期刊名：Journal of the American Chemical Society
DOI: 10.1021/jacs.4c10237
N-芳基胺在多种功能性有机分子中广泛存在，其合成方法不断推动有机化学领域的发展。虽然钯催化是获得N-芳基胺有效途径，但钯相对较高的毒性和成本促使了铜催化方法的发展。
传统的Ullmann型Cu催化的C - N偶联反应最近重新引起关注。然而，铜催化芳基卤化物的氧化加成，往往需要使用芳基碘化物作为偶联剂。为了提高Cu对氧化加成的反应性，马大为课题组的开创性研究开发了阴离子配体，增加了Cu的电子富集度，从而加速了这一过程。
与通常用于Cu催化的C−N偶联反应的芳基溴化物和芳基碘化物相比，芳基氯化物更易获得，成本更低，而更具吸引力(Scheme 1A)，但并未得到很好的发展。这在很大程度上是由于氧化加成的速率较慢。尽管阴离子配体-铜催化剂已成功实现了芳基氯化物与伯胺的有效C−N偶联反应（Scheme 1B），但仍存在一些局限性。在此研究中，Buchwald课题组通过使用合适的阴离子N1,N2 -二芳基苯1,2-二胺配体，开发出一种能够在温和反应条件下有效促进复杂芳基氯化物与胺的偶联的催化体系（Scheme 1C）。
在该团队最初的实验中，推测L4的分子内C−H胺化是导致产率低下的原因。通过在配体修饰位点附近安装位阻大的取代基（如L5中在两个远端芳香环的3′和5′位上引入的叔丁基），可以部分减轻催化剂失活。以4-氯苯甲醚和吗啉的偶联反应为例，发现L5对咔唑形成路径完全抗性(方案2A, D-2)。观察到的另一个配体修饰是配体的N-芳基化（D-1），这是与铜催化的与二胺配体的C - N偶联反应中常见的副过程。这一路径消耗了6%的芳基氯化物。总体而言，叔丁基的安装防止了催化剂的完全失活，反应后剩余40%的L5。此外，在模板偶联反应中使用L5获得产物3a，收率很高(94%，entry 1)。将L5中的叔丁基换为CF3取代基获得L6，导致产率显著降低（entry 3）。同样，使用L8，这是一种该团队最近证明偶联时对碱敏感的芳基溴化物的绝佳配体，也导致产率降低（entry 5）。这些结果表明，通过使用电子供体较少的配体来降低铜的电子丰度，会导致所得到的配合物对芳基氯化物进行氧化加成的能力降低，从而导致3a的产率降低。与之前的DFT计算一致，配体的侧链芳香环参与Cu-π相互作用以稳定活性阴离子Cu(I)催化剂，使用L7（一种以环己基取代L4苯基的类似物）时，3a的产率很差（entry 4）。DMSO被证明是最佳选择，但使用其他非质子极性溶剂时，例如DMAc和环丁砜，亦能提供相当的产率（entries 6 and 7）。此外，使用DMSO和甲苯的混合溶剂也可以进行有效的C - N偶联反应(例如，entry 8)。最佳反应条件是在55°C下进行反应。在40°C或室温下进行反应时，产率仅略有下降（entries 9 and 10），当不使用CuBr或L5，或用Pd(OAc)2替代CuBr时，没有检测到目标产物（entries 11 and 12）。
在优化的反应条件下，该团队拓展了底物范围。对富电子和缺电子的氯芳烃与伯胺、环状或非环状的仲胺的胺化反应，均产生了收率很高的理想产物(图1)。该反应对许多常见的官能团表现出良好的耐受性，包括腈(3d, 3j)、叔胺(3g)、酯(3h)、Boc保护的仲胺(3i)、醇(3m)和烯烃(3v)。注意:NaOMe与DMSO结合促进酯与胺的缩合。在图1的示例3h中，对于3-氯苯甲酯和(S)-2甲基哌啶的反应，大约有15%的酰胺化产物是副产物。
