（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用

MicroRNA （miRNA）在植入和怀孕过程中发挥着各种作用。miRNA 的异常调节会导致生殖障碍，例如反复植入失败（RIF）。在植入窗口期间，不同的 miRNA 从子宫内膜释放出来，这可能反映了子宫内膜的体外受精（IVF）状态。本综述的重点是确定子宫内膜 miRNA 是否可以用作无创生物标志物来预测子宫内膜在 IVF 周期中植入和提供活产的能力。在以前的研究中，子宫内膜中某些 miRNA 的水平与植入潜力和妊娠结果有关。子宫内膜 miRNA 可用作辅助生殖技术（ART）周期中的非侵入性生物标志物，以确定植入的最佳时间。很少有人体研究评估 RIF 患者 ART 结果与子宫内膜 miRNA 之间的关联。本综述可能为更多关于人类子宫内膜的 miRNA 转录组学研究铺平道路，并引入特定的 miRNA 谱作为选择 IVF 周期最佳时间的多变量预测模型。

1、引言

植入是囊胚在植入窗口的时间范围内附着并攻击母体子宫内膜的过程。子宫内膜在植入过程中起着积极作用。为了响应类固醇激素，子宫内膜组织在不断的周期中经历形态、细胞和分子变化。生殖专家目前使用经阴道超声和血清激素分析等方法来预测胚胎移植（ET）的子宫内膜容受性。然而，这些方法并不能为体外受精（IVF）的结果提供有益的预测。考虑到植入窗口期间子宫内膜的分子变化为我们提供了有关子宫内膜容受性的重要信息，这非常重要。

到目前为止，已经研究了一系列单分子，包括 miRNA，作为子宫容受性的生物标志物。多囊卵巢综合征（PCOS）、反复植入失败（RIF）和子宫内膜异位症等生殖疾病与 miRNA 调节异常有关。大约 15%-20% 接受 IVF-ET 的不孕夫妇患有重复植入失败（RIF）。大约 15%-20% 接受 IVF-ET 的不孕夫妇患有 RIF。MiRNA 可能具有预测 RIF 的能力。本综述可能有助于通过 miRNA 检测鉴定各种生物标志物。

2、反复植入失败

在 IVF 治疗期间多次移植后，胚胎无法植入子宫壁称为 RIF。然而，由于缺乏统一的定义，IVF 中心提出了 RIF 的各种定义。RIF 被一些来源定义为连续三个周期未植入胚胎，每个周期最多移植三个高质量胚胎，同时考虑到每个周期移植的胚胎数量和 IVF 成功率。在一些中心，在移植至少 3 个胚胎或在多次移植中移植超过 10 个胚胎后大约 45 天（第 5 周以后）没有孕囊被认为是 RIF。由于这种情况的定义各不相同，因此很少报道 RIF 的发病率和患病率（表 1）。各种类型的 RIF 分为三大类，包括子宫内膜 RIF、特发性 RIF 和多因素 RIF（图 1）。这种并发症的主要原因是胎儿缺陷、子宫容受性降低、子宫解剖结构异常以及母体的健康状况。影响 RIF 的其他因素包括染色体和子宫及内膜异常、荷尔蒙和胎盘紊乱、吸烟、某些药物、母体心脏和肾脏疾病以及移植胚胎的质量。

表 1.RIF 的定义。

图1

图 1.RIF 的类型及其原因。在 IVF 治疗期间多次移植后胚胎未能植入子宫壁称为 RIF 或复发性植入失败。RIF 类型分为三类：子宫内膜 RIF，这是由于子宫内膜厚度低（≤6 mm）而发生的，（或内膜增生过长，或纤维化，孕激素抵抗及蜕膜化缺陷，内膜炎等）；特发性 RIF，即在移植优质胚胎后无法解释的怀孕失败；多因素 RIF，由多种原因（男性相关因素、遗传异常、感染、免疫因素、心理因素、生活方式和其他类似变量）引起。

