褪黑素的生物合成从氨基酸色氨酸转化为5-羟色胺开始（图2）。首先，色氨酸羟化酶将氨基酸转化为5-羟色氨酸，再经芳香氨基酸脱羧酶作用形成5-羟色胺（5-羟色胺）。色氨酸途径合成血清素作为一种重要的神经递质，调节各种神经功能，是一个深入研究的课题。将血清素转化为褪黑素需要两个步骤。5 -羟色胺- n-乙酰转移酶/芳基烷基胺n-乙酰转移酶（NAT/AANAT）将5 -羟色胺转化为n-乙酰5 -羟色胺或褪黑素，然后通过n-乙酰5 -羟色胺- o -甲基转移酶（ASMT）的作用转化为褪黑素。ASMT在人群中以各种形式存在。这些变异干预褪黑激素合成的异常减少，并在几种神经精神疾病中有报道。褪黑素的合成发生在夜间或黑暗的时候。这一过程受多种分子的调控，包括去甲肾上腺素、叶酸和维生素B6。当去甲肾上腺素存在或b1肾上腺素能受体被诱导时，褪黑素的产生增加。如果甲基化阶段所需的叶酸无法获得，褪黑激素的合成就会停止。色氨酸的羧化需要维生素B6，缺乏维生素B6会停止褪黑激素的合成。

环境和生理因素诱导氧化剂的产生，极大地增加了氧化应激的风险。氧化应激的发生是由于生物系统在产生和消耗氧化剂之间的不平衡。影响氧化应激的一些常见因素有紫外线辐射、吸烟、饮酒和吸毒、身心压力、感染、衰老等。自由基是一种化学物质，由一个或多个不成对的电子组成，可以引发一系列反应，对生物学上重要的分子，特别是DNA和蛋白质产生不利影响。常见的活性物质有活性氧（ROS）、活性氮（RNS）和活性硫（RSS）。最活跃的氧是羟基自由基，它是最亲电的物种，可以破坏大多数生物分子，包括脂质、DNA和蛋白质。一氧化氮与超氧自由基阴离子反应，生成过氧亚硝酸盐离子（ONOO−），这是生物分子的强氧化剂。RSS的反应性较低，但会损伤蛋白质。褪黑素是亲脂性的，能够穿过细胞膜并迅速到达亚细胞区室，包括线粒体。褪黑素通过与脂质双分子层相互作用稳定线粒体内膜。由于褪黑激素的高还原电位，它们与电子传递链的组分发生反应，从而增加电子流并导致ATP的产生。活性氧和活性氮是电子传递链（ETC）的副产物。但是，最佳水平的一氧化氮有利于线粒体功能，而较高浓度的一氧化氮严重影响ETC并可能导致炎症。在氧化应激过程中，褪黑激素升高线粒体中的谷胱甘肽（GSH）含量，降低氧化谷胱甘肽（GSSG）和氢过氧化物水平，并触发谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽还原酶（GR），这些酶是平衡GSH-GSSG的酶。

褪黑素对抗氧化系统的影响

褪黑素是一种强大的氧和氮基活性物种清除剂（图3）。它可以在生理和药理学浓度下诱导解毒作用。它们可以清除自由基和特定代谢产物的衍生物。褪黑素控制超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的表达，从而影响正常和氧化条件下的mRNA水平和酶活性。较高的褪黑素浓度不会影响基因的表达。然而，它似乎会上调酶基因表达，与血液中夜间生理水平的褪黑素一致。低浓度褪黑素的抗氧化作用被归因于无意中上调GPx基因并诱导抗氧化活性，而较高浓度则直接提供自由基清除作用。褪黑素被归因于抗氧化酶的膜和核受体上调。褪黑素最特异和一致的作用是刺激GPx，但对其他酶的影响是组织特异性或条件依赖的。

