高级糖基化终产物，或称AGEs，这种化合物正如其缩写所暗示的那样，当我们摄入它们或以特定方式烹饪某些食物时合成它们，会加速衰老过程。虽然几乎所有食物中都含有AGEs，但有些食物中的浓度比其他食物高得多。实际上，有些食物和饮料可以抵消AGEs对组织的损害。那么，AGEs会带来什么危害?最有效的饮食策略是什么，以减缓由AGEs引起的衰老及健康等问题呢？
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目录:
01:前言
02:AGEs如何促进炎症性疾病
03:高级糖基化终产物与衰老
04:AGEs和糖尿病
05:高级糖基化终产物在癌症中的作用
06:高级糖基化终产物与神经退行性疾病
07:高级糖基化终产物与皮肤问题
08:AGEs的五大食物来源
09:解决高级糖基化终产物的可能方案
10:参考文献
01
前言
高级糖基化终产物（AGEs）是还原糖与蛋白质、脂质或核酸上的氨基基团发生反应的结果。这种反应包括多个步骤，最后几步非常难以逆转[1]。这就是为什么AGEs很难从体内清除的原因。
这种反应最早由Louis Camille Maillard在1912年发现[2]。最初对Maillard反应的兴趣是由食品化学家推动的，因为AGEs被用作风味增强剂，例如烤蜂蜜火腿或感恩节火鸡的外表面。在用干热烹饪的肉类外表面迅速形成AGEs[3]。
John Hodge在1953年确定了Maillard反应的步骤[4]。十五年后，Samuel Rahbar发现了糖化血红蛋白，也称为HbA1c[5]。这一发现的影响是惊人的。如果血红蛋白可以经历Maillard反应，那么体内的任何蛋白质都可以。
这一发现引发了生理学界的一阵热潮。在1976年，Anthony Cerami建议将HbA1c用作糖尿病的诊断工具[6,7]。在这个时候，Cerami和他的同事们首次使用了“高级糖基化终产物”这个术语。1981年，一篇论文首次提到了高级糖基化终产物[8]。
由于这种反应的最终产物是不可逆的，AGEs通常在体内永久存在[9]。对于像glucosepane这样的AGEs尤其如此，它形成在胶原蛋白上[10]，胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质。胶原蛋白的周转率也非常慢，半衰期在95到215年之间[11]。
02
AGEs如何促进炎症性疾病
在生化层面上，AGEs导致氧化损伤和炎症，导致组织僵硬的机械效应、基因表达的改变和神经功能障碍[14,15,16]。AGEs还推动了许多疾病的发展，如糖尿病、癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病和肾脏疾病[17]。
这是通过激活高级糖基化终产物受体（RAGE）实现的。AGE-RAGE结合在细胞内引发一系列信号事件，推动炎症和氧化应激[18]。接收RAGE信号的两个最重要的分子是NOX和NFkB。
NOX在接收信号时，捕获分子氧并将其转化为活性氧（ROS）[19]。ROS反过来几乎对它们遇到的一切都造成损害。
例如，当ROS氧化低密度脂蛋白（LDL）胆固醇时，其造成损害的倾向急剧上升。在这种状态下，LDL很容易进入动脉壁，推动动脉粥样硬化并持续氧化损伤[20]。
激活的NFkB进入细胞核。在那里，它提示DNA启动炎症细胞因子的生产。这些细胞因子生成后，它们从细胞中迁移出来并吸引免疫细胞[21]。
免疫细胞的渗透导致更多炎症分子的释放。这增加了ROS并重新触发NFkB。结果是一个炎症和氧化损伤的恶性循环。
