（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响

目的：慢性子宫内膜炎（Chronic endometritis,CE）是一种以浆细胞浸润内膜间质区域为特征的持续性、全身性炎症。尽管CE的临床意义在临床实践中长期以来一直被认为是无症状的或有轻微症状的，但最近的研究表明了CE对生育能力的潜在不良影响。在本综述中，我们重点介绍CE的概念、诊断、病因、病理生理学、诊断、对生殖的影响和治疗，以更了解CE。

方法：对已发表的文献进行综述。

结果：在不孕妇女中，CE的发生率为2.8-56.8%，在复发性着床（RIF）妇女中为14-67.5%，在反复妊娠丢失妇女中为9.3-61.6%。微生物病被认为是CE的主要原因，因为抗生素治疗已被报道为CE的有效治疗方法。通过微生物培养在CE患者的子宫腔内经常检测到常见细菌。据报道，在CE子宫内膜中，免疫细胞和蜕膜化的发生率发生了改变，这些改变被认为会对生育能力产生不利影响。诊断CE的金标准是子宫内膜标本中子宫内膜间质区域浆细胞的组织学检测，尽管尚未确定普遍接受的CE诊断标准。目前认为对恢复CE生育能力最有效的治疗方法是口服抗生素。据报道，与持续性CE患者相比，CE已治愈的患者具有更高的持续妊娠率（ongoing pregnancy rate，OPR）、临床妊娠率（clinical pregnancy rate，CPR）和植入率（implantation rate，IR）。

结论：CE对胚胎着床有很大影响，并损害受精能力。抗生素治疗CE可提高体外受精（in vitro fertilization，IVF）受孕率（Pregnancy rate，PR）。

关键词：慢性子宫内膜异位症，不孕，反复植入失败。

译按：这是一篇来自于日本的综述文章。子宫内膜炎在临床并不少见，我们多年来一直认为，不能单独或孤立看待子宫内膜炎。在许多年前我们在大学讲课时，子宫内膜炎是盆腔炎症之一，急性内膜炎一般只在经期或产后发生急性宫内感染。随着卫生和防护知识能力提高，在临床并不多见。这种急性感染使用抗生素具有很好效果。临床导致反复种植反败，复发流产，流产和早产等均指慢性子宫内膜炎。但是，慢性子宫内膜炎并非病原感染这么单一。我们认为慢性内膜炎是一个与子宫内膜异位症病理生理高度关联的特殊状态。最重要证据是形态病理伴有小息肉样改变等。主要证据体现在几个方面：

（1）自然的卫外屏障与基础：人类生殖周期的节律化有序化和同步化过程使子宫内膜在内分泌控制上不断增生分泌转化脱落修复，这种规律性最大限度阻止了上行感染和终止了内膜感染灶的持续。周期性内膜，宫颈及上皮和粘液，阴道上皮激素影响糖原变化等，以及菌群平衡，同时形成体液和分泌不断外排机制，在生殖器自净中发挥作用。

（2）孕雄雌激素精妙动态平衡及打破：在生殖周期中孕激素和雄雌激素发挥精妙动态平衡，不仅在子宫血供血管形成及肌层，更重要在内膜上皮，基底与功能层的周期变化。以及雄激素协同。适当的雌激素水平致敏与孕激素受体活化，强化孕酮效应，转化内膜与募集NK和T细胞与巨噬细胞等以强化细胞免疫，并清除衰老细胞（包括蜕膜细胞），对内膜容受性及蜕膜化过程具有重要意义。这是植入与妊娠成功的必须基础。孕激素抵抗与孕激素效应不足，雌激素介导炎症免疫反应是内膜息肉形成的主要基础原因。即是子宫内膜异位症的在位内膜表现，也是慢性内膜炎存在的增生与纤维化证据。

（3）非感染性炎症机制：孕激素具有显著抗炎效应，特别是无菌性炎症以及感染性炎症的固化反应，雄激素维持生长修复抗纤维化机制，利于炎症环境的修复和血管及肌张力与生长因子的平衡，对于维持组织活力与动态修复生长与免疫耐受意义重大。

（4）免疫平衡因素：子宫内膜异位症存在细胞免疫弱化，雌激素效应介导炎症免疫持续存在，最重要是孕激素抵抗与孕激素效应相对或绝对不足。子宫内膜异位症人群长期全身性和泌尿生殖系统慢性炎症衰老机制，也是免疫平衡打破的原因。免疫平衡和适度炎症反应是保证母胎界而无菌，免疫细胞募集和促进陈旧衰老细胞清除，阻止纤维化，保证血管生成与血供，对蜕膜重塑和血管及胎盘重铸，阻止感染与炎症放大。这是妊娠维持的必备基础。

