今天，我们将探讨炎症老化以及促进这种与年龄相关的炎症状况的各种来源及因素。
01
什么是炎症老化？
衰老过程伴随着一种慢性、持续的炎症背景，研究人员称之为“炎症老化”。这种低级别炎症的背景显著地增加了老年人的死亡风险，并有许多来源。
伴随衰老过程的慢性炎症被认为是许多与年龄相关的疾病的重要风险因素，如动脉粥样硬化、关节炎、高血压和癌症[1-3]。
免疫系统依赖于急性炎症来应对免疫反应，以对抗入侵的病原体并促进伤口愈合。这会触发细胞更新和组织修复，总体上是炎症的一个理想原因。然而，与此形成鲜明对比的是，炎性衰老（inflammaging）产生了一种慢性、低度、持续的炎症背景，导致组织修复不良和退化。[4]
这种慢性炎症还有助于与年龄相关的疾病的发展，并在推动衰老过程中起着重要作用[5]。在老年人中，组织中存在高水平的炎症细胞因子，如IL-6、IL-1β、TGF-b和TNF-α，这些已知会干扰合成代谢信号，包括胰岛素和促红细胞生成素信号，从而有助于肌肉减少症的发展。这是衰老标志之一，即营养感应失调[6]。
这种炎症还通过增加组织中的CD38水平，减少NAD+和sirtuins活性，从而在肌肉减少症和其他与年龄相关的疾病的发展中发挥关键作用[7-9]。
这些只是已知的炎症来源对炎症老化持续背景的一些贡献方式。有证据表明，许多与年龄相关的疾病，如癌症、心脏病和阿尔茨海默病，与炎症老化有关。
02
炎症老化的来源
炎症老化不是来自单一来源，而是不同来源的组合。
衰老细胞
微生物负担
免疫衰老
细胞碎片
03
衰老细胞
多种因素，包括端粒缩短、DNA损伤、基因毒性应激和炎症细胞因子，将细胞推向衰老、不分裂的状态。这些都导致p53肿瘤抑制因子和/或细胞周期依赖性激酶抑制因子p16的激活[10]。在正常运作期间，免疫系统清除这些受损细胞；然而，随着我们年龄的增长，清除这些细胞的能力下降，越来越多的细胞滞留在组织中，并分泌一种被称为衰老相关分泌表型（SASP）的炎症细胞因子混合物。
根据迄今为止的证据，衰老细胞似乎是衰老过程中炎症老化的主要来源[11-12]。一些证据表明，使用衰老细胞溶解剂（senolytics）治疗性地清除衰老细胞，可以延迟甚至预防各种与年龄相关的疾病，包括动脉粥样硬化和骨关节炎[13-17]。
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微生物负担
随着年龄的增长，保护我们免受细菌入侵的口腔和肠道粘膜屏障开始失效并破裂。牙周病已被证明通过产生慢性、低级别的炎症来促进炎症老化[18]。在肠道中，随着年龄的增长，微生物组的多样性显示出下降趋势[19-20]。
例如，一项研究表明，像双歧杆菌属和F. prausnitzii这样的有益细菌，在肠道微生物组中发挥抗炎作用，随着年龄的增长而减少，允许炎症增加[21]。双歧杆菌的水平直接影响血液中炎症细胞因子的水平，双歧杆菌越少，炎症越多。有害细菌的情况则相反，如链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属和肠杆菌属，随着年龄的增长而增加，促进炎症和疾病。
微生物负担和微生物组的作用越来越清晰，像去年在中国进行的一项研究显示了这种联系[22]。这项大规模研究发现，最健康的老年人的肠道微生物组与年轻人相似；换句话说，他们保持了多样性，因此炎症水平较低。
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免疫衰老
免疫衰老，即与年龄相关的免疫系统衰退，其特点是不适当的免疫反应产生持续的炎症水平[23]。免疫衰老增加了我们对感染、自身免疫反应和癌症的风险，同时减少了我们对疫苗的反应，并破坏了伤口愈合[24-25]。
虽然尚未完全理解，但慢性炎症疾病似乎也通过影响免疫细胞的数量和功能来加速免疫衰老。免疫衰老也可能因持续感染，如CMV、HIV和Epstein-Barr病毒而加速和加剧，将其与微生物负担联系起来。
最后，由于免疫系统负责清除衰老细胞，其衰退导致这种能力的丧失，从而创造了一个炎症增加的恶性循环。
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细胞碎片
由于衰老过程中不当的细胞破坏和清除，细胞碎片可以触发先天免疫系统，为持续炎症创造条件。细胞碎片（损伤相关分子模式，即受损的细胞器、细胞和大分子）随着年龄的增长而积累，这是由于产生增加和清除受损的结果。
近年来特别受到关注的是线粒体衍生的损伤相关分子模式（DAMPs），它们由老化和受损的线粒体释放。线粒体DAMPs因其可能与炎性衰老和年龄相关疾病有关而成为研究的焦点[26]。由于它们的细菌祖先，线粒体DAMPs增加炎症反应，因为它们与受体的相互作用类似于常规病原体所引起的反应。
细胞碎片最近被证明会破坏组织修复，如在神经组织中，中性粒细胞清除碎片不当会损害组织再生[27]。
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结论
不健康生活方式的负担在全球范围内上升，随之而来的是与年龄相关的疾病增加。虽然生活方式的改变可能有助于降低与年龄相关的疾病风险，但这绝不是保证。因此，找到管理和减少这些和其他来源的炎症的方法，作为一种治疗和预防与年龄相关的疾病的方法，具有潜力。选择性破坏衰老细胞以减少炎症的衰老细胞溶解疗法是我们可能管理炎症老化的一个例子。
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