环脂肪胺是FDA批准药物中最常见的杂环化合物之一。然而，铜催化芳基氯化物与这种重要底物的C - N偶联的例子仍然很少。该团队的方案使得各种环胺，包括五元环(3s, 3t)，六元环(3a-3e, 3h-3j, 3r, 3u)和七元(3p)氮杂环与多种芳基氯化物的组合成为可能。虽然α-叔胺和邻位取代芳基氯化物的反应被认为具有挑战性，但叔丁胺(3k)、1-金刚胺(3l)、2-氯苯甲醚(3m)、3-氯-4-甲基吡啶(3n)和2-氯联苯(30)的成功偶联表明了该催化体系在偶联受阻底物方面的有效性。含有重要N-杂环的分子，如吡啶(3d, 3p)、嘧啶(3c)、吡咯(3k)、吡唑(3q)、喹啉(3r, 3s)、异喹啉(3t)、苯并噻唑(3u)和苯并噻吩(3v)均表现出良好的耐受性。该团队还注意到，高碱敏感性的五元杂环芳烃(噻唑、恶唑和咪唑)或含有酸性氢的底物的反应几乎没有生成所需的产物3w-3y(详见SI)。
为了进一步探索该方法的实用性，该团队考察了几种从药物中提取的复杂的芳基氯化物和胺(图2)。Perphenazine是一种抗精神病药物，具有未保护的伯羟基，其与吗啉偶联收率为77% (4a)。此外，依托妥昔布(etoricoxib)是（一种具有两个吡啶基的COX-2抑制剂，经常对交叉偶联方案构成挑战），它成功地与二甲胺进行了高产率的胺化反应(4b)。抗抑郁药帕罗西汀也可参与偶联反应，产率中等（4c）。团队推测，4c产率相对较低是由于哌啶底物的3,4二取代所引起的空间位阻增加。与morpholine（吗啉）的类似反应收率为98%(详见SI)。最后，一种抗真菌药物terconazole与吗啉的胺化反应获得了很好的收率(91%，4d)。总之，这些结果凸显了该方案在合成复杂药物方面的潜力。
该团队进一步研究了一系列反应，以证明N1,N2 -二苯基苯-1,2-二胺配体对高度功能化底物在化学选择性方面的偶联能力（图3）。在室温下对1-溴-3-氯苯（5a）进行了顺序胺化，，首先与吗啉反应得到化合物6a(定量分离产率)，然后与正丁胺进行顺序胺化反应，以92%的产率生成双胺化芳基化合物7a。同样，地氯雷他定(5b)是一种具有C(sp2)−Cl键的仲胺，可以与4-溴苯甲醚偶联，然后与吗啉偶联，以高收率获得7b。这些连续的胺化反应也可以在一锅过程中进行，尽管收率较低(7a为60%，7b为32%)。该团队最近表明，基于L8的Cu催化剂促进了醇和芳基溴化物的C−O偶联反应。使用连续的化学选择性C−N和C−O偶联过程处理Perphenazine，其得到了7c，产率良好（图3B）
图4A确定了该反应初始速率与3-氯吡啶浓度和L5- Cu催化剂浓度为正比关系，在一定程度上证明Cu催化剂对芳基卤化物的氧化加成是决速步。且morpholine的浓度不影响初始速率。此外，对4-取代芳基氯化物反应速率的Hammett研究显示，ρ值为正(ρ = +0.68，图4B)。与该团队之前在使用L4 (ρ = +0.27)对Cu催化芳基溴的C−N偶联进行的研究相比，本研究中观察到的较高ρ值反映了Cu对电子效应的敏感性增加，这可能是由于相对于芳基溴而言，芳基氯氧化加成的过渡态相对较晚。催化循环机制如图4C所示。在二胺配体去质子化后，一价阴离子Cu(I)配合物与芳基氯进行氧化加成。随后与胺结合和去质子化形成Cu(III)，还原消除生成C−N偶联产物并再生活性Cu催化剂。
总之，该团队开发了一种在温和反应条件下铜催化芳基氯化物胺化的实用且通用的方法。该方法成功地应用于(杂)芳基氯化物与结构多样的胺的C - N偶联反应。
