期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI:10.1002/anie.202415164
环丁烷通常作为复杂的天然产物中的核心基序（方案1a），它们也是化学合成的通用构建块。几十年来，含环丁烷的分子一直被认为是开发有效治疗药物的有前途的候选分子。特别重要的是含有环丁烷的螺旋环模块。例如（异质）螺旋庚烷被认为是新一代的环己烷/哌烷的生物异构体（方案1b)，具有丰富的三维化学空间，但刚性和明确的构象，以及增强的物理化学和药代动力学特性。由于其在药物化学中的突出地位，开发组装环丁烷支架的新方法是合成界的极大兴趣。
尽管已经付出了巨大的努力，但由于高环应变能量，环丁烷衍生物的合成对映选择性仍然是一项具有挑战性的任务（方案1c）。目前的方法主要依赖于[2+2]环加成、环丙烷的环膨胀、和前手性小环分子（如环丁酮、环丁烯、二环[1.1.0]丁烷）的不对称功能化。现成的线性底物的环化是环丁烷的一种直接的策略，但由于在过渡态遇到的角度应变，这一过程在能量上是不利的。然而，对环丁烷的直接对映选择性方法仍然有限，特别是对于那些含有丰富的官能团，允许进一步细化成复杂的结构。
作者小组专注于开发新的方法，使炔烃的不对称功能化。最近，作者证明了一种镍催化的炔烃反氢金属反应和环化反应，用于合成内环烯丙基醇（方案1d）。基于这些结果，作者设想通过炔烃连接羰基的选择性顺式加氢官能化实现前所未有的4-外-三环化模式，将为有用的高应变手性碳环开辟一条新的合成途径。具体来说，如方案1e所示，作者提出1,5-炔酮1的顺式氢镍化环化可以提供对映富集的环丁醇2。这些产品包含一个外环烯烃作为合成手柄和一个完全取代的手性中心作为立体连销，利用多样化和立体选择性转换。
作为一个显著的特点，该催化系统能够快速获得立体和功能基团丰富的螺旋体循环，为其作为生物等构体在药物化学中的应用提供了机会。此外，这种方法有利于三/二氟甲基取代基获得含氟甲基的环丁烷，根据氟效应提供了独特的生物学特性。然而在一开始作者就意识到可能会遇到几个主要的挑战，但在研究中成功地克服了。首先，控制氢金属化基本步骤的区域选择性是一个困难，特别是对于电子无偏炔烃。正如之前证明的苯乙炔的内在电子诱导效应通常导致反向插入（2,1-氢金属化，路径II），形成包括烯烃（顺式-3和反式-3）和环戊醇(4)副产物。
作者通过使用镍/双磷酸烃催化系统和羰基导向的炔1,2插入（路径I）来解决这一挑战。一个显著的溶剂效应也被观察到增强这一区域选择性氢金属化步骤）。第二，亚甲基环丁烷的应变能（~28.8kcal/mol）极高，明显增加了环化的难度（方案1c）。发现使用偕二取代底物能够有效地加速这种环化（Thorpe-Ingold效应）。此外，镍催化的酮在氢硅烷存在下的直接还原也可能存在问题。考虑到这些考虑，作者报告了对这种未提出的方法的详细研究，它在获取稠合（杂）螺[3.3]庚烷方面的应用，以及机制的理解。
首先以炔酮1a作为模型底物来优化反应条件。首先对镍催化剂进行了评估（表1，条目1-5和表S1)。由Ni（OTs）26H2O和（Sc，Rp）-DuanPhos（L3）原位形成的镍催化剂，以51%的收率得到了所需的环丁醇2a，产率为97.5：2.5er（条目3）。富电子双磷配体被证明是反应性的关键，而BINAP或磷氧氮唑啉不能产生所需的产物。接下来，探讨了氢硅烷和其他反应参数。在60ºC下，（MeO）3SiH和磷酸二氢钠的组合将2a的产量提高到64%，但对映选择性略有降低（条目7）。溶剂筛选表明，MeOH提高了区域选择性（>20：1 rr）和对映选择性（98：2 er），但产率较低（条目8）。令人满意的是，甲醇和二恶烷作为溶剂的混合物提供了68%的产率（条目9），并进一步提高到80% (77%分离收率）通过增加氢硅烷负荷（条目10，标准条件）。
在建立了最优条件的情况下，阐明了该方法的通用性（方案2）。首先探讨了碳基α位置的双子二取代基（R1）的相容性。增加R1的空间体积，从甲基到苯基和苯基，导致产量下降，但保持了对映体的选择性（2a-2c）。值得注意的是，羰基底物α位置的环单元的相容性允许快速进入含有手性螺旋骨架的四元环。在标准条件下，螺旋[3.3]庚烷（2d）、螺旋[3.4]辛烷（2e）和螺旋[3.5]非烷（2f）均可获得产率为59-65%。值得注意的是，含四氢吡喃、酮和哌啶醇是可行的底物，可以得到氧和氮杂螺旋[3.5]非烷（2g-2j），具有良好的产率和对映体选择性。产物的绝对构型通过对映体纯产物2h（重结晶后>99.5:0.5er）的单晶X射线衍射分析确定。接下来，作者探讨了取代基对炔基基团的影响。广泛的阵列芳基，包括富电子（2k-2o）和缺电子（2p-2t），导致96.5：3.5-98：2er的产率为67-79%。需要注意的是，对于含氰基的产物2u，观察到CN还原为醛是一个轻微的副反应。杂芳基和烯基取代基也与这种化学性质（2v-2y）相容，具有中等到良好的产率和较高的对映体选择性。通常，由于炔烃的电子性质不同，会将芳基芳烃转换为烷基炔烃，从而产生了烷烃功能化的区域选择性控制问题。令人满意的是，催化体系适用于烷基炔系碳基，其产率较低，但具有良好的对映选择性（2z和2aa）。虽然与末端炔酮的反应没有得到环丁醇（2ab），可能是由于聚合，三甲基硅基烷酮经过反应条件后，顺利产生环丁醇2ac，产率为72%，95：5er。在酮基团方面，二氟甲基取代基与三氟甲基（2ad与2a）的结果相当，而甲基（2ae）和苯基（2af）酮的反应活性和对映选择性显著下降。