到目前为止，RIF 已以多种方式进行管理，但尚未就最有效的方法达成共识。一些 RIF 管理方法是囊胚移植、辅助孵化、共培养系统、序贯转移、宫腔镜检查、子宫内膜刮擦、输卵管疾病输卵管切除术、额外数量胚胎移植、自然周期、卵母细胞捐赠、输卵管内 ET、免疫疗法和子宫内膜容受性阵列（ERA）。

3、重复植入失败中激素平衡与 microRNAs 的关系

由于性类固醇激素，人类子宫内膜经历周期性变化。以前的研究已经检查了月经周期不同阶段的性类固醇激素和 miRNA 之间的关系。根据这些研究，一些子宫内膜 miRNAs 调节雌激素和孕激素的表达，另一方面，雌激素和孕激素参与调节一些子宫内膜 miRNAs 的表达。已经研究了性类固醇激素对斑马鱼等动物模型中子宫内膜 miRNA 表达的影响。Reed 等报道了暴露于雌二醇的培养人子宫内膜基质细胞中 miR-181b 和 let-7e 的表达增加，而 mi-R27b 的表达降低。同样，在人子宫内膜上皮细胞的细胞培养物中也报道了 miR-125b 和 miR-133a 表达的诱导。在排卵时，在排卵刺激方案下血孕酮水平高的女性比血孕酮水平低的女性子宫内膜 miR-30b、miR-125b、miR-424 和 miR-451 的表达更高。另一项研究比较了人子宫内膜上皮细胞分泌中期和晚期增殖期几种 miRNAs 的表达水平。本研究表明，与增殖晚期相比，miR-29b、miR-29c、miR-30b、miR-30d、miR-31、miR-193a-3p、miR-200c、miR-203、miR-204、miR-210、miR-345 和 miR-582-5p 水平较高。相反，与增殖晚期相比，miR-105、miR-127、miR-134、miR-214、miR-222、miR-369-5p、miR-370、miR-376a、miR-382、miR450、miR-503 和 miR-542-3p 的表达在分泌中期较低。

雌激素和孕激素的作用与它们在人子宫内膜中受体表达的改变有关。关于人子宫内膜中 miRNA 对雌激素受体的调节信息不多。然而，一项研究报告称，转染 miR-107 模拟物的子宫内膜癌细胞具有较低的雌激素受体表达。此外，在培养基中女性子宫内膜异位症的子宫内膜基质细胞中转染 miR-22-5p 改变了雌激素受体的表达。此外，在培养的子宫内膜基质细胞中转染 miR-194-3p 导致孕激素受体蛋白水平（PR-A 和 PR-B）显著降低。周等人报道了转染 miR-196a 的子宫内膜基质细胞中 PR-A 和 PR-B 的蛋白水平降低。他们还将 PR 确定为 miR-196a、miR-297、miR-575、miR-628-3p、miR-635、miR-921、miR-938 和 miR-1184 的靶标。应该注意的是，子宫内膜基质细胞系中的 miR-92a 转染导致孕激素抵抗和细胞增殖增加。

4、子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用

根据文献，miRNA 的表达在子宫内膜的不同阶段和病理条件下有所不同已经确定，某些 miRNA 的上调促进植入（促植入 miRNA），而其他 miRNA 的上调导致植入失败（抗植入 miRNA）。参与植入的 MiRNA 也可以根据其作用分为增殖、蜕膜化、血管生成和细胞凋亡等类别（表 2）（图 2A、B）。

