血小板在免疫介导的炎症性疾病中的作用

通过 Fc 受体的免疫复合物

Fcγ 受体 IIA（FcγRIIA；也称为CD32）识别循环中的IgG的Fc（可结晶片段）区域，并且在人类血小板中是恒定表达的（尽管在小鼠中不存在）。从系统性红斑狼疮（SLE）患者中纯化的免疫复合物通过FcγRIIA依赖的机制促进血小板活化并产生血小板来源的细胞外囊泡。表达人类FCGR2A转基因的NZB×NZW(F1)易感小鼠比野生型NZB×NZW(F1)小鼠发展更严重的狼疮样肾炎，预后更差。激活的FcγRIIA表达的血小板产生血小板来源的细胞外囊泡，与循环中的中性粒细胞相互作用，并在多个器官中引发血栓。此外，FcγRIIA刺激的血小板释放线粒体，这些线粒体既可以是游离的，也可以嵌入血小板来源的外泌体中，它们作为自身抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）发挥作用，从而促进（自身）免疫反应（稍后将进行讨论）。这种血小板激活机制很可能适用于许多IMIDs，因为含有IgG的免疫复合物存在于这些疾病的广泛范围内，包括类风湿性关节炎、系统性硬化症、血管炎和干燥综合征等。此外，人类血小板还表达FcαRI（也称为CD89）和FcεR（也称为CD23），分别识别IgA和IgE的Fc区域。系统性红斑狼疮和干燥综合症，有理由认为FcαRI和FcεR构成了这些疾病中血小板激活的另一条途径。综合这些证据，强调了免疫复合物-Fc受体相互作用在人类IMIDs中血小板激活中的重要性。

表1 免疫介导的炎症性疾病中血小板活化的主要机制

血小板靶向自身抗体

IMIDs的一个子集的特点是存在大量针对广泛的自身抗原的自身抗体。其中，抗磷脂抗体是抗磷脂综合征（APS）的标志性特征，在三分之一的SLE患者中存在，以及系统性硬化症、干燥综合征和其他IMID患者中存在。抗磷脂抗体的存在与结缔组织疾病中的血栓形成和更差的预后有关。这些抗体可以直接通过细胞膜中的磷脂或通过血小板糖蛋白Ibα（GPIbα）成分与血小板结合，GPIb（也称为CD42）是von Willebrand因子受体的一部分，促进血小板激活和聚集。更重要的是，抗磷脂抗体还与单核细胞和树突状细胞（DC）上的内皮蛋白C受体（EPCR）表达的（lysobisphosphatidic）溶血二磷酸脂酸结合，通过免疫复合物激活TLR7下游的干扰素信号通路，从而将促血栓形成途径与自身免疫反应联系起来。因此，抗磷脂抗体患者的血循环中存在激活血小板的标志物，如可溶性CD40L和血小板衍生的趋化因子。除了抗磷脂抗体外，抗血小板抗体可以直接与血小板结合，通过依赖补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性吞噬作用导致血小板激活或免疫介导的破坏。抗血小板抗体主要靶向血小板糖蛋白受体GPIb-IX（由GPIbα、GPIbβ和GPIX组成）和GPIa，并与GPIIb/IIIa复合物（也称为CD41/CD61）结合。在患有免疫性血小板减少症（ITP）的SLE患者中，这种抗体的检出率高达88%。然而，这些抗体也存在于患有SLE且血小板计数正常的患者中，比例高达17%，患有系统性硬化症（SSc）的患者中比例为22%，这表明抗血小板抗体可能在IMID患者的更广泛人群中发挥作用。

