揭秘：我们为什么会变老？营养感知失调的秘密及抗衰老新策略.

文摘 2024-11-13 07:17 上海

衰老是一个由多种生物途径影响的复杂过程，其中之一就是营养感知的调节。

“衰老的标志”将营养感知失调视为衰老的关键因素之一[1]。

四个主要的营养感知途径调节新陈代谢并影响衰老：

胰岛素和类胰岛素生长因子（IIS）途径、

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、

Sirtuins、

AMP激活蛋白激酶（AMPK）[2]。

这些途径被称为“营养感知”，因为它们的活动受到营养可用性的调节。这些途径的失调可能导致代谢失衡并加速衰老。

01. IGF-1和胰岛素/IGF-1信号（IIS）途径

IIS途径是生长、新陈代谢和衰老的关键调节器，整合了胰岛素和类胰岛素生长因子1（IGF-1）信号。IGF-1是一种结构上类似于胰岛素的激素，主要参与生长和发育。

它结合到下丘脑细胞表面的IGF-1受体，启动影响细胞增殖和新陈代谢的信号级联反应。胰岛素和IGF-1都是维持葡萄糖稳态的关键因素，并且是IIS途径的核心[3]。

▌ IIS途径的减弱

在各种模式生物中的研究表明，降低IIS途径活性可以延长寿命。

在蠕虫（秀丽隐杆线虫）中，减少IIS信号的突变导致显著的寿命延长。DAF-2受体（类似于胰岛素/IGF-1受体）的活性降低导致DAF-16转录因子（哺乳动物FOXO的同源物）的激活，这促进了与应激抗性和长寿相关的基因表达[4]。同样，在果蝇（黑腹果蝇）中，减少IIS信号激活了dFOXO，增强了应激响应机制并延长了寿命[5]。携带减少IIS途径组分的突变的小鼠，如胰岛素受体底物（IRS）蛋白和IGF-1受体单倍体不足，显示出延长的寿命和改善的代谢概况[6]。

减弱IIS导致AKT激酶的激活减少，从而减少了FOXO转录因子的磷酸化。未磷酸化的FOXO转移到细胞核，激活与DNA修复、抗氧化防御和细胞应激反应相关的基因。FOXO因子的激活增强了生物体应对氧化应激和其他与年龄相关的损伤的能力，有助于增加寿命和健康寿命[7]。

▌ IGF-1在健康寿命和疾病中的双重角色

虽然减少IIS活性可以促进长寿，但IGF-1在维持健康寿命方面是必不可少的。它刺激蛋白质合成和肌肉生长，这对于维持肌肉质量和力量至关重要。足够的IGF-1水平有助于预防老年人的肌肉减少症[8, 9]。IGF-1还支持神经元的生存和功能，可能减轻与年龄相关的认知衰退[10-12]。然而，高水平的IGF-1可以增强细胞增殖并抑制凋亡，这些过程虽然对生长和修复有益，但可能因细胞分裂不受控制而增加癌症发展的风险。循环IGF-1水平的升高与某些癌症的风险增加相关，如前列腺、乳腺和结直肠癌[13-15]。

▌ 复杂性和机制洞察

IIS活性与衰老之间的关系是复杂的，并且依赖于上下游。

与高IIS活性加速衰老的预期相反，研究发现IIS活性通常在老年生物体中下降。这种下降可能导致与年龄相关的代谢障碍和再生能力降低。随着年龄的增长，IIS活性的下降可能是由于激素产生和受体敏感性的变化，而不是为了促进长寿的适应性机制[16-18]。

终生或早期减少IIS活性可以激活保护性应激反应途径，增强长寿。然而，老年生物体中IIS的突然减弱可能无法提供相同的好处，并且可能损害葡萄糖代谢和组织修复等基本功能。在老年人中，IGF-1补充可能通过增强肌肉质量、骨密度和认知功能来改善健康寿命。由于潜在增加癌症风险和IIS与其他代谢途径的复杂相互作用，补充必须谨慎进行[13,15]。

▌ IGF-1与人类长寿

IGF-1对人类衰老和长寿的影响仍在研究中。患有Laron综合征的人在生长激素受体上有突变，导致IGF-1水平低。他们表现出矮小身材，并且据报道癌症和糖尿病的发病率较低。尽管某些疾病的发病率较低，但没有明确证据表明与普通人群相比，患有Laron综合征的人有更长的寿命[19-21]。

研究发现，在百岁老人中IGF-1受体基因存在变异，表明改变的IIS可能有助于非凡的长寿[22]。然而，长寿受到遗传、环境和生活方式因素的影响，因此很难将延长的寿命完全归因于IIS途径的改变。饮食、锻炼和共病条件等因素影响IGF-1水平，使评估其对衰老的影响变得复杂。研究结果不一，需要更多的研究来阐明IGF-1在人类长寿中的作用。