Table 2

表 2.子宫内膜 miRNA 和植入。

图 2.子宫内膜 miRNA 表达与植入之间的关系。（A）促植入 miRNA。miRNA 的表达与植入结果呈正相关。（B）抗植入 miRNA，miRNA 的表达与植入结果呈负相关。（C）子宫内膜 miRNA 通过对 RIF 患者子宫内膜组织中的靶 mRNA 产生影响导致植入失败。红色圆圈代表 miRNA，绿色和紫色圆圈代表 mRNA，橙色圆圈代表激素，黄色圆圈代表药物，蓝色圆圈代表信号通路，海军蓝色圆圈代表感染。miRNA-mRNA 网络，基于本文的第 4 节。

2011 年发表了第一项研究 miRNA 在 RIF 患者分泌期子宫内膜中不同表达的研究，发现了 13 种可用于诊断和治疗 RIF 的 miRNA。从那时起，许多人类研究发现几种 miRNA 在 RIF 女性的子宫内膜组织或外周血中的表达不同（图 2C）。这些研究表明，RIF 患者子宫前受体和受体子宫内膜中 miRNA 的谱与正常个体不同，表明 miRNA 在这些患者植入失败中的作用。以下是一些 RIF 相关 miRNA 的概述（表 3）。

表 3.子宫内膜 miRNA 和反复植入失败。

4、1、miR-145

MiR-145 于 2001 年首次在小鼠的 18 号染色体上发现，然后于 2003 年在人类的 5 号染色体上被发现。它在子宫、卵巢、睾丸、前列腺和心脏等中胚层衍生组织中含量丰富，并在子宫内膜分化中起关键作用。。这种 miRNA 抑制 SMAD-1 [受体调节性Smads(R-Smads)，是TβR复合物的下游信号分子，即TGF-β信号通路下游的效应转录因子.转化生长因子-β 超家族成员信号通过细胞表面丝氨酸/苏氨酸激酶受体传递到称为 Smads 的细胞内介质。Smads 的激活导致它们从细胞质易位到细胞核，在那里它们发挥控制基因表达的作用。如下图3]通路、血管生成和基质细胞分化，同时还调节蜕膜细胞增殖。MiR-145 显示，与有生育能力的个体相比，RIF 患者的比例增加了三倍。该 miRNA 的靶标包括胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R）、红霉素（RTKN）、雌激素受体 α （Era）、八聚体结合转录因子 4 （OCT4）、SRY 相关 HMG 盒 11 （SOX11）、粘蛋白 1 （Muc1）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）、同源框 A10 （HOXA10）和同源框 A11 （HOXA11）。在子宫内膜上皮细胞中 miR-145 水平增加或 IGF1R 水平降低期间，小鼠胚胎与子宫内膜的附着受到抑制。用奥美洛昔芬治疗的小鼠子宫内膜中 miR-145 的表达增加，奥美昔芬是一种用于防止怀孕第一天子宫内膜容受性的非甾体口服药物。此外，miR-145 通过靶向 PAI-1 并降低其在 RIF 患者子宫内膜中的表达来影响容受性和植入。该 miRNA 抑制子宫内膜癌中的 SOX11 并抑制 HCC-1 细胞系的增殖、迁移和侵袭，同时增加细胞凋亡的诱导。此外，通过抑制 OCT4，它还可以防止子宫内膜癌细胞的生长。miR-145 表达升高会抑制 HOXA10 和 HOXA11。通过作用于 IGFBP-10 和 avB11 来抑制这些基因（HOXA11 和 HOXA3）会导致不孕症。

[引自ABCAM，TGF-β/SMAD 信号通路 (TGF-β/SMAD pathway)]