Toll 样受体

大量文献表明，血小板在蛋白质水平上表达所有TLRs，因此血小板是血液中分布最广泛的固有免疫感应器。在IMIDs中，各种病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的循环水平可能增加，例如在病毒激活或组织损伤的反应中，可以激活血小板上的TLRs。例如，血小板表达功能性TLR4，导致暴露于脂多糖（LPS）的小鼠肺部血小板激活和积聚，尽管关于TLR4激动剂激活血小板的能力存在矛盾的数据。或者，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）也可能通过TLR4引起血小板活化。TLR7是人类和小鼠血小板内吞体TLR，可识别单链RNA，在小鼠中已证明其在抗病毒免疫中的重要性。事实上，给小鼠注射TLR7激动剂导致血小板激活、血小板减少和血循环中血小板-中性粒细胞聚集增加，这种作用依赖于P-选择素与P-选择素糖蛋白配体1（PSGL1）的结合。当小鼠感染脑心肌炎病毒或人血小板在体外暴露于脑心肌炎病毒时，也报告了通过TLRs的相似的血小板激活。重要的是，感染脑心肌炎病毒的小鼠的血小板耗竭会加速其死亡，这一现象可通过注射野生型血小板而得到预防，但不能通过注射TLR7-/-血小板而得到预防。此外，在一个患有严重且早期发病的SLE的家庭中发现了TLR7基因的获得性功能突变，携带该突变的小鼠模型出现了严重的血小板减少症，这表明血小板被激活。由于在SLE和APS患者中报告了针对线粒体RNA的抗体，它们可能成为在这些疾病中促进抗原内化和内吞体TLR7激活的另一种免疫复合物来源。血小板也表达TLR9，可促进血小板在CpG二核苷酸（如存在于病原体DNA中的那些）和线粒体DNA（已在SLE或类风湿性关节炎患者的血清中报告）的刺激下激活。长期慢性感染DNA病毒，如EB 病毒 （EBV），一直与自身免疫性疾病有关联，最近的研究重点是EBV在多发性硬化症中的作用。在自身免疫性疾病患者中，短暂的EBV激活（伴有可测量的病毒血症）相当常见，在患有长期COVID-19的患者中也是如此，他们可能出现自身免疫性表现。确实，系统性红斑狼疮患者无法控制EBV，而EBV激活与疾病发作有关联。EBV可以通过内吞病毒颗粒后通过TLR9激活血小板，也可以通过直接与补体受体2（CR2）结合激活血小板。因此，像EBV这样的病毒激活可能促进IMIDs中的血小板活化，最终导致疾病发作。

其他血小板活化刺激

在自身炎症性疾病的背景下，含有 NOD、LRR 和 pyrin 结构域的蛋白 3 （NLRP3） 炎性小体成分的功能获得性突变是众所周知的，其特征是由于 IL-1β 产生增加而导致的无菌性炎症。人和小鼠血小板表达 NLRP3，NLRP3 参与其激活和部分免疫功能。事实上，NLRP3 炎性小体可以通过多种刺激被激活，例如 RNA 病毒感染（通过线粒体抗病毒信号蛋白 （MAVS））、氧化线粒体 DNA、线粒体活性氧 （ROS）和通过 TLR4 的血小板衍生的 HMGB1 信号传导，这会增加血小板活化并驱动 IL-1β 的产生。

在病理条件下，胶原蛋白异常暴露在受损的血管内皮或关节上，并且可能与血小板上的 GPVI 或 GPIa/IIa 复合物相互作用。在小鼠中，GPVI 激动剂导致在体外产生血小板衍生的细胞外囊泡，敲除 Gp6 导致关节炎 K/B×N 血清转移模型中的疾病减少。在以组织纤维化（换句话说，胶原蛋白生成）为特征的系统性硬化症中，血小板上调了 GPVI 表达。在 SLE 中，已鉴定出靶向 GPVI 的自身抗体，并显示可促进血小板活化。激活后，血小板释放 ATP 和 ADP，它们作为旁分泌因子通过连接嘌呤受体（ATP 为 P2X，ADP 为 P2Y）促进血小板进一步活化。在自身免疫的情况下，ATP 还起 DAMP 的作用，通过激活 P2X 受体促进中性粒细胞趋化性。ATP 通常被各种免疫细胞表达的外核苷酶（CD39 和 CD73）降解为抗炎腺苷和血小板本身（图1a）；然而，在 SLE 或银屑病等 IMIDs 中，据报道存在活性缺陷或表达式的 CD73，导致 ATP-腺苷平衡失调和免疫激活。目前尚不清楚这种机制是否也导致通过 ATP-P2X 增加血小板活化。

