线粒体功能障碍是衰老的主要特征之一，正如衰老标志（Hallmarks of Aging）中所描述的[1]。随着年龄的增长，线粒体失去提供细胞能量的能力，并释放出活性氧（ROS）对细胞造成伤害。
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线粒体是什么？
线粒体，通常被称为细胞的发电厂，它们像微型工厂一样，将我们吃的食物转化为腺苷三磷酸（ATP）的化学物质，以提供可用的能量[2]。ATP为各种细胞过程提供能量，如肌肉收缩、神经冲动传播和蛋白质合成。ATP存在于所有生命形式中，常被称为细胞内能量转移的“分子货币”。
有趣的是，线粒体并非起源于多细胞生命的一部分；它们是我们细胞中的搭便车者，并且拥有自己独特的DNA，这与我们自己的DNA是分开的。人们普遍认为，它们与所有多细胞生命的一个非常早期的祖先合并，形成了一种共生关系[3]。随着我们年龄的增长，线粒体会变得功能失调，并承载它们自己独特的损伤形式。
02
线粒体如何变得功能失调？
随着我们年龄的增长，我们的线粒体会经历变化，这些变化损害了它们为我们提供化学能量的能力，同时导致有害的活性氧（ROS）的释放[4]，这可能导致DNA突变，引发癌症[5, 6]，甚至损害蛋白质稳态[7]。ROS还会导致肌肉无力[8]，进一步加剧炎症老化[9]，以及相关的骨质疏松[10]、衰老细胞负荷[11]和免疫抑制[12]。老年人的线粒体看起来甚至有所不同[13]：它们膨胀而数量减少，无法在功能失调的状态下快速自我替换[14, 15]。
然而，ROS并非只引起这些问题；它们还可能导致线粒体DNA的突变[16]。尽管一些研究表明这种损伤并非直接造成[17]，但ROS可以损害控制线粒体繁殖的蛋白质，并引入复制过程中的额外错误[7]。
尽管这些问题中的大多数都能被细胞中的修复机制检测到[18]，导致受损的线粒体通过线粒体自噬的过程被清除，但这些系统随着年龄的增长变得越来越无效，活动减少，最终允许错误溜走。在某些情况下，这并不是那么糟糕；每个细胞都含有许多线粒体，所以即使有十个甚至几百个发生突变也不是问题。然而，这些错误中的一些可以使功能失调的线粒体比健康的线粒体存活得更久。通过这种方式，某些类型的功能失调线粒体积累并最终变得比健康线粒体更常见[19]。
根据生物老年学家Aubrey de Grey的说法，这种现象被称为“最慢者生存”假说。这一理论表明，一些线粒体变得如此受损，以至于它们产生的ROS比更健康、更活跃的线粒体要少。
由于高ROS水平是促使线粒体自噬的信号之一，这些“更慢”或功能失调更严重的线粒体可以逃避细胞的安检系统，在细胞内积累而不是被清除。随着时间的推移，这些迟钝的线粒体积累，占据空间和资源，同时对细胞能量的贡献较少。随着它们的积累，它们助长了恶性循环，增加了细胞功能障碍和总体衰老。
这种功能失调的线粒体积累最终损害了细胞功能，导致各种衰老迹象和与年龄相关的疾病。通过理解这种“最慢者生存”机制，科学家们希望开发出增强它的疗法[20]。
此外，随着衰老的进展，人类细胞中的NAD+水平下降，导致人类细胞核与线粒体DNA之间的通信中断，再次导致能量产生减少和ROS产生增加[21]。
03
线粒体功能障碍在系统和疾病中的作用
最近的研究扩展了我们对线粒体功能障碍的理解，展示了它在不同病理背景下的作用。越来越多的证据强调了受损线粒体功能对器官和系统特定后果的影响，为我们提供了对其机制和治疗潜力的新见解。
线粒体功能障碍被认为是血管内皮损伤的一个关键因素，它通过失调的线粒体动力学和氧化应激破坏内皮细胞稳态。这些变化通过促进内皮细胞凋亡和损害细胞能量代谢，促成了动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的发病[22]。同时，研究强调了线粒体功能障碍在大脑衰老中的中心性，它推动慢性炎症、氧化应激和兴奋毒性。这些因素共同降解神经网络，线粒体功能中断导致神经通信效率下降，大脑中的有益信号在活动中变得不那么明显。这种神经信号清晰度的降低有助于神经退行性疾病的发展和进展[23]。
