01. 生物学年龄与实际年龄
表观遗传测试或“表观遗传时钟”可以确定“生物学年龄”。
生物学年龄是“真实年龄”：这是身体真正的年龄。生物学年龄越高，患与衰老相关的疾病和死亡的风险就越高。
例如，如果某人实际年龄是50岁，但生物学年龄是58岁，这意味着这个人比他的实际年龄更不健康、更老，并且患与衰老相关的疾病和死亡的风险更高。
已经开发出多种表观遗传时钟，并且经常在此基础上进行改进，同时还有更多新的表观遗传时钟正在开发中。
02. 表观遗传时钟是如何工作的？
表观遗传时钟观察我们DNA上的甲基化模式。
我们DNA的某些部分被甲基化，而其他部分则没有被甲基化。
当DNA被甲基化时，意味着在DNA上添加了一个“甲基基团”——甲基基团是一个由一个碳原子（C）和三个氢原子（Hs）组成的小分子。
当一个基因被显著甲基化时，意味着它被许多甲基基团覆盖，这阻碍了复制机制到达这个基因以将其翻译成蛋白质。因此，这个基因被“沉默”（这是大多数情况；也有可能通过甲基化激活基因）。
甲基化是表观基因组工作的重要组成部分。它在衰老中也扮演着重要角色，这也解释了为什么表观遗传时钟对于测量生物学年龄和衰老速度非常有趣。
随着年龄的增长，我们的甲基化模式会发生变化。总DNA层面甲基化程度降低（“低甲基化”），而特定区域（包括编码基因活性的区域）变得过度甲基化（“高甲基化”）。
表观遗传检测观察DNA中特定区域是否被甲基化。它可以将这种甲基化模式与生物学年龄和整体健康相关联。表观遗传或生物学上更老的人与其他生物学上更年轻或更健康的人有不同的甲基化模式。
表观遗传时钟需要在数据上进行训练：甲基化数据和特定的健康、疾病和死亡的生物标志物，以将两者相关联。
研究人员需要绘制DNA中成千上万的地方，看看这些地方是否被甲基化，然后将这些甲基化模式与健康和疾病生物标志物，或与实际年龄相关联。
图解:一个DNA链（从底部开始）被甲基化，然后缠绕在组蛋白（黄色结构）上，这些组蛋白进一步凝聚成染色质，形成染色体。
03. 不同类型的表观遗传时钟
表观遗传时钟有多种类型。
一种分类方式是它们是否测量生物学年龄或衰老速度。
另一种分类方式是它们是第一代、第二代还是第三代时钟。
衰老速度时钟
这些表观遗传时钟测量身体目前衰老的速度（您的衰老速度）。
例如，0.85的结果意味着您每过一个实际年份只会衰老0.85年。这是好的。不幸的是，许多人的衰老速度测试结果高于1，这意味着他们衰老得太快。
衰老速度时钟的一个例子是DunedinPACE时钟。
生物学年龄时钟
这些时钟测量您的生物学年龄。它们测量时钟上的时间（“现在几点了”）。
所以，虽然“衰老速度时钟”测量时钟的指针目前滴答的速度，“生物学年龄时钟”测量当前的时间。时间越晚，您的身体就越老。
理想情况下，一个好的生物学年龄时钟可以测量身体在一生中积累的所有损伤。
如果您过着健康的生活，您的生物学年龄将低于您的实际年龄。
例如，尽管您实际年龄是53岁，但从表观遗传（或生物学）上您只有45岁。这也意味着您患疾病和死亡的风险低于您的年龄所预期的。
另一种对表观遗传测试进行分类的方式是它们实际测量的内容。这导致了以下类型的表观遗传时钟：
第一代生物学年龄时钟
第一代表观遗传时钟将甲基化模式与一个人的实际年龄相关联。
但是，既然可以通过查看身份证上的出生日期（更便宜、更快）来了解某人的实际年龄，为什么要使用表观基因组来了解实际年龄呢？
原因是实际年龄也是死亡和疾病的粗略生物标志物。我们都知道，越老，患心脏病、癌症或死亡的风险就越高。