（5）内分泌平衡失调：由于黄体功能不足或卵巢功能减退，或孕雄雌比例及效应失衡，导致雌激素介导炎症免疫反应，孕激素抵抗和孕激素效应不足，宫颈粘液稀化，阴道酸碱平衡分泌物渗出增多等，导致上行感染风险增加，并强化了非感染性炎症反应。

（6）肠道和阴道菌群失调，与内分泌和免疫代谢基础相关：导致真菌和支原体和HPV易感性：维生素微量元素失衡，肠道因素VD3缺乏，VK不足，胆汁分泌不足，肠道脂类强化吸收等因素。导致生殖道感染和非感性炎症增加。

（7）生活习惯和情绪、睡眠等因素所致慢性应激因素：长期慢性应激导致皮质醇释放增加消耗大量VC，导致VC不足长期足，人体长期处于慢性过氧化状态，进一步恶化免疫和内分泌基础。

“在生殖中，炎症过程在许多妊娠并发症的发展中起重要作用，例如早产/分娩、复发性流产、复发性植入失败和子痫前期。炎症可由微生物和非微生物原因引发。胎母界面和子宫的细菌感染可诱发早产/分娩、流产和慢性子宫内膜炎。相比之下，没有感染的炎症或“无菌性炎症”也会导致多种并发症，例如早产/分娩、流产或子痫前期。巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和不变的自然杀伤 T 细胞等免疫细胞会促进异常炎症。此外，还涉及细胞因子、趋化因子和几种炎症介质。另一方面，在整个怀孕过程中，成功的后代需要适当的炎症，包知胚胎植入及蜕膜重塑，胎盘重铸与形成过程中。相关研究进展中，已经讨论了怀孕和炎症与免疫学改变之间的关系。了解炎症在妊娠并发症中的作用可能会为正常妊娠的进展以及妊娠并发症的治疗建立新的视角”。（这些内容我们在后续文章中分享）。

研究进展中已经分析确认了合理使用抗生素对子宫内膜炎相关植入，妊娠成功与维持的有益性。可以有效提高CRP（临床妊娠率）和LBP(活产率)。

引言

慢性子宫内膜炎（CE）是一种持续且微妙的炎症性疾病，其特征是浆细胞渗入子宫内膜基质区域，而浆细胞通常只在月经前和月经期间出现在该区域。CE的临床意义传统上在临床实践中并未受到关注，因为它通常无症状或仅表现为轻微症状，如子宫异常出血、盆腔疼痛、性交困难和白带。因此，通常被认为是一种良性疾病，诊断和治疗的目的不明确，需要子宫内膜标本，这可能给患者带来负担。然而，最近的研究表明，CE对生育有不利影响。在本综述中，目的是澄清CE的概念，特别关注其病因、流行病学、临床特征、病理生理学、与生殖有关的CE的诊断和治疗。

译按：浆细胞浸润是诊断慢性子宫内膜炎的金标准。

HE染色法：传统慢性内膜炎诊断采用HE染色方法，查找内膜间质浆细胞。根据浆细胞的胞体大，核浆比大，胞核偏心，碱性细胞质，胞核中的异染色质呈轮辐状排列等典型特征进行识别。但由于其形态与间质纤维细胞和单核细胞的形态相似，因此难以区分。同时分泌期内膜水肿、间质细胞密度增加等，也导致在分泌内膜中更难分辨浆细胞。

宫腔镜下观察：草莓征：局灶或弥漫性腺体周围充血；间质水肿：增殖期内膜增厚水肿苍白色；伴血管增生小息肉：多发1MM左右不等，伴粘膜层血管突起。这几项特征均符合子宫内膜异位症病理。

宫腔镜下观察受到不同医生影响，符合率约67%左右，宫腔镜下取材活检及病理及病原检测可以提高诊断效率。

免疫组化指标：为了进一步提高浆细胞的识别率，根据浆细胞特点，采用免疫组化染色方法。

浆细胞的特异性标志物CD138：浆细胞染色诊断CE的敏感度和准确度高。缺陷是增殖期间质、分泌期腺体、鳞状上皮化生、宫颈鳞状上皮污染、残留滋养层细胞，导致CD138免疫组化阳性，导致高估诊断率增加。

