本长文共分三个部分，此篇为（一、2）第一部分第2篇。一、低生育力（不孕，RIF，RPL，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估三、子宫内膜异位症相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理国内在不断强化所谓“免疫套路”相关认知和论调，与国际上客观严谨认知完全不同。
相关免疫用药的专业性和有效性近10年来越来越清晰，并不支持这些免疫用药和套路化并不专业的认知能在反复种植失败（RIF）和RPL（反复妊娠丢失或复发流产）中真正获益或提高成功率。现实的情况及相关国际研究进展，均得出否定结论。
相关国际进展中，子宫内膜异位症伴随自身免疫是严重阶段预测因素等研究，以主雌激素介导炎症免疫导致生殖损害和风湿免疫疾病分子病理生理中类固醇激素的作用机制等，正知、严谨与客观性令人赞叹。
伴随的自身免疫可能是子宫内膜异位症更严重阶段的预测因素
子宫内膜异位症相关免疫炎症
子宫内膜异位症是反复种植失败的主因
子宫内膜异位症与生化妊娠，胎停，流产，复发性流产
子宫内膜异位症损伤卵母细胞，妊娠胚胎非整倍率增加
子宫内膜异位症蜕膜化缺陷与生殖、妊娠病理
蜕膜化缺陷的临床后果
蜕膜化缺陷与子宫内膜异位症
反复妊娠丢失一个长期不孕的原因
整倍体胚胎妊娠失败主要在于孕激素抵抗，蜕膜化缺陷，这也是子宫内膜异位症和腺肌症最重要病理后果之一，特别是RIF（反复种植失败），不孕，反复妊娠丢失，大月份流产和早产等，以及FGR和子痫及前期等产科病理等均与孕激素抵抗，蜕膜化缺陷相关，是子宫内膜异位症和腺肌症最重要关联产科病理之一。子宫内膜异位症和腺肌症的产科病理损害一直未被临床认知，产科医生对子宫内膜异位症和腺肌症相关分子病理生理一无所知，无法将宫颈机能不全，大月分流产，早产，以及孕初，早，中，晚期子宫张力高，子宫痉挛，宫缩等相关机制与子宫内膜异位症和腺肌症关联。宫颈机能不全最重要病因就是子宫内膜异位症和腺肌症。不孕，反复种植失败RIF，RPL反复妊娠丢失，胎死宫内，脐带螺旋等均由于子宫内膜异位症腺肌症宫缩导致胎儿宫内旋转，宫缩错位等导致出血而妊娠失败。TH1/TH2平衡及相关免疫机制，已经讨论研究几十年，然而目前RIF，RPL等这些相关性已经讨论三十余年，随着免疫学进展，仅仅TH1/TH 2相关细胞因子失衡，用于解释RIF，RPL及妊娠病理等已经相形见绌，因为仅仅TH1/TH 2仍然远远不够解释，同时TH1/TH 2失衡越来越多向上和向下的证据的证据指向雌激素介导的免疫炎症及孕激素抵抗，低雄等相关的免疫病理。与子宫内膜异位症和腺肌症相关的炎症免疫的复杂性相比，TH1/TH 2过于简单和浮浅。正是由于子宫内膜异位症和腺肌症的复杂免疫炎症因子网络，包括NLRP3（炎症小体），巨噬细胞和MCP-1通过TNFα介导的盆腔和全身性免疫炎症异常，NK功能低下，VEGF基因活化与表达增加等，并不仅仅是异位病灶种植与活化病理，同时在位内膜孕激素抵抗和蜕膜化缺陷，以及子宫内膜息肉同样造成严重妊娠失败及产科病理后果。
多年来，国际上较多文章在讨论这些免疫问题，以评估妊娠失败的可能机制。Contribution of immunology to implantation
failure of euploid embryos免疫对整倍体胚胎着床失败的影响这是一篇较旧的文献，Fertility and Sterility® Vol. 107, No. 6, June 2017 0015-0282/Copyright
©2017 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.本文讨论了整倍体胚胎移植中免疫系统对植入失败影响的证据。在获得具体证据之前，已经对这些拟议缺陷进行了检测和处理。![]()
通过分析亚染色体异常和胚胎嵌合体进行测序可能会产生更高的精度，很明显，仅靠染色体分析并不是答案。在研究复发性植入失败时，另一个长期以来一直被假设和争论的影响生殖能力的因素是免疫系统。在考虑免疫系统时应该注意，这里讨论的复发性植入失败背后的思维过程不同于复发性流产，这不是本文的重点。此外，即使考虑到复发性植入失败，免疫系统的作用也知之甚少，而且通常分泌及其对细胞介导免疫的影响。有两大类T辅助淋巴细胞——TH1和TH2。TH1细胞因子通常被认为是促炎的。免疫系统与整倍体植入失败
T辅助细胞：TH1和TH2免疫
