大揭秘: 解析"千变万化"的衰老时钟，它们是如何工作的？只看这篇就够了!

文摘 2024-11-21 07:17 上海

随着我们从年轻步入中年及以后，我们的身体会经历许多变化，这些变化可能会影响我们的健康和身体状态。

这个过程被称为生物衰老，指的是我们的身体在分子、细胞、器官和整体水平上的变化。

0.0 前言

特别活跃的一个领域是生物年龄的计算，它指的是随着时间发生的生物变化，这些变化与疾病风险、死亡风险以及整体的心理和身体能力相关。

长寿研究人员提出了几种生物标志物，作为可能的生物年龄指标，消费者、长寿实践者和老年病专家都可以使用，包括DNA甲基化模式、转录因子、信号蛋白、肠道微生物组的微生物学档案、端粒长度等。这些生物标志物有望预测健康结果和寿命。

在这篇文章中，我们将探讨这些不同的生物年龄生物标志物、它们的优势和局限性，以及它们在提高我们对衰老过程的理解以及开发促进健康衰老和提高寿命的干预措施方面的潜在应用。

目录:

01. 表观遗传时钟

02. 端粒长度

03. 转录组时钟测量基因表达

04. 蛋白质组时钟

05. 代谢组时钟

06. 人体微生物组和微生物组时钟

07. 表型时钟

08. 表观遗传时钟：最有希望的衰老测试

01. 表观遗传时钟

表观遗传时钟是生物衰老时钟中的第一个。它们观察在表观基因组中出现的模式，表观基因组是位于基因组之上的一层，通过一种称为甲基化的进程决定哪些基因被打开或关闭。表观遗传由生活方式和衰老决定，占我们生物学衰老的90%，表观遗传时钟与年龄或衰老结果（发病率、死亡率和生物能力，或缺乏这些能力）相关。

第一代表观遗传时钟，如Horvath和Hannum时钟，观察时钟输出与实际年龄之间的相关性。
第二代时钟，如PhenoAge和GrimAge，通过整合环境变异（如吸烟）并将其输出与发病率和死亡率而非实际年龄相关联。
第三代时钟——特别是DunedinPACE时钟——考虑到了29种不同生物标志物随时间的纵向变化，以测量受试者衰老的速度。DunedinPACE时钟由哥伦比亚大学和杜克大学教授Moffitt和Caspi及其团队开发。

DunedinPACE时钟采用了四步方法来开发一个简单的DNA甲基化度量。他们将衰老的速度细化为从单一血液样本中获得的度量。这种度量对发生在多个器官系统的生理变化足够敏感，并且具有比其他所有表观遗传时钟迄今为止更高的ICC（类内相关）准确性水平。

在寻找生物年龄测试时，重要的是在做出决定之前了解这些创新测试背后的科学。

02. 端粒长度

端粒是染色体的保护端帽，随着每次细胞分裂和年龄增长而变短。虽然它们曾经被老年学领域认为是生物年龄的一个有希望的生物标志物，但基于端粒长度的测试被发现不够准确，因为结果范围取决于年龄。然而，一旦端粒变得太短，端粒长度就更能预测发病率和死亡率。

例如，研究人员发现端粒长度为5k碱基是端粒长度的边缘了，这表示疾病或死亡的高风险。通过生活方式因素的DNA和细胞保护可以减缓端粒的缩短，而通过特定食物和补充剂产生的酶——端粒酶——可以实现端粒的延长。实际年龄和端粒长度之间的相关性是负0.3，表明相关性较弱，但它仍然是一个作为你长寿之旅中值得考虑的生物标志物。

目前还有糖组学，它催生了糖钟。糖组测试的结果尚未显示出与实际年龄或生物年龄有很强的相关性，在某些情况下存在极大的差异。因此，目前最新一代的表观遗传时钟因其准确性、精确性和该领域投入的研究量而受到青睐。

03. 转录组时钟测量基因表达

转录组时钟是衰老生物标志物领域的一项有前途的新发展。它们基于随时间测量基因表达水平的变化，特别是信使RNA（mRNA）水平的变化。mRNA是一种分子，它将遗传信息从DNA传递到核糖体，在那里被用来制造蛋白质。

通过随时间测量mRNA水平的变化，研究人员可以开发出一个转录组时钟，根据个人的基因表达档案预测其生物年龄。与其他生物标志物相比，转录组时钟的优势在于它们是组织特异性的，并且可以提供更详细的关于个人健康状况的信息。

然而，开发转录组时钟并非没有挑战。与表观遗传时钟不同，转录组时钟对环境因素更敏感，可能更依赖于组织。这意味着开发一个在不同组织和人群中都准确的转录组时钟将需要更多的研究和验证。

04. 蛋白质组时钟

蛋白质组时钟是基于随时间测量蛋白质水平的变化。如前所述，蛋白质对我们的生理机能有直接影响，并且随着年龄的增长其表达水平会显著变化。这使得蛋白质组成为研究衰老生物标志物的研究人员的一个有吸引力的目标。