持续的炎症推动邻近细胞向癌症、衰老和凋亡发展。丢失的细胞被细胞外基质组织所取代，可能导致纤维性疾病和功能逐渐丧失[22]。RAGE还促使许多其他分子在特定疾病过程中变得活跃。
图解: AGE-RAGE炎症和ROS产生的一般机制：（1）AGE附着在RAGE上，通过创建分子交联促进动脉僵硬。（2）RAGE激活NOX。（3）NOX将分子氧转化为ROS。（4）ROS氧化LDL至氧化LDL并引起一般自由基损伤。（5）LDLox渗透到动脉壁中，促进动脉粥样硬化。（2b）RAGE激活NF-kB。（3b）激活的NFkB进入细胞核并（4b）提示DNA发送制造细胞因子的计划到细胞质，并激活与细胞生长、增殖和凋亡相关的癌症促进基因。（5b）炎症细胞因子在细胞质中制造并从细胞中释放出来，吸引其他免疫细胞。（5b2）在细胞质中产生癌症促进蛋白。（6b）细胞因子促进免疫细胞渗透。免疫细胞释放ROS并刺激NFkB，形成一个炎症循环。
03
高级糖基化终产物与衰老
AGEs不是Carlos Lopez-Otin在2013年描述的衰老标志之一[48]。在2020年，Alexander Fedinstev和Alexy Moskalev提出将AGEs作为“缺失的衰老标志”[49]。他们认为AGEs直接损害全身的长寿蛋白，并因此推动其他衰老标志。AGEs以多种方式影响所有已知的衰老标志.
AGEs通过引发炎症和氧化损伤推动细胞衰老[50]。衰老细胞反过来可以在邻近细胞中诱导衰老，包括干细胞[51]。
AGEs有助于细胞外基质的硬化，这改变了细胞内通信[52,53]。AGEs还糖基化DNA，并通过持续推动炎症和引起氧化应激改变DNA表达模式。因此，AGEs促进基因组不稳定性并改变DNA中的表观遗传信息[45,54,55]。
AGEs促进氧化应激，导致端粒磨损和线粒体功能障碍[56,59]。它们还改变蛋白质稳态[57]并通过RAGE信号改变细胞中的营养感应。因此，AGEs加速每一个衰老标志。
它对长寿研究的各个方面都有影响。例如，细胞重编程旨在将基因表达模式重置为年轻状态。然而，这引出了一个问题：为什么细胞最初会偏离其年轻状态？
AGEs是答案的一部分。当细胞环境发生变化时，细胞会将基因表达与这些变化相匹配。因此，部分重编程可能不会持久，因为它没有将基因表达与细胞运作的环境相匹配。
04
AGEs和糖尿病
在糖尿病患者中，AGEs发展得更快，因为高血糖意味着更多的葡萄糖反应形成AGEs。然而，这并不是全部。大多数AGEs并不是由葡萄糖与蛋白质和脂肪的直接反应产生的。
在能量产生过程中，葡萄糖被分裂成两个片段。通常，这些片段经历更多的酶驱动变化，最终产生ATP。这个过程无意中产生了甲基乙二醛（MG）和3-脱氧葡萄糖酮（3-DG），它们非常快速地形成AGEs。MG形成AGEs的速度比葡萄糖快20,000倍[23]。
当血糖异常高时，酶的短缺导致MG和3-DG的增加。这就是为什么糖尿病患者的AGE负担如此之高。
此外，AGE负担进一步增加，因为异常依赖多元醇途径，首先将葡萄糖转化为山梨醇，然后转化为果糖[24]。糖尿病患者大约30%的葡萄糖以这种方式处理。
问题在于这个过程依赖于一种叫做山梨醇脱氢酶的酶。肾脏、神经和眼睛通常不产生大量的这种酶[25]。当系统因糖尿病而超负荷时，山梨醇脱氢酶的短缺甚至更大。
山梨醇积累造成渗透压，导致肾脏、神经和眼睛肿胀[26]。此外，过量的果糖导致3-DG和MG的产生。
过量山梨醇和AGEs的集体效应是毁灭性的。它导致肾脏疾病、神经退行性和疼痛以及视力丧失[26]。肾脏的破坏进一步增加了糖尿病患者的AGE负担。这是因为我们依赖肾脏与乙二醛酶防御系统一起消除AGEs[27,28]。