本文按：TH1和TH2免疫最为重要的病理生理是与子宫内膜异位症及雌激素效应和孕激素抵抗，低雄综合征相关联。本文仅从生殖免疫讨论。生殖失败的潜在免疫原因之一是T淋巴细胞辅助细胞的不平衡。这些T辅助（TH）淋巴细胞表达CD4，通常以它们所表达的细胞因子类型为特征分泌及其对细胞介导免疫的影响。有两大类T辅助淋巴细胞——TH1和TH2。TH1细胞因子通常被认为是促炎的，肿瘤坏死因子（TNF）a和白细胞介素（IL）1、2、12、15和18。TH1细胞因子的促炎作用被TH2细胞因子抵消，如IL 4、5、6、10和13以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。TH2细胞因子用于限制TH1细胞因子的促炎作用，通常被描述为抗炎。人类根据任何给定时间存在的任何免疫挑战的性质，看到TH1和TH2细胞因子平衡的变化。妊娠伴随着TH2与TH1细胞因子比率的变化，被认为是TH2占主导地位的状态。事实上，强烈的TH2反应可能是减少子宫内TH1反应和维持妊娠所必需的。婴儿出生时具有TH2主导的细胞因子环境，在最初的微生物定植后迅速变化。
妊娠早期发现的TH2优势是由孕酮水平升高引起的。除了增加TH2细胞因子的分泌外，黄体酮还抑制TH1细胞因子的释放。具体而言，IL-4和IL-6增加，IL-2、IL-12和干扰素-g减少。甚至胚胎也通过分泌IL-10和转化生长因子b直接促进TH2的优势。
在动物模型中，通过在妊娠早期直接给予细胞因子IL-2、TNF-a和干扰素-γ在TH1优势环境中产生，可以实验性地诱导这些比率的异常。在这种情况下，怀孕浪费现象有所增加。使用阻断这些细胞因子作用的药物（细胞因子拮抗剂）可以防止再吸收。
有数据表明，妊娠早期TH2优势的丧失与不良临床结果之间存在关联。即使在有足够的循环孕酮的情况下，空囊性妊娠也会失去其TH2优势。复发性流产的女性也有受损的TH2反应（IL-4、IL-6和IL-10减少），甚至可能表现出TH1优势。
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尽管妊娠早期TH1-TH2动力学的变化是明确的，但几个重要问题仍然未知。目前尚不清楚向TH2优势过渡及其在妊娠早期维持的异常是否代表了导致妊娠失败的主要缺陷，或者它们是否是实际导致妊娠损失的其他因素造成的简单次要影响。在植入三体胚胎后发生的空囊妊娠（Anembryonic）似乎是这些变化是一种影响而非原因的例子。
通过有利地改变TH1-TH2环境来改善结果的努力因许多因素而变得复杂。重要的是要认识到，在受孕前，与TH1优势相反的女性相比，TH2优势正常的女性的免疫系统没有可检测的差异。事实上，TH1在植入前后占主导地位是正常的。因此，无法提前进行筛查测试来预测未来妊娠期的不平衡。缺乏有效的筛查测试以及TH1异常优势的相对强烈关联导致一些研究人员寻求免疫疗法来改善这些情况下的结果。同样，缺乏足够的数据表明免疫失衡是失败的主要病因。目前尚不清楚纠正不平衡是否真的能防止损失，或者只是延长损失在临床上表现出来的时间。使用TNF- α阻断剂、脂肪乳剂、静脉注射免疫球蛋白等可能会增加TH2的优势，但未能证明对复发性植入失败或复发性早期妊娠丢失有益。在机构审查委员会批准的研究之外使用这些药物之前，应该非常谨慎。
自然杀伤细胞
外周和子宫自然杀伤（NK）细胞与生殖成功和失败的关系一直是激烈研究和争论的主题。外周NK细胞占外周血淋巴细胞的约5%-10%，而子宫NK细胞占子宫内淋巴细胞的约70%-90%。通过免疫组织化学发现，NK细胞群与其他淋巴细胞不同；即，NK细胞呈CD-56阳性，外周和子宫NK细胞代表不同的亚群，其中大多数外周NK细胞为CD-56dim，大多数子宫NK细胞为CD 56bright。除了表型差异外，这两个群体还存在功能差异。外周NK细胞显示出强大的细胞毒性活性，参与感染和肿瘤防御；相比之下，子宫NK细胞表现出有限的细胞毒性活性。因此，尽管已经投入了大量努力将外周NK细胞的测量与子宫NK细胞联系起来，但这可能并不合适，甚至可能导致引入生理上被误导的疗法。（Moffett A, Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod 2015;30:1519–25.）
子宫NK细胞在月经周期分泌中期的出现和分化没有明确的机制。理论上，外周NK细胞被招募并分化为子宫NK细胞，或者子宫NK细胞是由子宫内膜中的干细胞分化而来的（Kitaya K, Yamaguchi T, Yasuo T, Okubo T, Honjo H. Post-ovulatory rise of endometrial CD16() natural killer cells: in situ proliferation of residual cells or selective recruitment from circulating peripheral blood? J Reprod Immunol2007;76:45–53.）。另一种可能性是成熟的外周NK细胞被招募到子宫（Carlino C, Stabile H, Morrone S, Bulla R, Soriani A, Agostinis C, et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood 2008;111:3108–15.