物理因素也可能激活血小板。雷诺现象的特征是四肢外周血管收缩，导致手指和脚趾局部疼痛性缺血。雷诺现象见于所有系统性硬化症患者，也常见于 SLE 和其他结缔组织病患者。局部缺血再灌注损伤损伤内皮细胞，导致胶原蛋白暴露和 ROS 释放，ROS 与胶原蛋白与 GPVI 结合协同作用，诱导血小板活化。事实上，患有原发性雷诺现象的个体的特征是血小板活化标志物（如 P-选择素）的血清水平升高，以及血小板-白细胞聚集体的循环水平升高。

总体而言，几种炎症、止血和物理刺激可以激活 IMIDs 中的血小板。这些刺激通常使用不同的信号通路来激活血小板，这可能解释了在这些疾病中观察到的血小板表型的异质性。各种刺激也可能对血小板活化产生累积效应。

血小板活化的影响

许多研究证实，血小板活化发生在多个 IMIDs 中，通过上一节中描述的机制。例如，在类风湿性关节炎患者的滑液中发现了血小板衍生的细胞外囊泡，可能已经到达关节并通过淋巴系统扩散，从而表明血小板活化发生在发炎的关节中。在这里，我们从免疫激活刺激的释放、抗原呈递和与免疫细胞的相互作用方面描述了血小板活化的影响（图1b）。

细胞因子和信号分子的释放

在类风湿性关节炎患者的关节和淋巴系统中发现的血小板衍生细胞外囊泡发现表面表达 IL-1α 和 IL-1β并以 IL-1α/β 依赖性方式刺激成纤维细胞样滑膜细胞产生促炎性 CXCL8（也称为 IL-8），从而允许中性粒细胞募集到炎性关节，从而驱动疾病。此外，滑液中血小板衍生的细胞外囊泡与白细胞（包括中性粒细胞）形成聚集体，这可能会促进炎症（见下文）。人血小板在用 SLE 患者的血清刺激后释放的 IL-1β 通过增加粘附分子和促炎细胞因子的表达来刺激内皮细胞活化。

血清素（也称为 5-羟色胺）是一种来源于色氨酸的神经递质，在循环中被血小板清除并浓缩在致密颗粒中，使血小板成为外周血清素库的最大储存库。在自身免疫性关节炎小鼠模型中，来自活化血小板的血清素促进了关节脉管系统的渗漏，这可能会促进血小板衍生的细胞外囊泡和其他分子从血液中流出到发炎的关节和淋巴系统。由于大多数免疫细胞表达至少一种类型的 5-羟色胺受体，因此从活化的血小板释放的 5-羟色胺可能会相应地影响免疫细胞功能。事实上，缺乏血清素合成的小鼠 （Tph1−/−小鼠）由于渗透性降低，在感染攻击时中性粒细胞向炎症部位的迁移减少。此外，血清素通过5-HT7和5-HT1B受体分别促进小鼠未成熟T细胞的激活和人类CD4+辅助T细胞的增殖。

血小板包含多种储存在α颗粒中的趋化因子，这些趋化因子在激活时释放以促进免疫细胞的局部迁移。这些趋化因子包括 CXCL4、CCL5、CXCL12 和 CXCL16。血小板衍生的趋化因子（如 CXCL4 和 CCL5）的重要性已在动脉粥样硬化（IMIDs 的主要并发症）中得到广泛证明，其中这些趋化因子驱动免疫细胞募集到斑块并促进促炎和致动脉粥样硬化的环境。重要的是，这些趋化因子的作用现在超出了趋化性，因为它们还可以通过 TLR9 依赖性机制作为浆细胞样 DC （pDC） 产生的 I 型干扰素的超级诱导剂发挥作用，因此参与自身免疫的发展。同样，血栓素（thrombocidins）是源于血小板趋化因子（platelet chemokines）羧基端缺失的抗菌肽（antibacterial peptides），在血小板激活时从α颗粒（α-granules）中释放出来。血小板还可能分泌其他效应分子，如β防御素（β-defensins），以及可在血小板膜上积累并参与免疫反应发展的补体系统成分。