4、2、MiR-22

miR-22 是一种抗植入 miRNA，其表达在 RIF 患者植入的正常周期窗口内增加。MiR-22 通过靶向 Tiam1（T 细胞淋巴瘤侵袭和转移 1，是作用于 Wnt/Dvl/Rac1 通路的多巴胺能神经元发育的调节因子）导致子宫内膜基质细胞蜕膜化失调。Tiam1 在 Race1 （Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，是Rho GTPase家族的一员，是细胞内重要的信号传导分子。Rac1信号通路参与了多种细胞功能和生理过程，包括细胞形态改变、细胞迁移、细胞增殖和细胞黏附等）的帮助下参与基质细胞蜕膜化、子宫容受性调节、迁移和植入。miR-22 表达增加导致 Tiam1 表达降低。因此，Tiam1/Race1 信号传导的减少将导致 RIF 患者植入失败。miR-22 和 Tiam1/Race1 的异常表达与 RIF 患者孕酮/雌二醇（P/E2）比率的降低有关。在从女性子宫内膜异位症子宫内膜分离的培养基质细胞中转染 miR-22 会导致雌激素受体（ER）表达发生变化。MiR-22 通过靶向雌激素受体 1 （ESR1） 抑制雌激素信号通路，这对雄性腺体的形成至关重要。

4、3、miR-181

RIF 患者 miR-181 的表达降低。白血病抑制因子（LIF）和 Kruppel 样因子 12 （KLF12）是 miR-181 的靶点。雌激素已被证明可调节空气孔同源盒 2 （EMX2）水平，进而控制 miR-181 表达。事实上，雌激素降低 EMX2 的表达，而 EMX2 抑制 miR-181 的表达。随后，miR-181 表达的降低导致 LIF 水平升高，从而导致植入成功。LIF 是来自白细胞介素 6 （IL-6）家族的促炎细胞因子，在为胚胎植入准备子宫中起重要作用。Mariee 等报道了 RIF 患者的 LIF 表达降低。MiR-181a 是 miR-181 家族的一员，其表达受雌激素抑制。MiR-181a 还抑制子宫内膜容受性所需的 KLF12 的表达。据报道，KLF12 在 RIF 和子宫内膜异位症患者的子宫内膜中表达增加。

4、4、miR-424-5p

miR-424-5p 可作为评估子宫内膜容受性的有用标志物。这种 miRNA 在 RIF 患者的子宫内膜中的表达增加。此外，据报道，在生育妇女的分泌中期子宫内膜中，miR-424-5p 表达降低。miR-424-5p 的靶标包括分泌的磷蛋白 1 （SPP1）、血清/糖皮质激素调节激酶 2 （SGK2）和血管生成素（Ang）基因。骨桥蛋白是一种由 SPP1 编码的糖蛋白，它在子宫内膜中的表达与不孕症有关。MiR-424-5p 靶向骨桥蛋白，从而调节植入过程中的粘附和细胞迁移。黄体酮还调节子宫内膜月经周期中的骨桥蛋白表达。SGK2 是一种蛋白激酶，即通过作用于离子通道参与细胞增殖以及子宫内膜容受性的调节。此外，Ang 是一个基因，即受 miR-424-5p 调控，编码血管内皮生长因子（VEGF）蛋白。与黄体酮水平正常的组织相比，高孕酮水平的组织中 MiR-424-5p 表达降低。miR-424-5p 在癌症中的作用也有报道，鉴于上面列出的 miR-424-5p 靶标，这可能会在植入和癌症之间引入一个共同的分子途径。

4、5、miR-155-5p

RIF 患者的 MiR-155-5p 表达增加。MiR-155-5p 通过靶向膜棕榈酰化蛋白 5 （MPP5）、胰岛素样生长因子 2 （IGF2）和转化生长因子 β （TGFβ）等基因参与植入。TGFβ 参与白细胞外渗信号传导，据报道，白细胞外渗信号传导在植入中发挥作用。miR-155-5p 表达的改变导致植入失败，因为它导致 smad2/3 的抑制以及植入中基本过程的抑制（细胞增殖、迁移、凋亡和侵袭）。由于 smad2/3 是 TGFβ 信号传导中最重要的基因之一，因此 miR-155-5p 可能通过改变该通路参与植入失败。MiR-155-5p 影响 RIF 患者月经周期中 MPP5 蛋白的功能。MPP5 在正常月经周期中的表达从增殖阶段的开始到分泌期的结束逐渐降低。IGF2 是另一种在植入窗口期间表达大大增加的蛋白质，并且 miR-155-5p 抑制该蛋白质的表达。

