期刊名：ACS Catalysis
DOI：10.1021/acscatal.4c06269
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在此，作者证明了异腈在涉及选择性C-N断裂和Csp3-Csp2键形成的光氧催化转化中用作烷基前体的能力。该方案允许通过脱氰过程从现成的异腈制备官能化脱氢芳烃。该反应适用于初级、次级和三级底物，包括氨基酸衍生物和类药物分子。异腈是合成化学中最有趣的官能团之一。它们的变色电子性质使它们能够作为亲核试剂、亲电试剂、卡宾和自由基受体。它们可以很容易地在一两个步骤中制备，主要由伯胺制备，也可由烯烃和叔醇制备，这是化学中最丰富的三个官能团（方案1）。此外，异腈存在于数百种次生代谢物中，人们对药物化学的兴趣日益浓厚。通过Ugi和Passerini多组分反应、金属配位、双正交[4+1]环加成、聚合反应和N-甲酰胺形成来合成复合肽，异腈中多个N−C键的反应性得到了广泛的研究。相比之下，异腈中单个C-N键的选择性裂解和官能化大多局限于甲醛加氢脱氨基反应（方案1）。尽管异腈可从原料中获得，但其在催化C-N裂解/C-C键形成中的应用仍未得到充分探索。最近发现，在甲硅烷基自由基前体存在下，异腈可以在可见光照射下进行酰胺和一般形式的加氢脱氨基反应。为了进一步扩大腈在涉及C-N裂解反应中的应用，作者发现光氧化还原催化的与氰基吡啶的偶联是一种具有合成吸引力的转化。氰基吡啶已被广泛应用于光氧化还原催化中，以官能化C−C、C−H、C-B和C−O键。然而，它们促进C-N键杂芳基化的用途目前仅限于苄基底物（方案1）。在此，作者表明异腈能够通过无极氧催化循环克服这些局限性，通过双脱氰过程提供与氰基吡啶的一般Csp3−Csp2偶联。![]()
方案1
作者假设，在可见光照射下，无光催化剂可以通过单电子氧化诱导甲硅烷基自由基的形成（方案2）。甲硅烷基可以添加到异腈中形成亚氨基自由基，因为β断裂会产生碳中心自由基。然后，还原的光催化剂可以还原无氰吡啶，提供可以反应的芳基阴离子与烷基通过自由基-自由基偶联，得到所需产物。这些产品将是功能化吡啶，这是小分子药物中第二常见的含氮杂环。![]()
方案2
作者从一开始就认识到，选择甲硅烷基自由基前体是避免三种不希望的潜在途径的关键：加氢脱氨基、硅-吡啶偶联和β裂解前酰亚胺自由基的氧化。作者确定了MacMillan等人引入的N-金刚烷基氨基超硅烷试剂3（Si-NHAd）作为首选试剂，用于促进未活化氯化物的交叉亲电偶联中的卤化物提取。甲硅烷基酰胺的Si-H键的键离解能（约111kcal/mol）显著高于超硅烷（TMS）3SiH的键离解能量（79kcal/mol，这将抑制脱氢脱氨基途径。此外，与超硅烷相比，产生的氨基甲硅烷基自由基的亲核性增强可以最大限度地减少硅-吡啶偶联产物的形成。重要的是，这种反应剂的氧化电位[Epa（Si-NHAd/Si-NHAd+•）=+0.75 V vs 10:1 DMA/H2O中的SCE]远低于超硅烷[Ep（Si-H/Si-H+•）=+1.67 V vs Ag/AgCl，3 M，KCl]或超硅烷醇[Ep(Si−OH/Si−OH+•) = +1.54 V vsCH3CN中的SCE这可以防止酰亚胺自由基的过度氧化]。对于光催化剂，作者确定有机催化剂3DPA2FBN是一种合适的催化剂，能够氧化氨基超硅烷试剂[E1/2red（PC/PC•−）=+0.92 V vs CH3CN中的SCE]，并还原4-氰基吡啶2a（E1/2red=-1.75 V vs CH3CN中的SCE）。基于这些机理考虑，选择异腈1a和4-氰基吡啶（2a）作为模型底物。在优化了不同参数后，发现了在蓝光照射下，硅烷3和光催化剂3DPA2FBN（5mol%）在丙酮中的最佳条件。在这些条件下，以84%的分离收率获得吡啶4a，未检测到任何加氢脱氨基产物（表1，条目1）。其他更常用的甲硅烷基自由基来源（表1，条目2和3）被证明效果较差。对照实验表明，蓝光、光催化剂3DPA2FBN和甲硅烷基衍生物3都是单独必需的（表1，条目4-6）。反应混合物中氧气的存在导致产率降低20%（表1，条目7）。将反应放大到使用1g异腈1a，具有良好的再现性（表1，条目8）。此外，包括Stern-Volmer淬灭、量子产率测定和R3SiCN物种检测在内的详细研究支持了方案2中提出的催化循环。![]()