CD38：转膜糖蛋白Ⅱ型，在活化β细胞、前β细胞、胸腺细胞、浆细胞等表达。浆细胞CD38染色和特征更明显，可提高浆细胞辨别精度。采用CD138/CD38联合检测时，准确率更高。

MUM-1：浆细胞，活化的T细胞，B细胞中表达，MUM-1已用于淋巴瘤，浆细胞肿瘤诊断。子宫内膜炎浆细胞浸润鉴别，MUM-1优于CD138，不产生背景色。特异性与敏感性更高，个体和系统差异小。

MUM-1/CD138免疫组化双染：灵敏度，特异性，准确度均可达到100%，明显高于单染。

CD38与感染性病因相关高度，CD138与感染和内异症均有相关，MUM1更多指向内异症相关。

病原学检测：正常宫腔菌群乳杆菌为主，而CE宫腔乳杆菌偏少，致病菌如大肠杆菌、粪肠球菌、链球菌、葡萄球菌及人型支原体、解脲支原体增加。培养法误差大，诊断准确率不高。目前主要采用RT-PCR及病原转录组方法，诊断准确率显著提高。

CE的概念

一般来说，子宫内膜炎指的是急性子宫内膜炎。急性子宫内膜炎患者通常表现为感染引起的盆腔炎性疾病(PID)的临床症状。急性子宫内膜炎患者通常有发热和下腹痛的病史，伴有白细胞增多和/或血清炎症标志物升高。但是，如果疾病处于早期阶段或感染不严重，根据临床特征可能很难诊断。因此，子宫内膜炎可能通过组织学来诊断。当子宫内膜间质中存在大量中性粒细胞浸润时，可以做出急性子宫内膜炎的组织学诊断。中性粒细胞可聚集，伴或不伴水肿、出血、微静脉扩张、微脓肿和充满脓液的腺体。

育龄妇女月经期间子宫内膜脱落，随后在下一个周期再生。因此，目前尚不清楚周期性脱落的子宫内膜是否会发生慢性炎症。Asherman综合征是子宫内膜发生纤维化的一种形态学改变。虽然Asherman综合征发生的机制尚不清楚，但在这种情况下，炎症破坏子宫内膜功能层，并引起整个或部分子宫腔内上下子宫内膜壁之间的纤维化和粘连等形态学改变。这表明，子宫内膜在组织学上至少存在一种持续性炎症状态。除了Asherman综合征，另一种存在于月经周期的子宫内膜持续炎症状态被称为CE。

译按：我们一直坚持认为，宫腔粘连发生纤维化与基底层干细胞生长因子和生发能力下降有关，这不仅仅是炎症的特征，也是子宫内膜异位症内膜受损后的特征，内异症患者的黄体功能不足及低雄等内分泌状态，以及细胞免疫弱化及纤维化炎症病理，是内膜受损后宫腔粘连最主要病因。反复的宫腔操作均非内膜修复的好方法，而过度宫腔操作的结果加重黄体功能不足及液体倒流，以及操作刺激也是内膜纤维化和生长因子缺乏的诱因。同时也是感染加重和难以清除的诱因。

临床最好的修复内膜方法是不断强化和促进自然排卵节律建立，伴随协调的轴腺靶节律产生的内分泌及生长因子和微循环重建，特别是基底层干细胞和间质细胞重建，是最为有效和稳定可靠方法。通常中药有帮助，但需要强大的化学药理与内分泌等基础知识支持，否则也难以获益。

CE的明确诊断只能在组织学上进行，并注意到子宫内膜间质区存在浆细胞，除了浆细胞外，间质细胞增殖高，上皮和间质之间分离成熟，并且可能存在明显的前期反应。如果考虑到浆细胞的作用(即分泌大量抗体)，CE可以描述免疫细胞监测一些异常病原体的情况，这些病原体长期存在于子宫腔中，并对其进行调节以防止其发展为强烈的炎症。有可能CE是急性子宫内膜炎后的一种陈旧性炎症的状态。然而，急性子宫内膜炎与CE之间的关系仍有待确定。