4、6、miR-31

MiR-31 是子宫内膜容受性的候选者，与健康女性相比，其在 RIF 患者中的表达增加。与增殖期相比，MiR-31 在生育女性分泌期的表达增加。此外，分泌期生育患者血清中 miR-31 的表达增加。与增殖期相比，RIF 患者子宫内膜分泌期的 MiR-31 表达也降低。此外，与月经周期规律的女性子宫内膜的黄体中期相比，miR-31 在分泌早期的表达增加。综上所述，miR-31 在植入中起着重要作用。MiR-31 靶基因包括叉头盒 P3 （FOXP3）和 C-X-C 基序趋化因子 12 （CXCL12），它们在生育妇女的分泌期被 miR-31 抑制。miR-31 表达增加导致 FOXP3（免疫抑制因子）表达降低，这可以被认为是 RIF 患者植入失败和复发性流产的原因。这种 miRNA 的另一个靶点是 MMP，它参与植入过程中的蜕膜化、防御机制和免疫反应。

4、7、miR-34c-5p

RIF 中另一个感兴趣的 miRNA 是 miR-34c-5p。这种 miRNA 参与子宫内膜容受性和炎症。这种 miRNA 水平的增加导致植入过程中 GAS1 （生长停滞特异性 1 ，是一种多效性蛋白，可在不同的肿瘤中诱导细胞凋亡和细胞停滞，但它也参与神经系统和其他组织和器官的发育）的降低，从而导致植入失败。因此，miR-34c-5p 与植入呈负相关。Tan 等人发现外泌体中 miR-34c-5p 的增加，表明子宫内膜容受性相关的 miRNA 存在于子宫液的小细胞外囊泡（sEV）中。在子宫内膜植入过程中，这些囊泡中的 miR-34c-5p 增加以抑制 RAB27B（RAS 癌基因家族成员，启用鸟苷酸核糖核苷酸结合活性;肌球蛋白 V 结合活性;和蛋白质结构域特异性结合活性。参与多泡体分选途径和胞吐作用的正调节。位于高尔基体堆栈和细胞质囊泡中其相关途径包括对血小板胞质 Ca2+ 升高的反应和囊泡介导的转运），同时在子宫内膜中降低；因此，sEVs 中的 miR-34c-5p 水平可以用作评估子宫生理状况并确认最合适的植入时间的标志物。

4、8、miR-1290

MiR-1290 在 RIF 患者子宫内膜中的表达增加。在 RIF 患者的子宫内膜细胞外囊泡中也观察到这种 miRNA 的表达升高。miR-1290 在子宫内膜细胞增殖中具有抑制作用，YWHAZ（即14-3-3蛋白zeta/delta是人类YWHAZ基因编码的一种蛋白质。这是一种适配器蛋白，参与调节广泛的通用和特异性信号通路。能与大量配体结合，通常通过识别丝氨酸或苏氨酸残基序列来实现。结合通常会导致结合伙伴活性的调节）和 RAP2C（Ras 相关蛋白，R为小 GTP 酶 Ras 超家族的一员 ）是该 miRNA 的靶标。MiR-1290 降低 RIF 患者的 YWHAZ。在 RIF 中也报道了 miR-375 和 miR-1305 的增加。

4、9、miR-148a-3p

HOX 基因，特别是 HOXA10 和 HOXA11 基因，在植入中起重要作用。此外，HOXC8 参与细胞增殖、分化、迁移、粘附和肿瘤发生。HOXC8 作为 miR-148a-3p 的靶标被引入。随着 RIF 患者 miR-148a-3p （miR-148/152 家族）的增加，HOXC8 被抑制，这导致蜕膜化减少导致植入失败。根据 Chen 等的说法，miR-148a-3p 也抑制肿瘤并参与分化和发育等各种过程。