▌ 调和二分法

通过考虑其改变的时机和背景，可以理解IIS调节的不同效应。

在生活过程中或早期减少IIS活性可以激活保护性应激反应途径，增强DNA修复机制，并促进长寿。激活FOXO转录因子导致与应激抗性和代谢稳态相关的基因表达[23]。另一方面，晚年突然减少IIS活性可能没有足够的时间让保护机制带来好处。老年组织可能对适应性反应的能力降低。老年人中IIS活性的降低可能加剧胰岛素抵抗、组织修复减少和增加脆弱性等问题[18]。

▌ IGF-1与人类寿命

IGF-1在人类衰老和长寿中的作用仍然是一个活跃的研究领域，证据相互矛盾。患有Laron综合征的人在生长激素受体上有突变，导致IGF-1水平低。

他们表现出较低的癌症和糖尿病发病率；然而，没有明确证据表明他们比普通人群有更长的寿命[19]。一些研究发现，在特定人群中，如女性非百岁老人和百岁老人中，减少IGF-1信号与长寿有关[22]。这些发现应该谨慎对待，因为可能存在潜在的混杂因素。

由于营养、生活方式和遗传多样性等因素，IGF-1与人类寿命的研究结果不一致。IGF-1水平受到各种因素的影响，很难建立IGF-1活性与寿命之间的直接因果关系。

02. 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长、新陈代谢和衰老的中央调节器。它形成两个不同的复合体，mTORC1和mTORC2，它们响应营养可用性，特别是氨基酸。mTOR作为激酶，通过磷酸化目标蛋白来调节蛋白质合成、自噬和脂质代谢[24]。

mTORC1通过激活核糖体蛋白S6激酶（S6K）和抑制真核翻译启动因子4E结合蛋白（4E-BP1）来促进蛋白质合成。通过刺激合成代谢途径，mTOR支持细胞生长和增殖，类似于IIS途径。在氨基酸丰富的存在下，mTORC1活性上调，将营养可用性与生长信号联系起来[25]。

▌ mTOR活性与寿命延长

减少mTOR信号已被发现与各种模式生物的寿命延长有关。

在酵母、蠕虫和果蝇中，遗传或药理抑制mTOR延长寿命，通过增强应激抗性和自噬[26]。

用雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）治疗可以增加小鼠的寿命并改善健康标志[27]。减少mTORC1活性导致自噬诱导，允许去除受损的蛋白质和细胞器。较低的mTOR信号增强细胞应激反应，有助于长寿[28]。

研究发现，在老年小鼠的下丘脑中mTOR活性增加，导致与年龄相关的代谢失调和肥胖。老年中mTOR信号的升高可能导致胰岛素抵抗和代谢稳态受损[29]。

在老年小鼠中用雷帕霉素治疗可以减少mTOR活性，改善代谢参数并延长寿命。然而，长期抑制mTOR可能产生不良反应，如受损的伤口愈合、葡萄糖不耐受和生殖问题[27]。

▌ 平衡mTOR活性

虽然减少mTOR活性可以产生抗衰老效果，但mTOR信号过低可能是有害的。mTOR对于组织修复期间的细胞增殖至关重要，过度抑制可能导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。

长期的mTOR抑制可以在动物模型中导致睾丸退化。mTOR抑制的好处取决于干预的程度和时机。需要仔细调节以最大化好处并最小化风险[27]。

IIS途径和mTOR都是调节新陈代谢、生长和衰老的关键。在模型生物中，这些途径的减弱可以通过增强应激抗性、自噬和代谢调节等机制促进长寿。

然而，这种关系是微妙的，调节必须考虑时机、剂量和个体生理背景以避免不良反应。了解IIS和mTOR途径的复杂性为开发针对衰老相关疾病的靶向干预措施和促进健康衰老的干预提供了宝贵的见解。

03. sirtuins和衰老

sirtuins是一系列作为NAD依赖性去乙酰化酶和ADP-核糖基转移酶的蛋白质，它们在调节细胞代谢、基因组稳定性和衰老过程中发挥着关键作用。在哺乳动物中，有七个sirtuins蛋白（SIRT1到SIRT7），每个都定位在不同的细胞区域并参与各种生物学功能[30, 31]。

sirtuins从组蛋白的赖氨酸残基上去除乙酰基，导致更紧凑的染色质结构和改变的基因表达。通过调节组蛋白乙酰化，sirtuins影响DNA对转录机制的可及性，从而根据细胞代谢状态调节基因表达。它们还去乙酰化参与代谢、应激反应和DNA修复的各种非组蛋白蛋白，影响其活性和稳定性[30, 32]。