DAMP 的释放

考虑到线粒体的可能细菌来源及其与病原体相关分子模式的相似性，当线粒体存在于细胞外环境中时，免疫细胞通过模式识别受体（如 TLR）将线粒体识别为 DAMP。激活后，小鼠和人血小板将线粒体挤出到细胞外环境中，游离或嵌入细胞外囊泡膜中。免疫细胞表达的内体 TLR9 可识别线粒体 DNA，尤其是线粒体 DNA 被氧化时，导致 pDC 和中性粒细胞激活。在 SLE 患者中，血小板是血液中循环线粒体 DNA 的重要来源，这可以通过 TLR9 导致免疫激活以及自身抗体的产生。

S100A8–S100A9（也称为钙卫蛋白）是一种 TLR4 激动剂，是另一种 DAMP，在多种 IMIDs 中升高了血清水平，包括 SLE、类风湿性关节炎和 IBD。在SLE 和血管炎中，血小板上调 S100A8-S100A9 表达，并在激活时将其从颗粒中释放出来。在急性心肌梗死患者中，血小板-单核细胞聚集体（血小板活化的标志物）水平与 S100A8-S100A9 水平相关，这支持血小板是循环 S100A8-S100A9 的主要来源的说法。S100A8-S100A9 通过 TLR4 激活中性粒细胞，并通过增加内皮细胞通透性促进它们迁移到组织中。值得注意的是，S100A8–S100A9 还可以通过 GPIbα 激活血小板，从而促进促凝血小板的形成。

HMGB1 是一种高度保守的 DNA 结合蛋白，当垂死细胞或脓毒症中活化的血小板释放时，其功能类似于 DAMP或 IMIDs 中，例如系统性硬化症和 IBD。血小板衍生的 HMGB1 以可溶性形式释放或在血小板衍生的细胞外囊泡表面释放，并将炎症与止血系统联系起来。血小板特异性 HMGB1 缺失 （Pf4–Cre Hmgb1FL/FL小鼠）表明，HMGB1 通过以 TLR4 依赖性方式促进血小板活化来增加血小板聚集和血栓形成。此外，血小板来源的 HMGB1 促进血小板上 P-选择素的表面表达，导致血小板和中性粒细胞之间的相互作用增加，并在脓毒症小鼠模型中中性粒细胞增加 ROS 产生和抗菌活性。重要的是，HMGB1 的翻译后修饰，例如其氧化（转化为二硫键 HMGB1），增强了其促炎和促血栓形成特性。在类风湿性关节炎患者中、 系统性红斑狼疮或干燥综合征，HMGB1 的循环和组织水平升高，表明在这些 IMIDs 的发病机制中发挥作用。

抗原呈递

类风湿性关节炎患者滑液中的血小板衍生细胞外囊泡是瓜氨酸化自身抗原的来源，例如瓜氨酸纤维蛋白原和波形蛋白，因此用自身抗体修饰。此外，活化的血小板可能被抗原呈递细胞（如 DC）吞噬，随后被加工为外来抗原，从而促进抗血小板抗体的产生，例如大多数 ITP 患者血清中存在的抗体、一些 SLE 患者的血清和一些其他 IMIDs。

与内皮细胞的相互作用

在循环中激活的血小板与内皮细胞发生串扰，以促进局部免疫反应并限制病原体通过免疫血栓形成的侵袭。例如，血小板衍生的 IL-1β 激活内皮细胞并增加内皮细胞的通透性，从而促进局部免疫反应和组织愈合。活化的血小板通过 P-选择素与内皮 PSGL1 结合以及通过其他糖蛋白（如 GPIb 与内皮血管性血友病因子结合）与内皮细胞物理相互作用，促进免疫细胞迁移并参与血栓的生长。此外，将人血小板衍生的细胞外囊泡注射到免疫缺陷小鼠体内会导致弥漫性内皮损伤，至少部分是通过囊泡表面存在的 HMGB1 导致中性粒细胞激活。