4、10、miR-21 和 miR-146a

鉴于 RIF 中炎性 miRNA 和细胞因子的增加，Sheikhansari 等报道，RIF 代谢综合征（MS）组 miR-21 的表达增加，而该组 miR-223 和 miR-146a 的表达降低。miR-146a 的减少导致炎症因子的增加和 IRAK1-TRAF6-NF-κB 通路的抑制。miR-21 的功能可通过抑制 TGFβ 信号通路导致炎症反应、抑制免疫系统或刺激炎症。

4、11、miR-135b-5p

与健康女性相比，RIF 患者子宫内膜中的 MiR-135b-5p 增加。miR-135b-5p 的靶点是 podoplanin （PDPN）和血管紧张素原（AGT）。miR-135b-5p 表达的降低在增加子宫内膜基质细胞的蜕膜化中起作用。此外，由于其在增殖和迁移中的作用，这种 miRNA 被作为乳腺癌的生物标志物引入。

4、12、其他 microRNA

除了上述 miRNA 外，文献中还引入了许多 miRNA，其表达在不同阶段的 RIF 患者中或与对照组相比是不同的。然而，在可以在 RIF 患者中研究这些 miRNA 之前，需要进一步验证和确定特异性、敏感性和准确性。为此，我们在本节中仅介绍了这些 miRNA 的基本信息。

Shi 等发现 RIF 组 miR-4668-5p 表达降低，miR-429、miR-5088 和 miR-374 表达增加。MiR-374 通过激活 Wnt/β-catenin 信号传导参与植入。RIF 患者与 miR-429 和 miR-5088 相关的靶标水平也较低，包括二肽基肽酶-4 （DPP4）、SERPING1和水通道蛋白 3 （AQP3）。miR-30b 表达的增加与 RIF 无关，因为该 miRNA 在正常子宫内膜中也过表达。MiR-152-3p 是另一种与 RIF 相关的 miRNA，它抑制细胞增殖、迁移和血管生成。

与 RIF 相关的其他 miRNA 包括 miR-489、miR-199A、miR-369-3p、miR-422 和 miR-522。miR-489 的作用已在许多癌症中得到证实，与该 miRNA 相关的基因包括 RBBP6、NHS、ATRX 和 XPO1。在子宫内膜异位症中，与 miR-199A 相关的基因包括 CTDSPL2、 HOXA9、 LUC7L3、 EML4、 HYOU1 和 PDS5B。此外，UBE2I、PLK4、XPO1、AURKB 和 NUP107 是参与细胞分裂和子宫内膜基质细胞分化的其他基因，在 RIF 患者中表达升高或降低。影响 miRNA 功能的其他关联包括 miRNA-转录因子（TF）相互作用。根据 Wang 和 Liu 等的研究结果，E2F4 和 SIN3A 是 RIF 中有效的 TF 之一，它们与与该病症中涉及的几种 miRNA 相关的基因有关。此外，HTR1A 、 NR3C1 和 GABRA3 基因在决定 RIF 的药物治疗中是必不可少的。由于其在 RIF 中已确定的特征，NR3C1 引起了最多的关注。

miR-23a 和 miR-23b 与长链非编码 RNA （lncRNA） PART1 一起降低 DUSP5 并最终抑制 RIF 患者的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。此外，miR-96-5p 与磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-蛋白激酶 B （Akt）通路和 PTEN 基因的结合导致子宫内膜异常并影响子宫内膜容受性。

RIF患者中miR-138-1-3p、miR-29b-1-5p、miR-363-3p、miR-34b-3p、miR-146a-5p和miR-363-3p的表达不同。最后，值得注意的是，近年来 RIF 患者某些 miRNA 中多态性的研究受到了广泛关注。