与转录组时钟一样，开发蛋白质组时钟具有挑战性，因为蛋白质组的复杂性以及需要准确和可重复的测量。目前，蛋白质组时钟仅对学术研究人员来说是负担得起的，并且尚未在大型研究队列中得到验证。

05. 代谢组时钟

代谢组时钟测量的是代谢组，即在细胞、器官或生物体内发现的所有小分子化学物质的完整集合。人类的代谢组包括从脂质、碳水化合物、氨基酸和肽类到核酸、有机酸、生物胺、所有维生素、矿物质、食品添加剂、药物、化妆品、污染物以及人们摄入或接触到的污染物。身体产生的代谢物提供了比其他组学档案更全面的生物过程视图。

然而，代谢组时钟尚未显示出与实际年龄的相关性，这些相关性与表观遗传时钟所设定的相关性一样高。可靠的代谢组衰老时钟尚未开发出来，因为技术落后于代谢组学所提出的挑战，包括人们接触到的几乎所有东西，这使得科学家很难完全理解。

06. 人体微生物组和微生物组时钟

微生物组时钟则专注于人体微生物组，这涉及到身体的许多区域，但结肠或肠道是研究最多的部分。肠道微生物组是生活在消化道中的微生物群落，由细菌、真菌、病毒及其基因组成。这些物种的多样性和组成因饮食、生活方式、遗传和年龄而异。研究人员已经开发出基于肠道微生物组的微生物学档案来预测生物年龄的方法。

在2020年的一篇论文中，研究人员使用深度神经网络——实现了与实际年龄的平均绝对误差在3.94年之内的结果，这接近于表观遗传时钟设定的标准。某些细菌被识别为促进衰老的，而另一些则是延缓衰老的。例如，阿克曼氏菌是一种有助于延长寿命的细菌种类。

07. 表型时钟

如前所述，表型时钟是基于基因与环境相互作用产生的可观察特征。PhenoAge时钟是表型时钟的一个著名例子，它结合了表观遗传和表型分析。

PhenoAge时钟使用一种算法，需要血液生物标志物和实际年龄来输出生物年龄和身体功能的预测。研究人员结合表观遗传分析、血液测试分析和表型分析来创建这个时钟。他们考虑了诸如淋巴细胞百分比、白蛋白和血糖水平等因素，以创建一个可以根据血液生物标志物数值预测生物年龄的算法。

下一代表型时钟使用了比PhenoAge时钟多50倍的数据，并考虑了免疫系统、心血管系统、肝脏系统、大脑、肺系统、肌肉骨骼系统、肾脏系统和代谢系统等器官系统。这项研究利用了英国生物银行的数据和纵向器官成像，揭示了一个多器官衰老网络，这表明一个器官的生物年龄影响其他器官系统的衰老。

研究人员发现，加速的身体衰老与生活方式和环境因素、端粒长度有关，并且可以预测诊断时的生存时间以及早逝的可能性。他们还发现，特定器官的年龄可以预测与衰老相关的16种不同的慢性疾病。

总之，表型时钟是基于多种因素（包括表观遗传和表型分析）预测生物年龄的一种有前景的方法。虽然PhenoAge时钟是这种方法的一个著名例子，但使用更多数据并考虑多个器官系统的新表型时钟在预测与年龄相关的疾病和结果方面显示出巨大潜力。然而，需要更多的研究和科学证据来充分理解和验证这些时钟。

08. 表观遗传时钟：最有希望的衰老测试

生物年龄测试是一个有潜力彻底改变我们如何对待健康和衰老的研究领域。

虽然实际年龄可以给我们一个大致的生活阶段的概念，但它没有考虑到影响我们衰老的各种因素。另一方面，生物年龄测试提供了一个更准确的整体健康图景，并可以帮助我们确定需要集中努力保持健康的领域。

生物年龄测试有多种方法，包括表观遗传测试、基因表达分析和端粒长度测试。在这些方法中，表观遗传测试因其准确性、精确性和该领域投入的研究量而成为最有希望的。基因表达分析也是一个有前景的研究领域，可以帮助我们更好地理解我们的基因如何影响我们的健康。

虽然端粒长度测试曾经被认为是生物年龄的一个有希望的生物标志物，但后来发现它因年龄而异的结果范围很广，一旦变得太短，它最能预测发病率和死亡率。然而，它仍然可以作为细胞健康和长寿的有用生物标志物。

总之，虽然生物年龄测试还不完美，但它有潜力极大地提高我们对健康和衰老的理解。随着这一领域研究的不断发展，我们可以期待更准确、更精确的测试方法的出现，为我们提供如何保持健康并可能逆转衰老以活得更久的更好理解。

▌作者简介

微+:Times_075.

▌衰老(甲基化年龄)检测案例

感恩遇见，点亮在看

时光慢进

1. 从生命科学视角探索衰老本质;2. 分子抗衰老的实践者(目前在服用二甲双胍,8个月);3. 一半理论, 一半实践;4. 可提供衰老检测：端粒长度检测, 甲基化年龄检测等。

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