Kalkunte S, Chichester CO, Gotsch F, Sentman CL, Romero R, Sharma S.Evolution of noncytotoxic uterine natural killer cells. Am J Reprod Immunol 2008;59:425–32.
Sacks G. Enough! Stop the arguments and get on with the science of natural killer cell testing. Hum Reprod 2015;30:1526–31.）。子宫NK细胞积聚在腺体组织和血管周围的基质中，尽管在增殖阶段数量较低，但在排卵后会上升，并在月经周期的中晚期分泌阶段达到峰值。重要的是，外源性施用雌激素和黄体酮，如绝经后妇女的激素替代疗法，也会增加子宫NK细胞，因此它们的存在不需要受精和胚胎的存在。相比之下，外周NK细胞在月经周期中没有变化。通过对子宫NK细胞在月经周期中的波动及其在胚胎植入期间的峰值的研究，对反复妊娠失败患者的子宫NK细胞进行了调查。有许多关于这些人子宫NK细胞数量异常的报告，研究人员发现，在预后不良的患者中，CD56dim和CD56bright细胞的比例发生了变化。其他人发现，改变之间存在关联外周血NK细胞参数与妊娠结局. 这些发现促使人们努力通过使用免疫调节剂（如全身性皮质类固醇如强的松或甲泼尼龙等）和其他治疗方法来改变子宫NK细胞环境（Quenby S, Kalumbi C, Bates M, Farquharson R, Vince G. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2005;84:980–4.）。然而，其他研究人员未能发现NK细胞参数与妊娠结局之间存在任何关联（Souza SS, Ferriani RA, Santos CMP, Voltarelli JC. Immunological evaluation of patients with recurrent abortion. J Reprod Immunol 2002;56:111–21.
Wang Q, Li T-C, Wu Y-P, Cocksedge KA, Fu Y-S, Kong Q-Y, et al. Reappraisal of peripheral NK cells in women with recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2008;17:814–9.）。对外周NK细胞和子宫NK细胞的系统综述和荟萃分析显示，共有12项研究未能表明外周NK淋巴细胞数量或活性或子宫NK细胞密度可以预测妊娠结局。作者得出结论，NK评估的作用尚不清楚，需要更多的研究才能确定谁可能从筛查或免疫治疗中受益。此外，有人指出，在没有明确证据表明有益的情况下，将NK检测作为常规做法和随后的免疫治疗是不合适的。在最近的一篇评论中，该研究领域的领导者指出，需要额外的监管，因为这些测试和随后的治疗的潜在风险和成本超过了任何好处。已经有许多疗法被提出，旨在改变免疫环境以改善结果。这些包括使用脂肪乳剂、静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇、抗TNF和粒细胞集落刺激因子（Moffett A, Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod 2015;30:1519–25.）。由于可能存在感染风险，监管机构对在未经批准的适应症中使用免疫调节剂提出了质疑。此外，目前尚不清楚这些疗法如何影响子宫NK细胞活性及其和妊娠发展的相互作用。重要的是将外周和子宫NK细胞数量和活性的测量与最近关于NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与其在绒毛外滋养层上表达的配体人类白细胞抗原（HLA）C之间相互作用的数据区分开来。有人提出，NK细胞同种异体识别介导了胎盘形成过程。Alecsandru和García-Velasco在本期《观点与评论》的其他地方对这种相互作用进行了全面讨论，为子宫NK细胞的作用提供了新的思维范式。此外，这些作者提供了额外的证据，可以解释为什么使用各种药物的广泛免疫疗法可能不完全有效，因为基本的病理生理学特征尚未完全确定，也被误解了。自身抗体