5、microRNA 是辅助生殖技术中重复植入失败检测的潜在生物标志物吗？

找到具有可接受特异性和敏感性以及最小侵入性的合适策略对于确定植入窗口至关重要。

miRNA 在调节生物级联反应中的作用使其成为有效的诊断生物标志物。从血浆、血浆外泌体、卵泡液、子宫液和子宫内膜组织获得的 miRNA 作为诊断生物标志物呈现，以估计植入窗口。Chen P 等表明，子宫内膜特异性 miRNA 可被视为 RIF 预测的诊断生物标志物。他们使用 ERA 技术和 miRNA 探险比较了 RIF 和非 RIF 患者的子宫内膜组织活检。他们鉴定了三种 miRNA，包括 miR-20b-5p、miR-155-5p 和 miR-718，它们可以作为 RIF 中的生物标志物，准确率为 90%（特异性：100.0%；敏感性：80.0%；阳性预测值：100.0%；阴性预测值：85.7%）。在另一项关于从血浆和血浆外泌体中提取的 miRNA 的研究中，miR-150-5p、miR-150-3p、miR-149-5p 和 miR-146b-3p 被引入作为 RIF 非侵入性生物标志物的候选者。此外，一项对 RIF 患者卵母细胞卵丘细胞和卵泡液的研究发现，miR-34-5p 和 miR-26-5p 的过表达是成功怀孕的指标。此外，von Grothusen 等报道了子宫液中 miR-486-5p 和 miR-92b-3p 作为 RIF 条件的非侵入性生物标志物的表达下降。

在这方面，靶向这些 miRNA 以下调或上调它们可能是治疗 RIF 的有效方法。因此，通过靶向这些 miRNA 来操纵 miRNA 相关信号转导以支持植入可以被认为是一种潜在的治疗方法（图 4）。需要进一步的研究来引入可用于确定植入时间窗口的 miRNA。

图 4.MiRNA 作为生物标志物。在此图中，mRNA 和 miRNA 作为两种候选生物标志物进行了比较。MiRNA 可以通过多种方式用作治疗靶标。根据疾病中 miRNA 是上调还是下调，通常有两种方法：miRNA 抑制和 miRNA 替代。如果 miRNA 表达的增加导致病理学（例如 RIF），则在治疗方法中使用 miRNA 拮抗剂将阻止 miRNA 与靶 mRNA 的结合，并减轻疾病的症状。另一方面，如果 miRNA 表达降低导致病理，则可以使用 miRNA 递送系统（miRNA mimic）。有几种检测 miRNA 的技术（Northern 印迹、逆转录定量实时 PCR （RT-qPCR）、微阵列技术、基于纳米材料的方法和核酸扩增）。

6、结论与展望

RIF 是生殖医学领域一个日益严重的问题。RIF 患者重复失败的周期对患者来说代价高昂，并影响接受治疗的患者的身心健康。确定子宫内膜中 miRNA 和关键基因的表达有助于预测临床植入的成功率。由于一种类型的 miRNA 可以影响多个靶标信号通路，进而改变细胞的命运，因此可以使用 miRNA 来防止植入失败或治疗 RIF 患者。然而，仍然缺乏关于使用 miRNA 靶向策略治疗 RIF 的研究。在本综述中，我们确定了三种能够在 RIF 中充当生物标志物的 miRNA，即 miR-20b-5p 、 miR-155-5p 和 miR-718。总之，特异性子宫内膜 miRNA 适合作为 RIF 中的诊断或治疗生物标志物。

参考文献（略）。

未完待续。

下篇：

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理

二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估，（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官

欢迎大家指正交流。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2NDExNzMxMw==&mid=2648958124&idx=1&sn=fd1e5699a832d7ed30b7f84f2aac2a45

若光医学

医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。主要从事：中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发。熟悉：药理学，病理生理学，分子生物学，生理学，妇产病理，超声诊断，中药药理与毒理学，药用植物与中药化学。