在掌握了最佳条件的情况下，作者首先探索了苄基衍生物脱氰芳基化的范围（方案3）。高兴地发现，优化的条件对各种Cα-伯（4l4w）、仲（4a-4i，4k）和叔（4j）异腈都有效。反应范围揭示了一个总体趋势，即芳香环上的供电子取代基以比带有吸电子基团的产物更高的收率提供相应的产物。芳环上烷基（4g，4h）或邻位取代基（4f，4s，4t）的α位空间位阻不影响产率。由于叔胺α位的氧化降解，吗啉部分（4m）的存在通常与其他光催化条件不相容，在作者的反应条件下不受影响，从而突出了宽官能团的相容性。还成功地使用了带有烷基或芳族硼酸酯的异腈，这为进一步的官能化（4i，4o）提供了便利。此外，吲哚（4u）、噻吩（4v）和吡啶基（4w）衍生的异腈以中等至良好的收率提供了杂芳基化产物。![]()
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方案3
然后，作者将优化的条件应用于不同的4-氰基吡啶，以获得相应的2,4-二取代（4x-4ac）和3,4-二取代（4ad-4aj）产物。高兴地发现，反应发生在2-氰基吡啶、2-氰基嘧啶和1,4-二氰基苯作为偶联剂的情况下，以中等收率提供化合物4ak-4am。此外，作者简要探讨了使用鏻盐5代替氰基吡啶作为偶联剂的可能性。作者观察到，模型基板1a高效地提供了耦合产物4a。方便的是，使用鏻盐5可以获得更复杂的吡啶，如吡丙氧芬衍生物4an。更具挑战性的脂肪族异腈也是合适的底物（方案4）。与之前一样，Cα-伯（4bg−4bi）、仲（4ao−4aq，4bf）和叔（4ar−4ax，4be）异腈的反应是普遍的，包括一个带有Cα杂原子的异腈（4ay）。由苯丙氨酸、赖氨酸、蛋氨酸和未受保护的酪氨酸和色氨酸衍生的异腈产生了相应的α-吡啶酯（4az−4bd）。最后，用从生物活性分子中分离出的不同异腈测试了选择性C-N断裂，展示了该方法在后期官能化（4be-4bi）中的应用潜力。![]()
方案4
为了进一步证明该方法的合成潜力，作者制备了一种双异腈来研究双杂芳基化（方案5A）。有趣的是，调节氰基吡啶的当量，可以选择性地获得双芳基或单芳基产物4bj和4bk。4bk的第二次顺序杂芳基化为产物4bl提供了两个不同的吡啶环。在这种转化中使用异腈作为胺衍生物的一个有趣特征是它们能够促进氨基酸衍生物中的C-N断裂，这为C-C和C-N键的正交官能化提供了可能（方案5B）。作者用苯丙氨酸衍生物7说明了这一想法，其中甲酰胺作为异腈的前体，并作为羧酸部分选择性官能化的保护基团。事实上，甲酰胺7在光氧化还原催化条件下的脱羧烷基化反应以53%的收率提供了化合物8。然后，异腈部分通过甲酰胺8的脱水被离去，并进一步经受杂芳基化条件，得到吡啶衍生物9。按照类似的策略，氧化还原活性酯10由甲酰胺7制备，并用于与甲硅烷基烯醇醚的烷基化反应，然后进行脱水-杂芳基化反应，得到酮12。![]()
方案5
总之，作者开发了第一个方案，该方案在光氧化还原催化转化中使用硅腈作为烷基前体，涉及选择性C-N断裂和随后的C-C键形成。这种转化允许在温和条件下，在无机光催化剂和甲硅烷胺的存在下，将易得的异腈相互转化为官能化吡啶。机理研究表明，这是一个涉及还原淬灭的催化循环。重要的是，该反应可用于官能化一级、二级和三级底物，包括苄基和非苄基底物，从而显著扩大了当前的结构范围。此外，作者设想这项研究将促进使用异腈选择性断裂和官能化C-N键的进一步光催化转化的发展。