图3 褪黑素及其在清除自由基过程中形成的相应代谢产物。

褪黑素对炎症的影响

炎症是一种针对病原体、损伤或应激等有害刺激的先天免疫反应，以恢复或维持正常的体内平衡。遗传、环境和表观遗传因素的相互作用在炎症的发生过程中起着至关重要的作用。慢性炎症可导致严重的病理状况，使用特定的抗炎药物至关重要；否则，它会产生严重的副作用。因此，为了减少炎症过程，必须在不影响生理反应的情况下确定新的治疗策略。各种研究报道褪黑素具有强大的抗氧化特性，也是一种抗炎剂。与炎症相关的基因是由核因子κB (NF-κB)的激活触发的。它调节细胞反应，如炎症、细胞生长、死亡和先天免疫。NF-κB活化后，主要是细胞质因子易位至细胞核，调节促炎基因的表达。各种研究报道褪黑素可以控制NF-κB信号通路。细胞因子还有助于免疫和炎症反应的细胞内信号传导。促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α与抗炎细胞因子如IL-10和肿瘤生长因子-β之间的平衡对于维持炎症反应至关重要。褪黑素可以在各种病理条件下调节促炎性和抗炎性细胞因子，如图4所示。

图4 褪黑素在NF-κB和NLRP3炎性体激活过程中的保护作用。

褪黑激素及其代谢物AFMK和AMK的抗炎潜能抑制前列腺素合成和粘附分子，下调巨噬细胞中环氧化酶2 （COX-2）的表达、白细胞跨内皮细胞迁移、白细胞-内皮粘附和多形核细胞向炎症部位的募集减少。此外，活性氧的过量产生通过产生活性氧和启动促氧化酶来促进炎症。褪黑素可以通过清除自由基的能力响应炎症反应，并能内源性激活抗氧化防御机制，从而发挥其强大的抗氧化作用。炎症体在炎症性疾病的发病机制中也发挥着重要作用。炎症体是各种细胞中的多蛋白复合物，可以激活炎症型半胱氨酸蛋白酶，进而激活促炎性细胞因子（如IL-1β和IL-18）。核苷酸结合寡聚化结构域类受体含pyrin结构域（Nucleotide-binding oligomerization domainlikereceptor pyrin domain-containing (NLRP)3炎性小体可由病原体、环境刺激物和线粒体活性氧等多种刺激触发。线粒体氧化应激和辐射引起的外部损伤通过NLRP3炎症小体组装刺激炎症，而NLRP3炎症小体组装反过来激活caspase-1并裂解成成熟形式的pro-IL-1β，这是由NF-κB途径合成的。随后，Fernández-Gil等研究发现，加入褪黑激素可抑制NF-κB/NRLP3炎性小体信号通路，这是舌头辐照后粘膜炎发生过程中的研究结果。因此，褪黑素对NLRP3炎性小体抑制的有益作用已引起人们的广泛关注，用于改善许多炎性疾病。NLRP3炎性小体与许多中枢神经疾病的进展有关，包括帕金森病、脑出血和缺血性中风。

褪黑素的治疗作用

褪黑素具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤的潜在治疗作用。其治疗作用广泛，从治疗时差、轮班工作和睡眠延迟等昼夜节律紊乱，到心血管疾病、肿瘤和精神及神经退行性疾病等。褪黑素能刺激超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，从而清除自由基，因此具有抗氧化活性，并能防止健康细胞癌变。褪黑素治疗可改善和恢复昼夜节律，增强情绪、整体健康、智力功能和幸福感。

大多数神经退行性疾病和精神疾病中，褪黑素的分泌会减少。褪黑素在这些疾病中显示出治疗效果，可能成为治疗神经退行性疾病、学习记忆障碍、重度抑郁症和药物成瘾的潜在分子。褪黑素受体MT1和MT2也是治疗目标，因为褪黑素激动剂具有神经保护作用，是神经保护的潜在药物靶点。研究表明，体内褪黑素治疗可保护蒙古旱獭海马CA1区域的神经元免受缺血损伤。褪黑素治疗还可促进海马神经发生，由于其副作用较少，因此被认为是神经保护的良好候选分子。使用褪黑素的另一个优点是它可以轻易穿过血脑屏障和胎盘，并被认为对早产新生儿具有神经保护作用。目前正在进行的一项研究使用口服褪黑素来预防早产儿死亡，旨在研究这种物质在婴儿的运动学习、社交行为和沟通障碍方面的长期神经保护益处。建议为早产儿补充褪黑素，因为它是一种潜在的神经保护剂。