目前世界范围内还没有统一的CE诊断标准。然而，组织学证实子宫内膜间质区域有多个浆细胞被认为是最可靠的诊断方法。

病因

近一个世纪以来，人们的共识是正常情况下宫腔是无菌的。这种无菌被认为是由宫颈黏膜系统维持的，宫颈黏膜系统提供了一个不可渗透的屏障，防止细菌从阴道上升。然而，这一假设被驳斥了，最近的研究表明，甚至在无症状的健康者的子宫内膜腔中也可检测到微生物。此外，子宫黏液栓已被证明不能完全阻止阴道细菌的细菌上行。此外，颗粒可以在子宫蠕动泵的作用下，在几分钟内通过宫颈管从阴道转移到子宫。因此，子宫内微生物的存在已被接受，并且它们被认为是CE的主要原因，因为抗生素治疗已被报道为有效的治疗CE。因为急性子宫内膜炎和PID是由下生殖道上升的微生物引起的，沙眼衣原体和淋病奈瑟菌可被认为是CE的主要致病微生物。然而，这些细菌在CE患者中的检出率较低。在CE的子宫腔内，通常存在常见的细菌，如链球菌、大肠杆菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌、棒状杆菌和支原体/脲原体，这些细菌在微生物培养或对支原体/脲原体DNA的聚合酶链反应试验中经常检测到(表1-2)。因此，这些细菌作为这些培养或PCR的结果目前被认为是CE的致病生物。

因此，宫腔内细菌的来源就产生了问题。Cicinelli等对438名CE患者的子宫内膜组织进行了细菌培养，只有73%的患者发现了病原体他们的群体。此外，在阴道分泌物和子宫内膜组织病原菌均阳性的患者中，只有32.6%培养出相同的细菌种类。这些结果表明阴道细菌培养结果不能预测CE患者子宫内膜微生物组。此外，CE的原因可能不一定是阴道内细菌菌群的上升感染，或者宫内细菌定植的进展一旦形成就独立于阴道菌群。

表1 438例接受宫腔镜检查的妇女的子宫内膜标本中慢性子宫内膜炎的具体病因

大肠杆菌

链球菌

122

葡萄球菌

粪肠球菌

衣原体

脲原体

酵母

共计

320

经许可转载自Cicinelli等。

表2重复植入失败不孕妇女子宫内膜标本中慢性子宫内膜炎的特定病因

棒杆菌

10/142 (7.0)

肠球菌

15/142 (10.6)

大肠杆菌

14/142 (9.9)

肺炎克雷伯菌

2/142 (1.4)

链球菌属。

11/142 (7.7)

葡萄球菌属。

12/142 (8.4)

沙眼衣原体

2/142 (1.4)

淋病奈瑟菌

0/142 (0)

支原体

12/46 (26.1)

脲原体

20/46 (43.4)

括号中的值以百分比表示。经许可转载自Kitaya等。

中国女性洁净计划（链接）

在动物模型中也有子宫微生物组存在的报道。据报道，特定的细菌种类(如梭杆菌属)可在小鼠和奶牛子宫中定植。据报道，这种特定细菌在小鼠体内定植是通过血行途径(血流)传播。此外，上皮屏障破坏(如牙龈炎和屏障渗漏)会触发口腔或肠道细菌的血行传播，从而使口腔和胃肠道黏膜部位的常驻细菌定植于远端黏膜部位。

最近的研究也显示了腹膜内的微生物。腹膜微生物可能来自胃肠道，通过输卵管到达子宫。未来的研究有必要阐明引起CE的定殖微生物的来源和途径。

近年来，一些新技术被开发出来，其中少量的细菌可以被高灵敏度地检测出来。使用这些新技术的研究报告了甚至在正常生理状态下也会发生宫内细菌定植状态。以前，细菌定植的检测依赖于所使用的培养技术，而这通常无法确定小菌落的特征。然而，最近，随着技术的进步，低生物量的微生物群可以通过定量聚合酶链反应和16S rRNA的二代基因测序来表征。通过这些技术，人们发现乳酸杆菌在健康女性的子宫内膜和正常阴道中占主导地位。然而，非乳酸菌也在健康的育龄妇女中占主导地位，这表明乳酸菌以外的微生物的存在可以被认为是正常的。相比之下，Fang等人报道了子宫内膜息肉患者或子宫内膜息肉并CE患者的乳酸杆菌检出率(分别为38.6%和33.2%)高于健康对照组(6.2%)，尽管乳酸杆菌优势通常被认为是阴道内的健康状态。此外，通过CD138免疫染色评估CE的患者的子宫内膜样本中，通过实时PCR评估了9种病原体的存在。CE和非CE患者病原菌检出率相似(24/40 vs 14/25)。这些结果提示CE子宫腔内微生物检测不一致。因此，CE的主要问题被认为是微生物与子宫内膜免疫之间的相互作用，而不仅仅是微生物在子宫内膜中的存在。