与免疫细胞的相互作用

在静息状态下，血小板对免疫系统的刺激能力非常低，甚至在缺乏CD80和CD86等共刺激分子的情况下，还可能通过表达MHC类I分子产生抑制作用。相比之下，激活的血小板会表达促进其与免疫细胞相互作用的黏附分子。其中，最受描述的是P-选择素，这是一种糖蛋白，在激活后会重新定位到血小板表面，只有在PSGL1（也称为CD15s）被翻译后修饰以包括sialyl Lewis X（sLeX）序列115时才会与其结合。sLeX序列的存在取决于细胞中焦磷酸转移酶7（FUT7）的表达，这使得血小板能够优先与表达FUT7的人类免疫细胞（中性粒细胞和调节性T细胞（Treg细胞））结合。参与人类血小板与免疫细胞相互作用的其他相关黏附分子包括白细胞整合素Mac-1（也称为αMβ2整合素或CD11b-CD18），它可以直接与血小板GPIbα相互作用，也可以通过白细胞-纤维蛋白聚集体间接与GPIIb/IIIa相互作用；血小板CD40L，它介导与表达CD40的免疫细胞之间的物理相互作用和信号传递；以及CD84，它是信号淋巴细胞激活分子（SLAM）家族的成员，由白细胞和血小板表达，参与同源结合。

SLE、类风湿性关节炎或 APS 患者的血小板-单核细胞、血小板-中性粒细胞和血小板-淋巴细胞聚集体的循环水平高于健康对照者。其他 IMIDs 也描述了类似的观察结果，例如 IBD 和 1 型糖尿病。患有这些疾病的患者还表现为血小板衍生的细胞外囊泡和可溶性 P-选择素的血浆水平升高，这表明血小板活化，并表明这种激活可能是 IMIDs 中血小板-白细胞聚集体水平升高的驱动因素。事实上，中性粒细胞积极扫描循环中活化的（P-选择素阳性）血小板，这些血小板通过结合 PSGL1 优先与中性粒细胞uropod（uropod尾足，细胞质的一种足样突起，拖带于移动中的白细胞之后，形成一种特殊的“手镜”形，系底物的附着点，也可能参与细胞之间的相互作用）相互作用，并在器官损伤小鼠模型中促进组织损伤。事实上，中性粒细胞会积极地在血液中搜寻激活的血小板（P-选择素阳性），这些血小板会优先与中性粒细胞uropod（尾足）结合，通过结合PSGL1来促进与中性粒细胞的相互作用，并在小鼠器官损伤模型中促进组织损伤。

与未结合的白细胞相比，白细胞-血小板聚集体的特征还在于内皮上的滚动增强。关节炎小鼠模型中的活体显微镜检查显示，P-选择素缺陷小鼠中白细胞血管粘附受损（由于缺乏内皮 P-选择素表达和血小板-白细胞聚集体）通过输注野生型血小板部分挽救，特别是在炎症部位。这些结果表明，血小板为免疫细胞向炎症部位迁移提供帮助，以促进病原体的清除。除了在促进免疫细胞迁移中的作用外，最近的数据表明，血小板与免疫细胞的聚集会影响它们的活化、表型和功能。

血小板-免疫细胞相互作用的影响

2003 年的一项开创性研究发现，在病毒感染的情况下，小鼠血小板在体外和体内调节适应性免疫反应。血小板耗尽的小鼠对腺病毒的免疫反应减弱，血小板输注挽救了体液和细胞反应。在机制上，发现血小板CD40L在病毒攻击小鼠的B细胞同型转换和CD8+ T细胞激活（通过调节DC表型）中起作用。20年后，我们对血小板对免疫细胞的影响的理解已经扩展，涵盖了它们与固有免疫细胞和适应性免疫细胞之间的相互作用。

