期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI:10.1002/anie.202413652
由于手性季碳是众多天然产物、药物和农药中普遍存在的结构单元，因此手性季碳的构建近几十年来得到了广泛的关注。在现有的方法中，对映选择性过渡金属催化的C-H烷基化是手性季碳原子和步骤最经济的途径之一，因为相对容易获得的起始材料和反应过程中原子损失最小（方案1a）。虽然很吸引人但这一过程经常面临一些重大挑战，如惰性C-H键活化反应性低，空间受阻的1,1-二取代烯烃难以插入形成的C-M-H中间物，以及区域选择性和对映选择性的棘手控制。为了简化这一过程，C-H键的选择及其激活方法至关重要。芳基C-H烷基化取得了重大进展，其中相对活性杂芳基C-H键或不反应性芳基键激活Pd，Rh，Sc，和Ir，得到相应的芳基C-M中间体，可以进一步插入1,1二取代烯烃得到高ee的季碳（方案1b，左）。另一个重要的进展是Yu和Suginome，使用异原子附近的烯丙基键或氢键生成烷基C-M中间体，这些中间体也足够稳定，可以被1,1-二取代烯烃捕获，提供具有高ee的手性季碳（方案1b，右）。然而，激活酰基C-H键形成手性具有易转化碳基的季碳仍然是一个难以捉摸的挑战，尽管在生物活性分子中广泛存在这种结构基序。造成这一挑战的一个可能原因是，不稳定的C(O)-M中间体可能通过脱碳化释放CO物种，这不仅会抑制金属活性，还会阻碍手性配体与金属配位，导致低选择性。为了解决这个问题，Chang和同事使用Ru催化剂探索甲酰C-H烷基化，实现具有空间受阻季碳的氧醇作为主要产物（方案1c）。尽管酰基C-H烷基化技术取得了重大突破，但由于缺乏适当的手性配体，使得区域选择性和对映选择性的控制相当困难。考虑到羟吲哚轴承手性季碳广泛存在于生物活性分子及其合成已经在过去的几十年的兴趣，作者使用磷氧化物配体连接镍和铝双金属催化剂实现高度区域选择性和高度对映选择性甲酰胺烷基化与烯烃（方案1d），构建各种羟吲哚轴承手性季碳产率高达94%和95%。广泛的底物范围和手性碳基季碳的多用途转变证明了当前方法的潜在用途。
受Chang工作的启发，作者选择了甲酰胺S1作为研究的模型底物（方案2）。在没有Al-Lewis酸的情况下，没有发生环化，而加入20 mol%的AlMe3产生唯一的外环化，提供含有季碳的手性羟吲哚，收率为30%。受此结果的鼓舞，作者对磷酸盐氧化物（PO）配体进行了系统的研究，这些配体可以连接Ni和Al金属，以获得更好的协同催化作用。结果表明，手性二胺-和BINOL衍生的POs无效（PO1-PO4），而TADDOL衍生的PO5和PO6提高了良好的反应活性，产率均为95%，但不含ee。
在出现BINAM衍生的PO7出现之前，观察到低ee，几乎定量产量。因此作者合成并检测了一系列BINAM衍生的PO配体。令人惊讶的是，N-苯基在3,5位取代基上的适当取代基的修饰被证明是对ee的关键。例如，叔丁基（PO8）和苯基（PO9）的ee分别显著提高到82%和90%。结果表明，甲基为最优基团（PO10），产率为99%，ee为95%。通过引入部分氢化的二萘环（PO11），进一步调整空间位阻和电子性质，使ee降低到10%。在最佳配体的帮助下，研究了其他条件：对照实验表明，Al-Lewis酸的酸度对反应性有很强的影响，而一些较弱的刘易斯酸如AlMe2Cl完全无效。此外，室温为最佳温度，温度的高低导致ee略有降低。令人印象深刻的是，即使在0℃下，反应仍然进行得良好，显示了当前方法的高反应性。
在最佳条件下，作者首先探讨了甲酰胺基团的作用。如图3所示，