实际上，每过8年，您的死亡风险就会翻倍。所以一个38岁的人比一个30岁的人有两倍的死亡风险，而到了80多岁时，死亡风险就非常高了，意味着您几乎随时都可能倒下。
所以“实际年龄”是最容易获得的死亡和健康的生物标志物——每个人都知道自己的实际年龄。因此，科学家们开始将表观遗传甲基化模式与生物学年龄相关联。
为此，他们将表观遗传数据（甲基化模式）与成千上万人的实际年龄相关联。这样，他们就可以间接地将甲基化模式与死亡风险相关联（因为您的实际年龄越高，死亡风险就越高）。
有趣的是，如果只看一个个体，并观察她的甲基化模式，就可以看到它与在大量人群中训练时发现的“平均”或“一般”表观遗传模式有多大的偏差。这个个体表观遗传模式与平均模式的差异越大，生物学年龄或死亡风险就越高或越低。
例如，如果一个人根据她的甲基化模式是60岁，而她实际只有53岁，这意味着她有双倍的死亡风险（因为每过8年，死亡风险就会翻倍）。
这些“实际年龄”表观遗传时钟是第一代时钟之一。例子包括Horvath 2013时钟和Hannum的时钟。
所以这第一代表观遗传时钟试图通过观察甲基化模式来预测您的死亡风险，从而预测您的实际年龄。然而，将这些时钟与实际的死亡或疾病风险相关联会更好。
然而，死亡数据难以获得。一个人需要分析人们的表观基因组，然后等待他们死亡，这是非常昂贵和耗时的。或者，一个人可以查看存储血液的数据库（其中包含他们的出生日期和死亡日期），并对他们的血液进行表观遗传分析。但这同样耗时且成本高昂。
所以科学家们开始尝试间接测量死亡（和疾病）风险。这就引出了第二种类型的表观遗传时钟。
第二代生物学年龄时钟
这些时钟间接测量疾病或死亡，例如通过观察血液中与疾病风险或死亡风险相关的特定物质。
这些物质的例子包括血糖水平、CRP水平（与炎症相关的蛋白质）、GDF15蛋白水平、TIMP2蛋白水平等。
科学家可以访问存储在数据库中的血液样本或数据，这些样本或数据测量了成千上万人血液中这些物质的水平。
然后他们观察哪些表观遗传模式与这些血液中的物质水平相关联，这些物质水平又与疾病或死亡风险相关联。
例如，血糖水平高的人有更高的死亡风险。血糖水平高也与特定的表观遗传模式相关联。因此，表观遗传时钟可以被训练来识别哪些表观遗传模式与更高水平的血糖相关联，从而也与更高的死亡风险相关联。
这些第二代时钟的例子包括Horvath的DNAmGrimAge时钟，它被训练来观察与七个血液生物标志物相关的甲基化模式，即肾上腺髓质素、β-2微球蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、生长分化因子15、瘦素、血浆素原激活抑制剂1（PAI-1）和组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）。这个时钟还考虑了一些其他的健康和死亡标志物，如吸烟和性别。
另一个时钟是Horvath-Levine的DNAm PhenoAge时钟，它观察9个血液生物标志物（肌酸、CRP、红细胞分布宽度（RBCDW）、总白细胞、淋巴细胞、白蛋白、血糖、平均细胞体积、碱性磷酸酶）和一些其他的健康、疾病和死亡的生物标志物。
这些第二代时钟已被证明比第一代实际年龄时钟更准确地预测死亡风险和疾病风险。
当然，这是一种间接测量健康、疾病和死亡风险的迂回方式。更直接的方式是实际测量您的健康状况。
这引出了第三代表观遗传时钟。
第三代生物学年龄时钟
这些时钟考虑了各种疾病和健康的生物标志物，如握力、大脑大小、步行速度、牙齿健康、认知功能、血液测试（例如测量Hb1ac、LDL和HDL胆固醇）等。