最后，碳基α位取代基的存在对有利于环闭合过程至关重要。在Thorpe-Ingold效应的指导下，以偕二取代（1b）、单取代（1ah）和未取代（1ag）底物的顺序证明了反应性的变化趋势。当使用外消旋底物1ah时，得到反式-2ah作为主要的非对映异构体。有趣的是，异构体（cis-2ah’）被分离出来，具有良好的对映选择性。在较温和的条件下（30ºC），1ah的回收率为25%，但呈外消旋形式。为了用β-酮酯底物1ai进一步尝试实现动态动力学拆分，得到所需的环化产物的产率为35%，分别为91：9 er和7：1 dr。在1ah和1ai的反应中也观察到了半还原的副产物。
该方法的综合应用如方案3所示。考虑到实用性，以较低的催化剂负荷（2 mol%）进行放大反应，得到1.56 g的产物2j，为77%，产率为97.5：2.5er（方案3a）。正如所强调的，应变烯烃官能团为衍生到其他重要官能团，特别是复杂的螺旋环提供了一个通用的合成柄。烯烃在环丁醇2z中的臭氧水解得到对映富集螺旋环丁酮5，产率为70%。羟基导向的环氧化和氮啶化产生相应的氧[2,3]己醇(6)和氮[2,3]己醇(7)，具有高产量和优良的非对映选择性。利用可见光诱导[2+2]环加成的优势，进行了分子内和分子间环加成，以及螺旋[3,3]庚烷（9和10），2-氮杂螺旋[3,3]庚烷（11），和1-氮杂-螺[3,3]庚烷（12）成功组装，具有完美的选择性。这使得快速获得包含手性螺旋骨架的四元环，作为环己烷和哌啶的潜在三维生物异构体。2018年，一种新型的GPR119激动剂被开发出来。其对映体富集的类似物8可通过环丁醇2aa的加氢反应获得，产率为83%，20：1dr。
通过计算和实验，得到了对反应机理的深刻结果。首先，在1H-NMR研究的检测条件下，将Ni（OTs）2•6H2O与L3混合，生成Ni（II）-H物种（δ=-14.19ppm，方案4a）。提出了这个Ni（II）-H配合物作为催化循环的起点，并通过密度泛函理论（DFT）计算来揭示区域选择性和对映选择性的控制（图1）。Ni（II）-H物种易于与炔（1a）配合，形成一个方平面镍配合物IM1（ΔG=-12.4千卡/摩尔）。理论上，将炔插入Ni（II）-H时，会产生两种区域选择性异构烯基镍（例如，1,2-氢金属化和2,1-氢金属化，方案1d)。炔插入到金属氢化物上的区域选择性通常受炔取代基的空间或电子性质的控制。比较没有与镍配位的过渡态TS1- b和TS1‘，实现了如上所述的正常的电子效应定向区域选择性。DFT研究表明，区域选择性主要由羰基辅助炔烃插入所主导，与TS1‘（ΔΔG=4.8千卡/摩尔）相比，通过较低的能垒TS1-a形成IM2-Si作为主要物种。随后，热力学上较低能量的IM2-Re通过快速的配体解离/缔合平衡（由IM2-Si→IM2‘→IM2-Re）产生。分子内的在碳基中加入烯基镍是该反应的对映体决定步骤。通过TS2-R添加IM2-Re得到IM3-R，得到(R)产物，比形成(S)产物（ΔΔG=3.0kcal/mol）更受青睐。
Tang等人记录了炔酮和Ni (0)的氧化杂环金属化可以形成氧硅无环中间体。然而，对照实验排除了这种可能性，因为Ni（cod）2/L3和Tang的条件都不能得到所需的环丁醇产物（方案4b）。对反应过程的仔细监测表明，副产物顺式产物2a后，副产物顺式产物3a最初形成，随后异构化成热稳定的反式-3a。此外，还进行了同位素标记实验。采用（EtO）2MeSiD（95% D）得到烯基环丁醇2i（92% D）以及氘化顺式-3i和反式-3i。相比之下，当使用CD3OD时，没有观察到氘掺入所需的产物2i。这些结果清楚地表明，镍-氢物质是由镍配合物和氢硅烷形成的。有趣的是，在副产物顺式-3i和反式-3i中观察到氘/氢的混乱，这表明烯基镍分别发生了σ键置换（主要）和原金属化（次要）。基于这一证据，在方案4f中给出了一个可能的催化循环。底物1与Ni-H(I)配位，然后羰基定向炔1,2-顺式-氢金属化导致烯基镍种类（顺式-II）的形成。接下来，顺式-ii的对映选择性分子内1,2加成提供了环丁氧-镍物种（III），这很可能是催化循环的速率决定步骤，KIE和DFT研究证明。
随后，III加氢脱金属化释放出所需的产物2和Ni（II）物种，与氢硅烷反应，再生活性的Ni-H物种(I)，开启催化循环。副产物（顺式3、反式3和4）的形成接下来被合理化。Ni-H(I)和底物1的区域异构体2,1-氢金属化形成烯基镍种类（顺式-IV），通过σ键置换或加氢脱金属化产生顺式-3。另一方面，顺式到反式的顺/反异构化分别导致反式3或环戊醇4的形成。