这些研究结果提示，子宫腔内微生物参与CE的发生及其发展机制有待进一步研究。

虽然有报道称单纯疱疹病毒和巨细胞病毒可引起子宫内膜炎，病毒感染与CE发生的关系尚不清楚。

病理生理学

例如，患有CE的女性的月经分泌物中，炎症细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α的水平会升高。这种促炎细胞因子的升高可能影响细胞的迁移、增殖和凋亡。因此，与其他慢性炎症性疾病类似，CE改变了子宫内膜细胞的分布和功能，包括免疫细胞、上皮细胞和基质细胞。

尽管B细胞仅占正常子宫内膜所有免疫细胞的一小部分(<1%)，但在整个月经周期中均可见B细胞，且主要位于基底层。在CE中，大量B细胞不仅在功能层的间质区浸润聚集，而且通过腺上皮细胞冲进腺体腔内。这一现象与黏附分子和细胞因子如e-选择素（E-selectin）、CXCL1和CXCL13的异常表达有关，在B细胞的外渗中起作用。B细胞浸润可能与功能层基质区存在浆细胞有关。

译按，这些表现与子宫内膜异位症所表现的细胞免疫弱化和体液免疫强化的全身及在位和异位内膜中的表现一致。支持我们一直坚持认为的，CE存在孕激素抵抗及孕激素效应不足，缺乏孕激素的抗炎等多方面作用，特别是充分内膜转化作用。黄体功能不足及孕激素抵抗和效应不足机制，雌激素介导的炎症免疫反应，以及雄激素相对不足抗纤维化效应弱化等内分泌基础与CE形成直接相关。

T细胞主要分布于基底淋巴聚集区，散在分布于间质和上皮部位。与外周血中的T细胞不同，子宫内膜中2/3的T细胞是子宫内膜中的CD8+细胞。CE对T细胞亚群组成的影响尚不清楚。子宫内膜自然杀伤细胞(NK细胞)的主要表型是CD56brightCD16−，与外周血中的CD56dimCD16+NK细胞不同。由于CD56brightCD16−NK细胞具有较低的细胞毒性，并且在分泌后期间质室中NK细胞的数量增加了30-40%，因此这些细胞被认为对成功怀孕起着重要作用。最近的研究表明，CE患者子宫内膜中CD56brightCD16-或CD56+CD16−NK细胞亚群随着CD3+细胞的增加而减少。这一事实与CE患者内分泌相关子宫容受性障碍密切相关。

（译按：因此，如果阅读了相关国际进展，以及前期文章，提示目前国内流行的复发性流产相关免疫基于NK细胞毒性及所谓攻击胚胎论，检查外周血NK细胞等，以及用药和理论均是错误的，更是严重误导，这些所谓的生殖免疫的前途在哪？能走多远呢？这一现象提示对基本的免疫学知识尚不理解。）

据报道，患有CE的妇女在排卵期和黄体中期都表现出子宫收缩力的改变。这种改变可能与CE相关的症状有关，如盆腔疼痛、斑点和植入失败（译按，这也与内异症相关的证据，离开内异症相关分子病理生理时，CE相关表现与病理，也会变得难以理解）。作者推测，CE可能影响收缩性，因为异常的淋巴细胞亚群和子宫内膜旁分泌因子的改变模式可能影响子宫内膜和子宫肌层(包括接合区)的同步运动。

为了成功植入和建立妊娠，子宫内膜中受性类固醇激素调节的适当增殖和分化是必要的。在CE中，这些过程和相关分子的表达是异常的。Ki-67(细胞核增殖标志物)、BCL2和BAX(凋亡调节因子)的表达上调。最近，我们的研究小组发现CE通过雌激素和孕激素受体的异常表达改变蜕膜化（译按：这更提示了CE与内异症在病理生理关联）。在该研究中，CE患者的子宫内膜基质细胞(ESC)在体外诱导蜕膜化后催乳素和胰岛素样生长因子结合蛋白-1的分泌量明显低于未CE患者的ESC。此外，使用雌二醇和黄体酮诱导蜕膜化13天后，CE患者的ESC数量显著增加。CE在体外干扰蜕膜化，减弱孕酮对ESC的作用(诱导孕酮抵抗)，导致分化潜力降低，增殖潜力增加（译按：这提示了CE与子宫内膜息肉与孕激素抵抗和孕激素效应不足及失活机制关联）。我们的研究结果可能为理解CE如何干扰蜕膜化过程，从而影响着床和妊娠的建立提供基础证据。