甲酰胺氮原子上的各种线性或支链烷基取代基均具有良好的耐受性（1-10），相应产物的产率为66%-94%，ee为78%-95%。值得注意的是，含氧官能团的存在导致产率和ee（6和9）略低，这可能是由于O原子与Al-Lewis酸的配位有关。与烷基取代基的良好性能相比，芳基取代基的产率和ee（11）都有所下降。作者认为芳基取代基可以降低碳基的电子密度，进一步抑制碳基与Al-Lewis酸的配位。根据产物11的晶体结构，将手性四元碳的绝对构型划分为R。此外，取代基在甲酰胺基上的取代基位置也被证明是至关重要的。N原子的邻位和元位取代基导致ee下降（12-14），而包括供电子基(15-17）和吸电子基（18）在内的各种对取代基具有很好的相容性，产率为87%-91%，ee为90%-92%。接下来，研究了烯烃基团的影响。带有供电子基的芳基取代基，如甲基（19和20）、烷氧基（21和22）和熔基（杂）芳环（23-25）均耐受性良好，产率为76%-88%，ee为78%-93%。值得注意的是，杂芳基环的存在通常需要更多的AlMe3负载和更高的温度（23-25），这可能是因为杂原子的配位降低了AlMe3的Lewis酸度。同样，Cl（26）、F（27）和CF3（28）等电容基团在反应中也具有很好的相容性，产率为61%-88%，ee为85%-90%。与芳基取代基相比，烷基取代基（29和30）仍具有较好的收率，但ee有所下降（产率为64%-80%，ee为52%-70%）。作者推测更灵活的烷基取代基结构可能会减少对映体的选择性控制。令人惊讶的是，高度空间受阻的三取代烯（31），甚至四取代烯烃（32）在高温下仍然工作良好，提供相应的产品，产率为71%-77%和53%-63%的ee。
为了证明当前反应的实用性，作者进行了产物转化和生物活性分子的合成。模型反应在克规模上运行，顺利地得到产物1，产率略有下降，但没有损失ee（方案4a）。
当用劳森试剂或氢化铝锂处理时，化合物1可转化为硫酰胺（33），产率为71%，胺（34），产率为84%。此外，甲基保护基团可以通过顺序氧化和水解从N原子中去除，得到产物35，收率为71%。随后的环打开过程提供了一个合成有用的含有手性季碳的氨基酸（36）。此外，富电子苯胺可以很容易地溴化，提供化合物37，允许在Br基团的位置进行更多功能的细化。根据广泛存在的手性季碳生物活性分子，化合物38是一个关键的前体一系列拮抗剂或调制剂CCR9趋化因子受体，在标准条件下成功合成81%的收益率和90% ee（方案4b），表明可能的广泛应用当前的方法。
为了进一步深入了解其机理，作者进行了相关的机理实验。氘标记实验表明，甲酰H完全转移到烯烃末端（方案5a）。在平行实验中没有观察到显著的动力学同位素效应（kH/kD=1.04）（方案5b），这表明甲酰C-H的裂解不会参与速率决定步骤。此外，还观察到Ni、PO和底物的异常动力学行为，表明双金属催化剂的形成和环化可能非常复杂。在标准条件下，将辛-4-炔加入反应中，但在80℃下，原环化产物1的产率为34%，ee为85%，新产物39的产率为54%，ee为54%（方案5c）。产品1和产品39的不同ee表明，这两种产物可以通过不同的中间体形成。在这些结果和以往的研究的基础上，在方案5d中提出了一个合理的机制：S1与PO-Ni-Al双金属催化剂的配位提供中间体，中间体与烯烃基序直接进行分子内配体到配体H转移（LLHT）提供中间体B，然后还原消除得到产物1；然而，在辛-4-炔存在下，中间体A可能与炔进行分子间配体-配体H转移，得到中间体C。随后将烯烃基序插入到C(O)-Ni键或Ni-C键中，得到中间体D或D’，然后通过还原消除得到产物39。
综上所述，在温和条件下，通过高区域选择性和高对映选择性双金属催化的甲酰胺与烯烃烷基化，成功构建了含甲酰基的手性季碳。确定了萘胺衍生的氧化磷连接镍和铝双金属催化剂作为最佳催化剂。广泛的二取代、三取代甚至四取代烯烃与反应相容，提供含有季碳的羟吲哚，产率高达94%，ee高达95%。酰胺基、氧多基和芳基环的多功能转化表明了该方法的潜在用途。
