NAD: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
1906年 - 阿瑟·哈登（Arthur Harden）和威廉·约翰·杨（William John Young）发现了NAD。
在哈登和杨发现NAD的几年前，路易·巴斯德（Louis Pasteur）已经展示了酵母细胞负责发酵过程，即酵母细胞消耗糖分并将其转化为酒精和其他产品。发酵是面包中气泡的来源，也是葡萄酒和啤酒中酒精含量和独特风味的原因。酵母中的发酵过程也是动物和人类产生能量的代谢过程之一。
在他们的开创性工作中，阿瑟·哈登和威廉·约翰·杨试图了解更多关于酵母如何进行发酵的信息。他们试图在酵母细胞外复制这一过程。利用实验室技术，他们能够打开酵母细胞并将它们的内容物分离成两个部分。一个部分对热敏感，意味着热量会破坏其进行发酵反应的能力。另一个部分对热不敏感。
通过分离然后重新组合，哈登和杨能够展示出热敏感部分的发酵能力依赖于热稳定部分。他们推测热敏感部分含有负责发酵的蛋白质，而热稳定部分含有辅因子（如NAD分子）和其他稳定的分子，帮助蛋白质执行反应[1]。
1929年 - 汉斯·冯·奥伊勒-凯尔平（Hans von Euler-Chelpin）与阿瑟·哈登共同获得诺贝尔奖，以表彰他们对发酵的研究。
最初是艺术学生的汉斯·冯·奥伊勒-凯尔平继续哈登和杨的工作，研究发酵过程中发生的化学反应的细节。在这项工作中，冯·奥伊勒-凯尔平能够进一步分离酵母细胞热稳定部分的成分。通过这样做，他纯化了NAD分子。冯·奥伊勒-凯尔平被认为是首次揭示了允许发酵反应进行的辅因子的化学形状和属性[2]。
1936年 - 奥托·海因里希·瓦堡（Otto Heinrich Warburg）展示了NAD在发酵反应中的功能。
奥托·海因里希·瓦堡研究化学发酵反应并发现NAD需要进行一种称为氢化物转移的化学反应。氢化物转移反应涉及氢原子及其伴随电子的交换。这些类型的反应对细胞代谢和许多维持生命所需的其他化学过程至关重要。瓦堡的工作表明，在发酵中，NAD+的烟酰胺部分接受氢化物变成NADH，使反应得以进行[3]。
1938年 - 康拉德·埃尔韦姆（Conrad Elvehjem）发现了“抗黑舌因子”，即NAD的首个维生素前体。
在20世纪初，糙皮病是一种常见病，导致腹泻和痴呆等症状。约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）进行了最初的实验，确定糙皮病是一种营养缺乏症，但他在人类身上进行的实验是有争议的。他后来的实验越过了道德底线，通过剥夺囚犯饮食中的某些营养物质来诱发糙皮病。
康拉德·埃尔韦姆通过在狗身上进行对照实验进一步推进了这项工作。埃尔韦姆注意到，当狗因为饮食不良而患上糙皮病时，它们的舌头会变黑。这个模型动物系统使埃尔韦姆能够给狗不同的食品提取物，并观察哪些有助于狗从“黑舌”病中恢复。通过仔细纯化食品提取物，埃尔韦姆发现烟酸治愈了狗的糙皮病，或“黑舌”病[4-5]。
1948年 - 亚瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）发现了首个NAD生物合成酶。
在汉斯·冯·奥伊勒-凯尔平早期纯化NAD和康拉德·埃尔韦姆发现烟酸作为预防糙皮病的营养素之后，亚瑟·科恩伯格研究了NAD在体内的生成方式。到那时，蛋白质和辅酶的纯化方法已经发展到科学家可以纯化他们认为反应所需的所有成分。然后他们可以通过结合纯化的成分并寻找反应发生的证据来测试他们的理论。
科恩伯格从酵母细胞中纯化了NAD生成反应所需的成分，并将它们结合在一个实验设置中，证明它们负责创造NAD。他的实验是首次展示细胞使用化学反应从前体分子烟酰胺单核苷酸（NMN）中创建NAD[6]。
1958年 - 杰克·普赖斯（Jack Preiss）和菲利普·汉德勒（Philip Handler）发现了烟酸转化为NAD的途径。
康拉德·埃尔韦姆展示了烟酸是预防糙皮病的因子，但亚瑟·科恩伯格的工作只展示了细胞如何使用烟酰胺单核苷酸而不是烟酸来创造NAD。杰克·普赖斯和菲利普·汉德勒的工作揭示了烟酸如何转化为NAD。在他们的工作中，他们展示了烟酸转化为NAD需要三个步骤，并确定了每个步骤负责的酶。今天我们将烟酸转化为NAD的途径称为普赖斯-汉德勒途径[7-8]。
1963年 - 曼德尔及其同事描述了NAD首次被分解为其组成部分的化学反应。
直到此时，研究人员已经展示了NAD对酵母发酵以及人类和动物健康的重要性。他们揭示了NAD在细胞中的多种生成方式。尽管对NAD分子在细胞中“构建”的方式已经了解了很多，但直到此时还没有研究表明NAD分子被分解或分解为其组成部分的化学反应。曼德尔的工作识别了一个将NAD分解为两部分的反应，即烟酰胺和ADP-核糖[9]。
2000年 - 科学家发现Sirtuin酶将NAD分子分解为其组成部分。
Sirtuin酶因其在酵母中延长寿命的惊人能力而被发现。生化工作揭示了酵母Sirtuin如何影响寿命，发现它们使用NAD帮助保持细胞中某些基因“沉默”，使它们无法发挥作用。为了做到这一点，Sirtuin酶分解NAD并使用其组成部分在细胞中“去乙酰化”其他蛋白质。例如，去乙酰化与DNA相关的组蛋白可以改变细胞如何访问DNA附近的基因[10]。
2004年 - 查尔斯·布伦纳（Charles Brenner）及其同事发现了烟酰胺核糖转化为NAD的途径。
像康拉德·埃尔韦姆发现烟酸和普赖斯和汉德勒的发现一样，布伦纳及其同事首先鉴定了NAD的新前体或构建块，并发现了真核细胞用来将该前体转化为NAD的酶。这项工作揭示了一个两步途径，烟酰胺核糖（NR）被转化为NAD。后续工作表明，给细胞喂食烟酰胺核糖可以增加NAD水平并延长酵母的寿命[11-12]。
当今 - 世界各地的科学家继续研究NAD。
随着研究人员继续研究NAD，他们也在不断扩大我们对这种分子及其在细胞中使用和创造方式的理解。受到他们实验结果的启发，世界各地的科学家正在积极研究增加NAD的策略及其支持我们健康的潜力。即使在消费领域，NAD补充也开始流行，从静脉疗法到使用NAD增强补充剂。几乎每周都有新研究检查NAD前体如NR和NAM的效果。不同阶段完成的注册人类试验也有望帮助我们更全面地了解NR和其他前体对人类健康的影响。
