烷基硼是有机合成中常见的中间体，因为它们可以形成多种化学键。手性胺在药物和天然产品中也无处不在，因此具有重要意义。其中，在 2023 年零售额排名前 200 位的小分子药物中，约有 30% 包含手性胺基团（图 1A）。
虽然对映体选择性 1,2- 和 1,1- 硼胺化已有报道，但相应的远端硼酰胺化（如 1,3- 或 1,4-）仍有待探索（图 1B）。2013 年，Miura 和 Hirano 首次报道了铜催化的烯类对映选择性 1,2-硼胺化反应。最近，在 2020 年，Engle 和 Liu 报道了第一个也是迄今为止唯一一个末端烯炔对映选择性 1,1-硼胺化的实例。但开发远端对映选择性硼炔化反应仍是一项重大挑战，因为很难达到所需的反应活性和对映选择性。解决这一难题在药物发现和开发方面具有重要价值。
出于对新型官能化反应的持续兴趣，作者试图开发一种对映选择性远端硼赖化反应。起初，我们探索了铜催化的对映体选择性 1,4-苯取代 1,3-二烯（一种常用的 C4-合成物）硼化反应（图 1C）。然而，这种方法未能生产出所需的 1,4-硼酰胺化产物，这主要是由于在实现足够的反应性和控制多种选择性方面存在挑战。于是，我们将注意力转向了芳基亚烯环丙烷（ACP），这是一类不同的 C4 合成物，很容易从芳基醛和环丙基维蒂希试剂中获得。 ACP 具有特别的吸引力，因为在过渡金属催化下，它们很容易通过各种 C-C 键裂解途径进行开环。虽然这种开环和官能化策略已显示出在远端位置安装官能团的前景，但这种对映选择性反应仍然很少。最近的进展主要集中在烯丙基单官能度化，以及 1,3- 或 1,4- 位的二胺化和二溴化。然而，在远端位置安装两个不同的官能团（如硼烷基和氨基）是一项巨大的挑战，因为很难达到所需的活性，也很难控制化学选择性、位点选择性和对映体选择性。
基于作者最近在炔烃的对映选择性串联1,1-硼胺化方面取得的成功，并受开环和官能化策略的启发，本文报告通过铜催化的ACP 四组分级联氢溴酸化和氢氨基化反应首次实现的对映选择性 1,4-硼胺化（图 1D）。
起初作者使用HBPin作为硼源和氢源，仅观察到开环硼化和二硼化产物，在加入PMHS后，观察到硼胺化产物生成。对各种反应物进行筛选后，达到93%产率和99%ee值。
底物范围：
进行了一系列的药物中间体及关键结构的转化：
对反应进程的监控显示，ACP 最初发生了快速的开环硼氢化化反应（下图a），在 1 小时内实现了完全转化，并生成了E/Z混合的开环中间体 mono-B。然后，mono-B 的两种异构体缓慢发生氢化反应，生成 1,4-硼酰胺化产物 3b。进行逐步反应得到了相同的结论（下图b）：在标准条件下，用 HBpin 处理 ACP 1 小时，可得到 75% 的mono-B，随后mono-B 与羟胺酯 2b 在硅烷存在下反应，可得到产物 3b。在这一反应过程中，mono-B是关键的中间体。
为了研究高化学和位点选择性的原因，作者比较了级联反应中各个步骤的初始速率（下图c和d）。 ACP的开环硼氢化反应比氢胺化反应快约 12 倍（式 3 和 4）。这一观察结果表明，开环的伯烷基-铜物种优先与硼试剂（HBpin）而不是亲电胺试剂 2b 反应，从而解释了在最初的开环氢官能化步骤中观察到的化学选择性。此外，mono-B的后续氢胺化过程比竞争性硼氢化过程快约 88 倍（式 5 和 6）。这表明在mono-B 的氢胺化过程中生成的仲烷基铜对胺化的反应活性明显高于硼氢化的反应活性，从而进一步阐明了开环中间体mono-B 在氢官能化过程中的化学选择性。一级烷基铜硼氢化的反应活性明显高于二级烷基铜胺化的反应活性，这共同解释了级联反应中观察到的高位点选择性，最终导致 1,4-硼酰胺化产物的形成。虽然 HBpin 可以作为氢化物源生成 Cu-H 物种，但如果不添加硅烷，整个级联反应会变得缓慢。为了明确硅烷在反应中的重要作用，作者比较了有硅烷和无硅烷时mono-B 的氢化初始速率。有硅烷存在时，mono-B 的氢化速度比没有硅烷时快约 300 倍。虽然硅烷加速水解步骤的确切机制尚不清楚，但它很可能涉及亲电胺的活化和/或促进 Cu-H 的再生，从而显著提高了整体反应活性。
作者基于机理实验，提出了可能的反应机理：