中性粒细胞是最普遍的循环免疫细胞亚群，参与多种 IMIDs 的发病机制，包括 SLE、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、IBD 和 1 型糖尿病。中性粒细胞在 IMIDs 发病机制中的作用涉及直接组织损伤和通过免疫原性细胞死亡释放自身抗原，例如 NETosis[中性粒细胞胞外陷阱，是中性粒细胞的炎性细胞死亡方式。活化的中性粒细胞通过向细胞外释放由解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的细胞捕获网（neutrophil extracellular traps，NETs），以捕获和杀死病原体。在NETs形成过程中伴随着中性粒细胞的死亡，这种新型的死亡方式不同于细胞凋亡和细胞坏死，被称为NETosis]或铁死亡。镰状细胞病患者的特征是血小板-中性粒细胞聚集体水平升高，用血小板抑制剂（氯吡格雷）或 P-选择素抗体治疗后，血小板-中性粒细胞聚集体水平降低。此外，在 Raynaud（雷诺）现象中常见的缺血再灌注损伤在体内诱导血小板活化并增加血小板-中性粒细胞聚集。重要的是，与血小板聚集的离体小鼠中性粒细胞的特征是活化表型（更高水平的 CD11b 表达）和响应于缺氧-复氧的氧化爆发增加。这些发现表明，血小板与中性粒细胞的结合会诱导一种影响其表型的由外而内的信号传导。

小鼠的证据表明，P-选择素-PSGL1 轴会沉淀 NETosis，这可能在血小板-中性粒细胞聚集体与自身免疫和血栓形成之间提供另一个联系（图 2a）。最近的一项 APS 研究发现，在体内暴露于抗磷脂抗体的人或小鼠中性粒细胞被激活，组织因子表达上调，并且对 NETosis的敏感性增加，导致体内动脉或静脉血栓增加。有趣的是，这种促血栓形成表型在阻断 PSGL1 后在体内被逆转。此外，血小板来源的 HMGB1 在体内被氧化，随后促进小鼠的 NETosis 并参与静脉血栓形成。这表明一系列潜在的事件涉及抗磷脂抗体激活血小板，然后是血小板-中性粒细胞聚集，然后是 NETosis，最后是血栓形成。

在小鼠免疫复合物介导的炎症背景下，通过抗血小板抗体靶向的 GPVI 激活血小板，导致中性粒细胞向炎症部位的募集增加，并增加弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶的脱颗粒和释放，导致组织损伤。进一步研究血小板诱导的中性粒细胞活化机制可能为旨在破坏血小板-中性粒细胞相互作用的疗法开辟道路。

pDC 与多种 IMIDs 的发病机制有关，例如 SLE、银屑病和类风湿性关节炎。活动性 SLE 患者的血小板-pDC 聚集体水平增加，这种相互作用导致 pDC 响应通过 CD40L-CD40 轴的免疫复合物而产生干扰素-α （IFNα） 增加（图 2a）。此外，在NZB × NZW（F1）小鼠模型中，血小板整体耗竭或血小板P2Y12抑制剂治疗可降低狼疮样疾病的严重程度，强调血小板和血小板来源的CD40L在自身免疫中的作用。

小鼠单核细胞也表达PSGL1，在体外和体内可与活化的血小板相互作用。此外，P-选择素驱动单核细胞向激活的DCs成熟，其CD80和CD86的表达增加，从而导致T细胞激活，包括CD8+ T细胞在体外的更强抗肿瘤活性。在病毒感染的背景下，活化的血小板通过P-选择素-PSGL1和CD40L-CD40与单核细胞相互作用，促进单核细胞向促炎性DC表型分化，并增加促炎性细胞因子IL-1β的产生（图2a）。重要的是，血小板还含有大量的免疫调节分子，如转化生长因子-β（TGFβ），并且有几份研究报告称，将单核细胞与血小板裂解物或其分泌物共培养可诱导免疫刺激活性不足的DC分化。总的来说，血小板与固有免疫细胞，包括DCs之间的相互作用，对适应性免疫细胞产生多种复杂影响。