▌ NAD⁺依赖性和能量感知

sirtuins需要NAD⁺来进行去乙酰化活性，将其功能与细胞的代谢状态联系起来。在低能量可用性期间，高NAD⁺水平激活sirtuins。在热量限制或禁食期间，增加的NAD⁺水平增强sirtuins活性，促进支持细胞在能量应激下生存的适应性[33, 34]。

▌ sirtuins在长寿和健康寿命中的作用

SIRT1调节涉及应激抗性、炎症和代谢的途径[35]。

它去乙酰化关键转录因子，如PGC-1α、FOXO和NF-κB[36-38]。在小鼠中过表达SIRT1改善代谢功能并减少与年龄相关的疾病，但没有显著延长寿命[39]。SIRT1激活通过去乙酰化PGC-1α促进线粒体功能，增强能量效率[40]。通过去乙酰化FOXO转录因子，SIRT1增强抗氧化防御和DNA修复机制[7]。

SIRT6在小鼠中过表达已被证明可以延长寿命，特别是在雄性中[41]。它参与DNA修复和维护端粒完整性，这对于预防与衰老相关的基因组不稳定性至关重要。SIRT6通过调节涉及糖酵解和脂肪酸氧化的基因影响葡萄糖和脂质代谢[42]。

SIRT3主要位于线粒体中，并调节线粒体蛋白的乙酰化状态。通过去乙酰化和激活抗氧化酶，如超氧化物歧化酶2（SOD2），SIRT3减少活性氧（ROS）[43, 44]。SIRT3的过表达通过改善线粒体功能增强了老年造血干细胞的再生能力[45]。

在酵母和蠕虫等低等生物中，SIRT2的过表达已被证明可以通过增强基因组稳定性和应激抗性来延长寿命[46, 47]。然而，SIRT2过表达的效果可能因环境条件和遗传背景而异[48]。

在哺乳动物中，sirtuins激活通常改善健康寿命，减少与年龄相关的疾病，而不一定延长总体寿命。物种之间的代谢和生理差异使得很难将sirtuins的效果从模型生物推广到人类。像白藜芦醇这样激活sirtuins的化合物显示出希望，但在不同模型中的效果各不相同[49]。

04. AMP激活蛋白激酶（AMPK）

AMPK是一个中心能量传感器，维持细胞能量稳态。它在AMP和ADP相对于ATP水平增加时被激活，表明能量状态低[50]。

AMP或ADP与AMPK的γ亚基结合引起构象变化，促进其激活。AMPK还通过上游激酶如肝激酶B1（LKB1）在能量应激下通过磷酸化特定苏氨酸残基（Thr172）被激活。AMPK刺激产生ATP的分解代谢途径，如葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。它通过磷酸化关键酶和调节蛋白抑制能量消耗过程，如脂质和蛋白质形成以及糖异生[50]。

▌ AMPK在长寿和健康寿命中的作用

AMPK通过增强应激抗性和代谢效率在生物体如秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中激活寿命[51, 52]。AMPK激活促进自噬，帮助去除受损的细胞器和蛋白质。它改善线粒体功能，减少与衰老相关的氧化损伤[53]。通过药物激活AMPK，如使用二甲双胍，间接通过抑制线粒体复合体I增加AMP水平。在动物模型中，二甲双胍延长寿命并延缓与年龄相关的疾病的发作[54]。

AMP的类似物AICAR直接激活AMPK，显示出对代谢紊乱的保护效果[55]。热量限制增加AMP/ATP比例，激活AMPK并模仿低能量状态的效果。AMPK激活可以增加NAD⁺水平，增强sirtuins活性，并促进协调的代谢反应[53]。

AMPK信号受损与胰岛素敏感性降低和葡萄糖摄取减少相关。AMPK活性降低增加脂质合成和储存，导致肥胖。AMPK活性降低导致抗氧化防御减少，增加氧化损伤。AMPK负向调节炎症信号通路，其减少可能加剧与年龄相关的炎症[53]。

05. AMPK、sirtuins和mTOR之间的相互作用

AMPK可以增强NAD⁺合成，激活sirtuins。sirtuins可以去除乙酰化并激活LKB1，导致进一步的AMPK激活。这种相互作用确保了对能量应激的协调反应，促进分解代谢过程并抑制合成代谢途径[56]。AMPK磷酸化并激活结节性硬化复合体2（TSC2）和raptor，抑制mTORC1活性。通过抑制mTORC1，AMPK促进自噬，有助于细胞维护和长寿[57]。

sirtuins和AMPK是细胞营养感知网络的重要组成部分，它们调节新陈代谢、应激反应和衰老。它们在低能量条件下的激活促进适应性反应，增强健康寿命，并在某些情况下，延长模型生物的寿命。

了解这些途径的机制作用为潜在的治疗靶点提供了见解，以针对衰老相关疾病和干预措施，促进健康衰老。

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