流行病学和临床特征

CE在育龄妇女中的患病率从8%到72%不等，研究之间的差异很大，这被认为是由于患者数量相对较少和应用的诊断标准不同造成的。

据报道，有几个因素与CE有关。人们早就知道，放置宫内节育器(IUD)，即使是短期放置，也会导致CE，即使在取出IUD后CE仍然存在。与产科史和妇科症状相关的一些患者特征，如多胎和非典型子宫出血，已被报道为CE的危险因素。（译按：这些也提示了CE与内异症相关）。

细菌性阴道病、子宫内膜息肉和子宫内膜异位症是已报道与CE相关的妇科疾病。我们考虑了子宫内膜异位症中异位子宫内膜的特点，首次报道了良性妇科疾病患者子宫内膜异位症与CE的关系。我们考虑了子宫内膜异位症中的在位子宫内膜特征，并首次报道了子宫内膜异位症和良性妇科疾病患者之间的关联，这种关联也在不孕患者中得到了证明。

近年来，CE与不孕症之间的关系已成为一个重要的临床挑战。实际上，2.8%至56.8%的不孕女性，14-67.5%患有RIF的女性中，以及9.3%-67.6%的复发性流产妇女被诊断为CE。考虑到这些高患病率，CE是在生育治疗过程中不可忽视的一种疾病。一些报道调查了CE对CE诊断后的后续受孕的影响，以及CE的患病率。

Kasius等人在首次体外受精(IVF)/胞浆内单精子注射(ICSI)治疗周期前评估了678名无症状不孕妇女，并在随机对照试验开始后的3年内比较了CE和非CE患者的活产率(LBR，包括自然妊娠)。他们显示CE的患病率较低(2.8%)，每次胚胎移植的累积LBR(包括自然妊娠)和临床妊娠率(CPR)没有差异。相比之下，Johnston-MacAnanny等人的研究表明，组织学证实患有RIF的CE患者与没有CE的RIF患者相比，IVF的着床率较低(11.5% vs 32.7%)。基于这些最近的研究，CE对不孕症的影响尚不清楚。然而，CE治疗也可能影响生育能力。这种潜在的关系将在后面具体讨论。

诊断

诊断CE的金标准是子宫内膜标本中子宫内膜间质区浆细胞的组织学检测。除浆细胞检测外，还可观察到高基质细胞增殖、上皮和基质之间的分离成熟以及明显的前期反应。浆细胞通常较大，在丰富的嗜碱性细胞质中有一个偏心的细胞核。细胞的整体形状通常类似于一个楔形或彗星，染色质厚，表现为“辐轮”或“发条”模式。虽然这些病理特征可以通过苏木精和伊红(HE)等染色证实，但由于单核细胞浸润、间质有丝分裂、间质细胞浆细胞样外观以及前期反应等形态学上难以发现的原因，即使是经验丰富的病理学家也很难检测到子宫内膜中的浆细胞区别。因此，临床上采用免疫组织化学(IHC)检测浆细胞标志物CD138(也称为syndecan-1)来诊断CE。由于它在浆细胞表面染色良好，因此临床上用于诊断CE。浆细胞常在靠近子宫内膜基底层的功能层中发现，偶尔在CE患者中积聚(图1)。

Bayer-Garner等人发现，在47例患者中，HE染色检测到7例CE，而IHC检测CD138检测到13例CE。此外，McQueen等人发现IHC对CD138的CE检出率明显高于仅通过HE染色和形态学诊断(56% vs 13%，P < 0.01)。对CD138进行IHC可以降低假阳性率，因为单个核细胞和浆细胞样基质细胞在HE染色时可能被错误地算作浆细胞。IHC检测还可以使计算浆细胞数量变得容易，从而减少病理学家的疲劳和/或诊断所需的时间。此外，IHC染色没有显著的观察者之间或观察者内部的差异。因此，IHC检测CD138是一种比HE染色更可靠的浆细胞检测方法。

