南开大学苏波课题组：铜催化芳基亚甲基环丙烷的1，4-硼胺化
楼市
2024-11-16 16:29
湖南
期刊名：JACS
DOI：10.1021/jacs.4c12852
烷基硼在有机合成中是非常宝贵的中间体，因为它们可以用于构筑各种基本化学键（包括C-C，C-O和C-N键）。零售额计算的前200种小分子药物中约有30%含有手性胺基序。能够同时引入硼基和氨基的对映选择性硼基胺化反应是特别有价值的，通过利用硼基的反应性为手性胺的多样化提供了强有力的平台。已经报道了对映选择性的1，2-和1，1-硼基胺化，但是相应的远端硼基胺化（例如，1，3-或1，4-）尚未探索。作者最初探索了铜催化的苯基取代的1，3-二烯的对映选择性1，4-硼基胺化（方案1C，左）。然而，该方法未能产生期望的1，4-硼基胺化产物，这主要是由于在实现足够的反应性和控制多个选择性方面的挑战。然后将注意力转向芳基亚甲基环丙烷（ACP）因为它们在过渡金属催化下容易通过各种C-C键裂解途径进行开环。最近的进展集中在烯丙基单官能化，以及1，3-或1，4-位的二氨基化（方案1C，右）。首先作者进行了条件筛选，最初选择4-甲基取代的ACP 1a作为模型底物，O-苯甲酰基-N，N-二苄基羟胺2a作为亲电胺试剂，HBpin作为硼和氢源。使用由Cu（OAc）2和手性DTBM-Segphos L1在THF中在室温下产生的铜络合物18小时，三组分反应产生92%的开环硼基化产物（单-B）和2%的1，4-二硼基化产物（二-B），仅检测到痕量的所需1，4-硼基胺化产物3a。硅烷通常用作氢源，作者研究了各种硅烷对级联1，4-硼基胺化反应的影响。在苯甲酰基（2b）的对位引入给电子二甲氨基使3a的产率增加至54%。对位-NMe2OBz基团可能通过抑制胺化试剂的还原而发挥有益作用。稍微调整反应时间和1a和HBpin的当量，以93%产率和优异的对映选择性（99%ee）得到3a。新引入的远端硼基和氨基的多功能转化使得对映体富集的硼基胺化产物具有用于构建结构多样的支架的有价值的手性配体，通常在畅销药物和生物活性候选药物中发现。接下来作者对产物进行了转化，这些转化突出了1，4-硼基胺化产物作为快速合成多种支架的通用平台的重要性，这对于新药发现和开发至关重要。![]()
接下来作者进行了机理实验。监测反应进程显示ACP 1b最初经历快速开环硼氢化（方案2a），在1小时内实现完全转化并产生开环中间体mono-B，其为E/Z异构体的混合物（E/Z = 1.4：1）。然后，monoB的两种异构体缓慢地进行氢胺化，得到1，4-硼基胺化产物3b。逐步反应进一步支持了该途径（方案2b）。在标准条件下用HBpin处理ACP 1b，得到75%的mono-B，具有相似的Z/E比（eq 1），随后mono-B与羟胺酯2b在硅烷存在下反应，得到产物3b，产率和对映选择性，21与级联反应（eq 2）中观察到的相当。这些观察结果共同表明，该反应通过初始开环硼氢化，然后通过区域和对映选择性氢胺化，与单B作为关键中间体进行。为了研究高化学选择性和位点选择性的起源，作者比较了级联中各个步骤的初始速率（方案2c和2d）。ACP 1b的开环氢硼基化比氢胺化快约12倍（eq 3和4）。该观察结果表明，开环的伯烷基-Cu物质优先与硼试剂（HBpin）而不是亲电胺试剂2b反应，从而解释了在初始开环氢官能化步骤期间观察到的化学选择性。此外，随后的单-B的氢胺化比竞争的氢硼化过程（eq 5和6）快约88倍。这表明在mono-B的氢化铜化期间产生的仲烷基-Cu物质对胺化的反应性显著高于硼基化，进一步阐明了开环中间体mono-B的氢官能化中的化学选择性。伯烷基-Cu对硼基化的明显高反应性和仲烷基-Cu对胺化的明显高反应性共同解释了级联中观察到的高位点选择性，最终导致排他性地形成1，4-硼基胺化产物。虽然HBpin可以作为生成Cu-H物质的氢化物源，促进开环硼氢化反应（eq 1），但在不添加硅烷的情况下，整个级联反应是缓慢的。为了阐明硅烷在反应中的重要作用，作者比较了具有和不具有硅烷的单-B的氢胺化的初始速率（方案2d，eq 6和7）。令人吃惊的是，在硅烷存在下单-B的加氢胺化比在其不存在下快大约300倍。虽然硅烷加速氢胺化步骤的确切机制尚不清楚，但它可能涉及亲电胺的活化和/或促进Cu-H再生，从而显着提高整体反应性。![]()
最后作者提出了一种涉及两个互连的催化循环的机理（方案3）。铜盐、手性配体和氢化物试剂的组合产生相互催化的氢化铜（[Cu*]H）物质。该[Cu*]-H物质通过APC 1的区域选择性铜氢插入形成烷基-Cu中间体I，然后进行β-碳消除，产生伯烷基-Cu物质II。物质II通过σ-键复分解选择性地与HBpin反应，产生硼基化中间体mono-B，同时再生[Cu*]-H物质。在随后的氢胺化循环中，mono-B经历区域和对映选择性的铜氢插入生成手性仲烷基-Cu物质III。该物质优先与羟胺酯2反应，产生最终的1，4-硼基胺化产物3和铜中间体[Cu*]OCOAr。该铜中间体随后与硅烷试剂反应以再生[Cu*]-H催化剂。