肝脏是另一个受线粒体损伤严重影响的器官。线粒体功能障碍在非酒精性脂肪肝病、病毒性肝炎和肝细胞癌中扮演关键角色。这种功能障碍表现为过量的ROS产生、线粒体DNA损伤和受损的生物能量学，导致肝细胞炎症和程序性细胞死亡[24]。在线粒体细胞中，线粒体功能障碍通过损害脂蛋白生产和运输来破坏饮食脂质处理。这种效应导致脂质积累，并突出了线粒体在胃肠健康中的关键作用[25]。
与年龄相关的疾病也表现出与线粒体功能障碍的强烈联系，它通过ROS的积累、线粒体自噬的下降和线粒体膜完整性的破坏加速细胞衰老。针对线粒体修复和再生的治疗策略，如抗氧化剂和线粒体自噬刺激剂，正在被探索以减轻这些影响[26]。同样，在败血症的背景下，线粒体损伤与免疫反应的失调和多器官衰竭有关。受损的线粒体通过信号通路放大炎症，促进败血症的发病机制，强调了线粒体靶向干预在重症监护环境中的治疗前景[27]。
针对神经退行性疾病的新疗法，包括阿尔茨海默病和帕金森病，正在利用线粒体靶向策略。这些包括增强线粒体融合、生物合成和抗氧化防御，以对抗氧化应激并维持线粒体稳态[28]。针对线粒体功能障碍的器官特异性方法也获得了关注。最近的工作强调了根据不同组织（如大脑、肝脏和骨骼肌）独特的线粒体生物学定制治疗干预的必要性。这些努力旨在开发精准医疗策略，恢复线粒体功能并减轻衰老[29]。
总之，这些发现强调了线粒体功能障碍在衰老和疾病中的普遍作用。深入理解线粒体损伤的分子机制及其系统效应对于开发有效的干预措施以促进健康和长寿至关重要。
04
我们如何预防或逆转这种情况？
除了NAD⁺补充之外，针对线粒体氧化应激的线粒体靶向抗氧化剂显示出了希望。像MitoQ和SkQ1这样的化合物被设计用来在线粒体内积累，并在源头中和活性氧（ROS）。临床试验表明，减少氧化应激和改善线粒体功能可能对抗衰老相关疾病有效[30, 31]。
增强线粒体自噬是另一种策略。从饮食多酚中衍生的尿石素A已被证明可以诱导线粒体自噬[32, 33]。
基因疗法方法，如CRISPR/Cas9和线粒体靶向核酸酶如mitoTALENs，正在被探索以纠正随年龄积累并损害线粒体功能的线粒体DNA（mtDNA）突变。科学家们已经展示了这些技术在治疗线粒体疾病和减轻年龄相关衰退中的潜力[34, 35]。
此外，将线粒体DNA中最重要的部分转移到细胞核中，可以提供更好的DNA修复机制，并使它们远离ROS的来源。这种方法已被证明对一些重要代码(遗传信息)有效[36]。
生活方式干预，如定期锻炼和饮食调整，也在增强线粒体健康中发挥着重要作用。定期的体育活动是最有效的自然刺激线粒体生物合成和功能的途径之一。
高强度间歇训练（HIIT）和阻力训练对提高老年人的线粒体健康特别有益[37, 38]。
(关键词: 高强度间歇训练（HIIT）, AI生成的图, 差点意思......)
最后，针对线粒体生物合成的药物研究，如PGC-1α激活剂，提供了额外的干预途径。通过促进新线粒体的形成，这些药物可以增强细胞能量能力，可能减轻与年龄相关的线粒体功能障碍[39, 40]。
总之，解决线粒体功能障碍涉及多方面的方法，结合药理学、遗传学和生活方式策略。在这一领域的持续研究和创新有望增强线粒体健康，从而提高整体的寿命和生活质量。
05
结论
线粒体功能障碍是衰老的一个重要部分。这些微型化学引擎，虽然能够自我复制，但随着年龄的增长，通过各种机制逐渐变得更加功能失调，对我们的细胞造成伤害，并导致更多的功能障碍形成恶性循环。修复机制暂时遏制了这种情况，但最终会失败，导致多种衰老疾病和一种长期的慢性背景炎症，称为炎症老化。
06
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如何评估自己真实的年龄
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