尽管IHC浆细胞检测是全球公认的金标准诊断方法，但CE的国际诊断标准尚未建立。首先，子宫内膜标本的CD138免疫染色没有标准化的技术。IHC结果可能根据实验环境而变化，例如，抗原提取的类型和持续时间，抗体选择和浓度(稀释)，孵育时间，以及样品的温度和面积。其次，关于浆细胞密度（有限区域的浆细胞计数）没有统一的诊断标准。尽管在组织学上，CE通常被定义为基质中存在任何浆细胞，但一些人认为CE不应仅通过少数浆细胞进行诊断，因为子宫内膜基质可以包含有限数量的浆细胞，而不会发生炎症过程。

图1 用CD138检测浆细胞的免疫组化。CD138染色于慢性子宫内膜炎间质室浆细胞表面。浆细胞偶尔会积聚。比例尺=100μm（经许可转载自Take-bayashi等）

事实上，一些研究者认为在子宫内膜间质中发现1个浆细胞就足以做出诊断，但也有一些研究者指出，在3个切片中至少有一个切片需要5个以上的浆细胞。第三，子宫内CE的位置是另一个值得关注的问题。CE可能发生在整个子宫内膜，也可能只发生在子宫内膜的一部分。此外，浆细胞倾向于聚集在更深的间质血管周围，而不是在子宫内膜表面。收集组织的部位和数量可能会影响浆细胞的检测。非标准化方案导致浆细胞密度的定量不一致，CE标准的差异导致不同的患病率，即使在类似类型的研究中也是如此。这可能是先前关于不孕症患者CE患病率报告不一致的主要原因之一。因此，用一种普遍接受的、合理的基于病理意义的方法来定义“真正的CE”是至关重要的。

宫腔镜用于识别子宫内膜炎症的视觉征象，并尝试使用宫腔镜诊断CE。Cicinelli等人提出了以下宫腔镜标准：充血(腺周水平的血管聚集加剧)，草莓征为典型充血图像(广泛充血的子宫内膜，有一个局限性和散在整个腔内的白色中心点)，间质水肿(增殖期的子宫内膜苍白和增厚)和微息肉(子宫黏膜<1 mm的带蒂、带血管的小突起)。本组的立场是，CE的诊断至少有一个特征的存在，他们已经报道了宫腔镜诊断在CE的组织学确认中的高敏感性和特异性。他们的前瞻性研究报告宫腔镜检查与组织学检查CE的相关性为93.4%。在随后的研究中，其他组报道宫腔镜对组织学CE的检测灵敏度较低。宫腔镜诊断的敏感性可能取决于临床医师的经验。

据报道，液体宫腔镜检查发现微息肉具有较高的阳性和阴性预测值(分别为93.7%和89.2%)。微息肉96例(占所有宫腔镜检查的11.7%)，其中90例(93.7%)经组织学证实为CE。在没有微息肉的女性中，CE的发生率明显较低(78例，10.8%的阴性预测值)。8即使对初学者来说，微息肉的检测也很简单，被认为适用于临床实践。

根据这些结果，我们得出结论，宫腔镜诊断CE并不总是与组织学诊断一致。因此，虽然宫腔镜可能是有用的，但它应该只用于辅助CE的组织学诊断。

CE的治疗及其对生殖结局的影响

CE治疗的效果和体外受精的结果已经研究报告。强力霉素（多西环素）是一种广谱抗生素，是预防流产后宫内感染的标准治疗药物，在世界范围内使用已久，被列入CE的治疗。Johnston-MacAnanny等人报道，66.7% (6/9，9/10 CE患者入组，1例患者未治疗)的IHC证实的CE患者通过给予强力霉素(200 mg/天，持续14天)治愈；由环丙沙星和甲硝唑组成的二线方案(每日各500 mg，用药14天)治愈了其余3例患者。Kitaya等人也报道了92.3%(108/117)的CE合并RIF患者通过相同的多西环素方案治愈。使用氧氟沙星(400 mg/d，持续14天)和甲硝唑(500 mg/d，持续14天)的联合治疗治愈了9例患者中的8例。总体治愈率为99.1%(116/117)。