与植入失败有关的免疫系统的另一个方面与血液病理学有关。最突出的是抗磷脂抗体（APA）综合征，其中提出的机制是由于APA与滋养层细胞的结合以及血管内皮生长因子的改变导致的早孕期异常血管内滋养层侵袭。多项病例对照研究表明，与对照组相比，植入失败的女性APA的患病率更高。也有数据表明APA与植入失败无关。其中包括一些病例对照研究、回顾性队列研究和前瞻性队列研究。对七项评估接受体外受精（IVF）的女性的研究进行的早期荟萃分析显示，APA存在的女性在临床妊娠或活产率方面没有差异（Hornstein MD, Davis OK, Massey JB, Paulson RJ, Collins JA. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta-analysis. Fertil Steril 2000;73:330–3.）。最近在2008年，美国生殖医学学会实践委员会发表了一份委员会意见，他们审查了12项研究，共有2000多名患者，所有这些研究都得出结论，APA的存在对IVF结果没有统计学上的显著影响（Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil Steril 2008;90(5 Suppl):S172–3.）。它的结论是，在接受试管婴儿的夫妇中没有进行APA评估，并且根据现有数据，治疗是不合理的。然而，许多研究并没有专门检查复发性试管婴儿失败的患者，而是在一个周期内失败的患者。最近的一项系统综述和荟萃分析涉及对5000多名患者进行APA评估的29项研究，得出的结论是，一种或多种APA的存在与辅助生殖技术（ART）失败风险的增加有关（比值比3.33，95%置信区间1.77-6.26）。然而，大多数研究都是病例对照设计，作者得出结论，由于对照组选择不当，总体方法学质量较差。此外，当分析APA亚型时，经历ART失败的女性通常对狼疮抗凝剂和抗磷脂酰丝氨酸、抗磷脂酰肌醇、抗磷脂酸和抗磷脂酰基甘油抗体呈阳性。抗心磷脂抗体、抗b2-糖蛋白-I抗体和抗磷脂酰乙醇胺之间没有显著关联（di Nisio M, Rutjes AWS, Ferrante N, Tiboni GM, Cuccurullo F, Porreca E.Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood 2011;118:2670–8.）。本文按：国内热炒的非典抗磷脂综合征及因此而过度诊疗的现状，在严谨的国际研究证据下，也到得反对结论。更加深入专业的细节分评与评估，分子机制及病理生理分析，而不是套路风潮式诊疗，对医生自己的未来和患者的成功都是有益的。而非不断低专业误导。
寻找更明确的答案受到入组所需受试者数量的挑战。为了在队列研究中找到20%与80%的功效差异，估计需要招募1300名APA患者和8200名无APA的女性，假设APA的患病率为16%。因此，APA与ART之间的关联仍然存在争议，美国生殖医学学会目前建议不要对接受ART的夫妇进行APA的常规评估。
至于在复发性植入失败的情况下可能的治疗方法，阿司匹林和肝素都已被探索作为APA的治疗药物，这主要是基于支持其用于复发性流产患者的数据。阿司匹林通过抗凝血酶作用抑制血小板聚集，并可能抵消APA介导的绒毛膜-腹腔高凝状态。理论上，肝素通过抑制磷脂抗体的结合来发挥其保护作用，从而保护滋养层细胞免受损伤。
总之，血栓形成倾向和植入失败之间的关系在很大程度上仍然没有定论。事实上，即使单独或累积分析与血栓形成倾向相关的单核苷酸多态性，也不能预测活产率或妊娠损失。这种关联的想法在很大程度上是基于复发性流产的文献。该协会拥有得到了许多小型病例对照和队列研究的支持，但被许多其他研究所反驳。在进行更大规模的前瞻性研究之前，很难对体外受精患者的常规筛查或血栓形成倾向的经验性治疗提出强烈建议。然而，有证据表明，治疗已知的血栓形成和复发性植入失败的患者可能会从治疗中受益。因此，检测复发性植入失败患者的血栓形成倾向是合理的，如果发现血栓形成倾向性疾病，则考虑治疗。
结论
免疫系统与植入成功和失败之间的关系仍然是个谜。尽管我们确信免疫系统在植入中起着重要作用，但我们对生理学的理解，更不用说病理生理学了，仍然不完整。这或许可以在NK细胞争论中看到，在这场争论中，人们试图研究循环中的外周NK细胞，以此作为预测子宫内膜中NK细胞的一种方法，而实际上，很少有生理学理由认为这种关系会存在，而且似乎不存在（Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat Rev Immunol 2002;2:656–63. Rai R, Sacks G, Trew G. Natural killer cells and reproductive failure—theory,practice and prejudice. Hum Reprod 2005;20:1123–6.）。所呈现的大多数数据都涉及因果关系的建议，但具体关系的阐明仍在不断发展。在我们有更明确的因果证据之前，实施任何可能有效改变免疫系统的治疗模式都将是一个挑战。与此同时，必须谨慎进行免疫检测或使用免疫调节剂进行经验性治疗。下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、3）：免疫调节治疗——证据在哪里？
