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人的一生中，表观基因组会随之发生变化. 随着时间的推移，基因组中的某些位点会逐渐甲基化或去甲基化。大约十年前，研究人员识别了一系列“与年龄相关”的基因（特别是涉及DNA复制和核组织的基因等）。通过这些基因的甲基化谱，可以确定个体的“表观遗传年龄”, 这被称为表观遗传时钟[1]。在某些个体中，表观遗传年龄可能高于他们的实际年龄，他们的预期寿命可能会减少。例如，某些个体的表观遗传时钟比其他人加速，这与慢性疾病和死亡风险增加有关[2]。目前尚不清楚这种表观遗传时钟是衰老的原因还是结果；然而，其准确性和对个体健康状况的预测能力提供了准确评估生活方式干预措施（改变饮食习惯、定期体育锻炼、压力管理等）效果的可能性。换句话说，疾病/死亡风险取决于表观遗传年龄，这可能与实际年龄不同步。通过评估一系列风险因素（环境和行为相关），Steve Horvath早在2016年[2]就创建了一个算法，目前依赖于2000多个特定的CpG位点（胞嘧啶残基甲基化敏感位点），这些位点是个体衰老（如上所述）及其患患病（代谢应激、肥胖、对大气污染物的敏感性、慢性感染病、慢性心理压力）概率的标记物。因此，他推导出了一个预测个体剩余寿命的工具。他的研究小组在超过10,000名已知死亡日期的受试者的血样上测试了他的生物钟概念，以证明他的方法的有效性。- 富含鱼类、水果和蔬菜的饮食倾向于降低表观遗传年龄；
- 重度吸烟者的体内存在一种特定的甲基化模式，这种模式表明他们的生物学年龄（即表观遗传年龄）比实际年龄要大
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看来，表观遗传时钟比实际年龄更准确地估计生物学年龄。最后，他的研究小组最近的一项研究[3]表明，通过平衡的激素治疗，人类的表观遗传衰老可以减慢甚至逆转：在这项研究中，九名51至65岁的健康男性服用了一种已知能再生胸腺的合成生长激素，为期一年. 胸腺是随着年龄增长而萎缩的免疫系统器官。从实验前后采集的血样中，科学家们随后确定了志愿者的“表观遗传”年龄.除了保护性的免疫变化和许多与年龄相关的疾病风险评分的改善外，研究人员观察到平均表观遗传年龄比初始值年轻了大约1.5岁。表观遗传时钟的估计似乎是一个新兴的生物测试方式，不仅科学界感兴趣，私人保险公司（美国）也感兴趣，可以根据端粒太短或甲基化谱太高而拒绝某些保险福利。这些测试也可以用于非医疗目的，例如在移民案件中证明寻求庇护的未成年难民的年龄。政府机构表示，由于被视为未成年人的优势，一些无人陪伴的难民声称自己比实际年龄小。但目前用于评估年龄的解剖测试[7]有高达3至4年的误差范围（下图）。还在进行研究，以评估欧洲难民的不同种族背景可能如何影响表观遗传时钟。可以想象其他未来的应用，如监测童工和贩卖，甚至识别在武装冲突中作战的青年。![]()
GWG，Life Epigenetics的母公司，代表投资者管理超过1.5万亿美元的人寿保险单。Steve Horvath的算法可能证明是一个巨大的竞争优势，以更好地估计他们合同的盈利能力。这家保险公司因此拥有该方法的独家许可证，包括属于加州大学洛杉矶分校（UCLA）的专利。2017年，它向其承销商发送了唾液采样套件，并希望使表观遗传学成为其战略的核心。该公司最近宣布，将测试其客户的表观遗传年龄，将他们分类为风险群体。2017年底，以色列初创公司Clew Medical宣布开发了一种算法，根据数百个数据点预测个体健康状况恶化的速度。它希望将其技术卖给医院，官方目标是在患者状况恶化太多之前识别出处于风险中的患者，并在生命终结时“提示家人”。Aspire Health，另一家被家庭护理巨头Anthem收购的初创公司，也声称能通过表观遗传时钟识别患者是否会在一年内死亡。其他公司，如Chronomics和MyDNage，已经开始在线销售表观遗传年龄测试。Kobor Lab最近开发了第一个针对儿童的表观遗传时钟，旨在确定儿童的年龄，这可能在医疗领域（法医）和研究中使用。[6]最后，除了与表观遗传时钟相关的标记外，还有一些测试可以用来估计“细胞”年龄：例如，Life Length或SpectraCell Laboratories提出的检测，测量血液中白细胞的端粒长度。该技术基于Q-Fish荧光方法[4]。根据公司的说法，荧光强度代表生物学年龄。将表观遗传时钟视为年龄和衰老的表观遗传估计器，可以更好地理解与衰老相关的疾病发展的生物学途径，并设计生物医学和社会干预措施来预防、逆转或减轻这些疾病。评估不同细胞类型的表观遗传年龄还提供了一个机会，以研究环境压力或降低的社会和饮食水平如何通过加速表观遗传衰老来促成这些疾病。除了它们的潜在临床和公共卫生应用外，这些（表观遗传或端粒）年龄和衰老的估计器也可以被保险公司和警察用于移民政策的非医疗目的。迫切需要讨论非医疗用途的表观遗传时钟的潜在伦理、法律和社会影响。[8][1] Quach A, et al. (2017). Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY) 9:419-446
[2] Horvath S. & Raj K. (2018) DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of aging. Nat Rev Genet 19:371-384
[3] Fahy GM et al. (2019) Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell. 18(6):e13028. doi: 10.1111/acel.13028
[4] Measured with the Q-Fish (quantitative fluorescence in situ hybridization) technique where a fluorescent probe binds to telomeres in a manner proportional to their length.
[5] Subtelomeres form the transition between chromosome-specific sequences and terminal telomeric repeats.
[6] McEwen LM et al. (2020) The PedBE clock accurately estimates DNA methylation age in pediatric buccal cells. Proc Natl Acad Sci117(38):23329-23335.
[7] They are based on the use of X-ray and magnetic resonance imaging. This method “allows us to assess with a good approximation the developmental age of an adolescent under fifteen years of age”; however, there are “difficulties” in determining an age “in both sexes beyond fifteen years of age, especially in boys”, the National Academy of Medicine estimated in 2007. “Bone tests are only reliable when we are very far from the age of majority,” André Deseur, vice-president of the French Medical Association, recently declared in Libération.
[8] Charles Dupras et al. (2019) Potential (mis)use of epigenetic age estimators by private companies and public agencies: human rights law should provide ethical guidance, Environmental Epigenetics 5, 3, dvz018, https://doi.org/10.1093/eep/dvz018
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