McQueen等人治疗早期复发性早期妊娠丢失和/或胎儿死亡的CE患者。CE患者以氧氟沙星(800 mg)联合甲硝唑(1000 mg)治疗为主(26/35)，35例患者中有9例使用替代抗生素，或单用强力霉素、强力霉素和甲硝唑，或环丙沙星和甲硝唑。所有35名患者中有31名接受了重复子宫内膜活检以评估其CE治愈情况。31例患者中有7例在重复子宫内膜活检中发现持续性CE。所有7例患者均接受过氧氟沙星和甲硝唑治疗，但可替代治疗抗生素治疗治愈了所有患者。7例持续性CE患者中有2例接受了第二个疗程的抗生素治疗并痊愈。虽然其他5名患者拒绝进一步的抗生素治疗，但在较长时间后的后续活检显示，所有5名患者的CE都得到了缓解。因此，单疗程抗生素后CE治愈率为94%(29/31)，2疗程抗生素后总治愈率为100%(31/31)。

Cicinelli等人根据不孕CE RIF患者的子宫内膜微生物特征，采用系统的抗生素治疗方案。革兰阴性菌和阳性菌阳性的患者分别接受环丙沙星(1000 mg/d，治疗10天)和阿莫西林+克拉维酸盐(2 g/d，治疗8天)治疗。支原体和解脲支原体感染患者使用交沙霉素(2 g/d，共12 d)治疗，耐药病例使用米诺环素(200 mg/d，共12 d)治疗。根据美国疾病控制和预防中心(United States Centers for Disease Control and Prevention)指南，对培养结果阴性的患者给予头孢曲松(250 mg，单次给药，肌肉注射)、多西环素(200 mg/d，用药14日)和甲硝唑(1,000 mg/d，用药14日)联合治疗。虽然28%(17/61)的CE患者在第一个疗程抗生素治疗后组织病理学治愈，但23%(14/61)和25%(15/61)的患者在第二和第三个疗程抗生素治疗后恢复。因此，在连续三个疗程的抗生素治疗后，25%(15/61)的患者仍然存在CE。这些结果表明口服抗生素治疗CE的疗效。

口服抗生素治疗对生育力的疗效也得到了阐明。Kitaya等进行了前瞻性研究，发现经抗生素治疗治愈的RIF患者在第一个ET周期和三个累积ET周期的LBR(分别为32.8%，38/116和38.8%，45/116)显著高于未CE的RIF患者(分别为22.1%，50/226和27.9%，63/226)。在本研究中，作者将没有CE的RIF患者作为对照，因为几乎所有CE患者都通过抗生素治疗治愈。

Cicinelli等人进行了一项回顾性研究，报道经抗生素治疗正常化的IVF患者的CPR和LBR显著高于持续性CE患者(分别为65%对33%和60.8%对13.3%)。他们还报道，抗生素治疗后1年治愈的患者的CPR明显高于持续治疗的患者(74.8%，88/118 vs 24.4%，22/90)。McQueen等的一项前瞻性研究，无CE的复发性早孕患者下一次妊娠的LBR(87.1%，27/31)明显高于有CE的患者(67.6%，23/34)。

Yang等研究表明，宫腔镜诊断CE时，抗生素治疗后体外受精和胚胎移植(IVF-ET)周期的着床率(IR, 18.6%，18/97 vs 4.9%，3/61)和持续妊娠率(OPR, 29.3%， 12/41 vs 7.4%，2/27)显著增加，而IHC检测浆细胞诊断CE时，这些率未显著增加。

Vitagliano等人对CE治疗对RIF妇女IVF结果的影响进行了系统回顾和荟萃分析。他们得出结论，接受抗生素治疗的妇女在OPR/LBR、CPR和IR方面与未接受治疗的对照组相比没有任何优势，没有组织学证实CE治愈。CE治愈患者的OPR/LBR (OR, 6.81)、CPR (OR, 4.02)和IR (OR, 3.24)均高于持续性CE患者。CE治愈的妇女和没有CE的妇女(OPR/LBR、CPR和IR)的IVF结果相当。此外，两组的流产率无显著差异。

综上所述，这些发现表明口服抗生素是CE引起的RIF不孕妇女的一种有希望的治疗选择。但脱离内异仅基于抗生素仍难以圆满应对。

结论

CE可能导致植入失败。CE的病因被认为主要是微生物，但其起源尚未完全阐明。CE导致免疫异常和子宫内膜蜕膜化受损。在CE患者中，抗生素治疗可改善子宫容受性。

未完待续。

下篇：

子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估

（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析

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若光医学

医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。主要从事：中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发。熟悉：药理学，病理生理学，分子生物学，生理学，妇产病理，超声诊断，中药药理与毒理学，药用植物与中药化学。