这些生物标志物，特别是当它们一起考虑时，比仅仅观察几种血液中的蛋白质或您的实际年龄，如早期的表观遗传测试，更能准确地描绘出一个人的总体健康和死亡风险。
然后科学家们试图找出哪些表观遗传模式与这些生物标志物相关联。这样，他们就可以仅仅通过观察一个人的表观遗传模式来预测他们的健康或死亡风险，而不必实际测量所有这些生物标志物。
这样的时钟的例子是DunedinPACE时钟。
04. 什么是最佳的表观遗传时钟？
最佳的表观遗传时钟将是一个训练了许多强大的健康、疾病和死亡风险生物标志物的时钟。
这些可以是实际的生理生物标志物，如大脑的大小（在衰老过程中，大脑会缩小）、血压、体重、牙齿健康、面部健康（如果您看起来更老，您的身体也可能更老）、平衡、握力、步态速度、工作记忆、推理等。它还应该包括其他生物标志物，如血液生物标志物（HDL胆固醇、炎症蛋白、血糖水平等）。
真正测量这些生物标志物的时钟之一是DunedinPACE时钟。这个时钟是科学家们追踪大约一千人的几十年的健康结果，定期测量他们的握力、牙齿健康、大脑大小、记忆、面部衰老等。所有这些测量结果更准确地描绘了一个人的健康和生物学年龄。
DunedinPACE是一个衰老速度时钟：它告诉您的生物学时钟目前滴答的速度。
然而，您还想知道时钟上的时间（已经过去了多少时间）。为此，您需要一个生物学年龄时钟。一个不错的生物学年龄时钟是GrimAge时钟（第二代表观遗传时钟）。
所以理想情况下，您会做两个表观遗传测试：一个测试来测量您的衰老速度（时钟现在滴答的速度），另一个测试来测量您的生物学年龄（时钟上的时间）。
您还希望在一个好的表观遗传时钟中看到其他一些东西：
理想情况下，时钟是在大型人群的数据上训练的，比如成千上万的人或更多。测试群体越大，时钟的准确性就越高。
理想情况下，表观遗传时钟发表在同行评审的期刊上，其数据和算法是开源的，以便其他独立科学家可以检查这个时钟。一些表观遗传时钟公司则相反：他们开发了内部表观遗传时钟，并不与其他科学家分享他们的数据和算法，所以很难看到这些时钟是如何工作的，以及它们是否真的准确和预测性。
它们具有高重复性结果。这意味着如果您使用这些时钟来测量一个人的生物学年龄，然后很快再次进行这个测试，结果应该是非常相似的。目前，一些表观遗传时钟的重复性结果很低：这意味着当您进行这个测试，然后在一小时内或一天后再次测试时，结果可能会有很大差异，这当然不好。
适当的表观遗传时钟与疾病和死亡风险都相关。所以它们告诉您您的疾病风险，以及您的死亡风险。
使用最先进的机器学习或数学和统计方法来正确地将表观遗传模式与健康、衰老和死亡相关联。许多早期的时钟使用更简单的方法，如线性回归，而新的时钟使用机器学习和改进的统计方法。
05. 生物年龄时钟的未来
目前，许多新的衰老时钟正在开发中。与仅仅观察甲基化模式不同，一些新型时钟还将关注表观基因组组织的其他形式，如组蛋白乙酰化（组蛋白是DNA缠绕的蛋白质）。
其他时钟将尝试绘制不同组织的衰老情况。毕竟，我们的组织和器官并不是以相同的方式衰老的。例如，乳腺组织和卵巢似乎比其他组织衰老得更快。
但很可能，最好的衰老时钟将是一个综合不同种类的时钟，不仅仅是表观遗传时钟，还包括观察蛋白质（蛋白质组时钟）、代谢物（代谢组时钟）、RNA（转录组时钟）以及口腔和肠道微生物组（微生物组时钟）等。
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▌衰老(甲基化年龄)检测案例
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