适应性免疫细胞

在ITP的病例中，活动性疾病患者（活化血小板计数低）的Treg细胞功能受损，通过导致血小板室正常化的治疗也恢复Treg细胞功能，其机制尚不完全清楚。最近的研究表明，尽管人类CD4+ T细胞的所有亚群都表达PSGL1，只有Treg细胞和T滤泡调节细胞（T follicular regulatory cells，TFR）含有sLeX基序的PSGL1。当P-选择素与含有sLeX的PSGL1结合时，PSGL1会招募并磷酸化脾酪氨酸激酶（SYK）；导致SYK依赖的钙信号传导。在Treg细胞中，P-selectin（选择素）结合重构了人类Treg细胞转录程序，涉及TGFβ通路的下调，最终导致Treg细胞和T滤泡调节细胞的免疫抑制功能受损（图2b）。此外，通过单克隆抗体阻断P-selectin-PSGL1轴，在SLE的Dnase1l3−/−小鼠模型中可导致较轻的狼疮样疾病，强调P-selectin-PSGL1相互作用在SLE发病机制中的重要性。具有特异性血小板PTEN缺陷的Ptenfl/flPf4-Cre小鼠会自发地患上致命的自身免疫和淋巴增殖性疾病。其特征是血小板-CD4+T细胞聚集增加，T浆细胞调节细胞的亚群扩大，淋巴结生发中心扩大，自身抗体滴度升高。尽管这一观察背后的机制尚不清楚，但这些研究表明，异常激活的血小板会影响T细胞表型并促进自身免疫。

血小板-B细胞相互作用比血小板与其他免疫细胞的相互作用少见，主要是因为B细胞不表达PSGL1。然而，一项针对人类的研究发现，SLE患者的血小板-B细胞聚集体水平升高，与循环中的预先激活的记忆B细胞和免疫球蛋白水平相关。从机制上讲，体外数据表明，人B细胞与血小板共培养可增加免疫球蛋白的产生和抗体类转换，很可能通过CD40L-CD40轴实现。事实上，血小板是循环中CD40L的主要来源，既以可溶性形式存在，也存在于其膜上，CD40L-CD40轴对于T细胞依赖的B细胞反应的发展至关重要。在IMIDs如ITP中，血小板表达的CD40L增加，并促进产生针对GPIIb/IIIa的致病性抗体。

血小板在终末器官损伤中的作用

血小板通过与先天免疫细胞和适应性免疫细胞相互作用，影响它们的表型并促进炎症和自身免疫反应（图3）。正如本文前面所讨论的，血小板通过释放由激活的血小板分泌的旁分泌-内分泌可溶性因子以及通过配体-受体偶联的物理相互作用来调节免疫细胞功能。除了对免疫细胞的影响外，血小板还通过促进组织损伤来影响IMIDs的病理过程。

P-选择素-PSGL1轴在免疫介导的炎症性疾病中的作用。炎症性疾病活动通过增加免疫复合物、自身抗体和损伤相关分子模式的水平促进血小板活化。激活后，血小板在其表面表达P-选择素，释放可溶性P-选择素并产生P-选择素阳性血小板衍生的外泌体。P-选择素随后通过与免疫细胞上的配体P-选择素糖蛋白受体1（PSGL1）结合而相互作用。在调节性T（Treg）细胞和T滤泡调节（TFR）细胞中，P-选择素-PSGL1相互作用导致FOXP3下调和细胞功能障碍。导致免疫功能紊乱、产生自身抗体并进一步激活血小板。在中性粒细胞中，P-选择素-PSGL1相互作用促进中性粒细胞外陷阱（NETosis）的产生，导致释放自身抗原，这些抗原被抗原呈递细胞（APCs）加工处理。P-选择素促进单核细胞向高表达MHC类II、CD80和CD86的促炎性抗原呈递细胞（APCs）分化，以高效地激活和协同刺激T细胞。BCR，B细胞受体；CD40L，CD40配体；TCR，T细胞受体；TFH，T滤泡辅助细胞。

组织损伤

组织纤维化

血小板的治疗靶向

图 4：免疫介导的炎症性疾病中靶向血小板的潜在治疗策略。

靶向血小板活化

靶向血小板-免疫细胞相互作用

结论和未来展望