褪黑素治疗能保护小鼠脑卒中模型免受缺血/再灌注损伤，其作用依赖于MT2受体。它是一种强大的抗氧化剂，能通过MEK/ERK途径抑制缺血损伤时活性氧自由基和过氧化亚硝基的产生，并抑制内皮素的生物合成。基于褪黑素的疗法在缺血性卒中模型中成功地减轻了神经炎症，并恢复了脑功能，有效地减少了梗死体积。褪黑素诱导的血浆内吞泡显示出对缺血引起的炎症反应的治疗效果，减少了梗死体积，并增强了脑缺血损伤的恢复。褪黑素具有抗神经退行性病变的特性，这种效果可归因于其与活性氧自由基和自由基清除的能力相互作用。在阿尔茨海默症患者中，在体外实验中，褪黑素会抑制β-淀粉样蛋白的聚集、tau蛋白（微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管；与形成的微管结合，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。Tau蛋白是20世纪70年代中期通过研究微管形成所需的因素而发现的一种低分子量微管相关蛋白（microtubule associated protein，MAP），主要分布在中枢神经系统，多数存在于神经元的轴突中，少数存在于少突胶质细胞中。Tau蛋白诱导与促进微管蛋白聚合成微管，并与新聚合的微管束缚在一起，防止解聚，维持其结构的稳定性，保持微管间的距离，影响神经元轴突的蛋白激酶的附着点，且在神经元可塑性中起着重要的作用。Tau蛋白还可通过维持微管系统的稳定，为轴突生长延伸创造条件，进而提高神经突触的生长速率和范围。此外，Tau蛋白在促进少突胶质细胞成熟中具有重要作用。当Tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时，Tau蛋白失去对微管的稳定作用，神经纤维退化、功能丧失）的超极化以及淀粉样前体蛋白（APP，amyloid precursor protein，APP在很多组织都能找到，主要集中在神经元的突触中。它在大脑发育、突触可塑性和大脑内在免疫系统中发挥着关键作用）的形成。它能防止纤维的产生，防止神经元死亡和疾病进展。当褪黑素预先作用于骨髓干细胞并给患有阿尔茨海默症的老鼠注射后，这些动物的MT1和MT2受体表达增强，抗凋亡Bcl2基因表达增强，从而改善了学习、认知和记忆能力。

褪黑素失衡也参与帕金森病的发展，黑质和杏仁核中褪黑素受体的减少会引发帕金森病。使用急性和慢性褪黑激素已发现保护多巴胺能神经元的神经毒性。它挽救了1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）治疗的帕金森病动物模型小鼠。在MPTP小鼠模型中，同时给药褪黑激素和左旋多巴可减轻MPTP诱导的运动障碍，减少纹状体TH纤维和黑神经细胞的损失。然而，它未能减弱MPTP（线粒体通透性转换孔Mitochondrial Permeability Transition Pore）诱导的纹状体多巴胺能耗竭，从而在帕金森病模型中确立了褪黑素在减少左旋多巴剂量中产生长期治疗效果的作用。对于患有缺氧缺血性脑病的新生儿，补充褪黑激素的低温治疗可以提高生存率，并改善神经发育。在精神分裂症方面，褪黑素治疗显示出更好的睡眠结果、代谢状况和更少的运动障碍，这是最近一项基于对精神分裂症患者进行的约15项研究的综述所讨论的，但没有一项研究报告显示认知能力得到改善；尽管如此，它可能是一种潜在的候选药物，可以与抗精神病药物一起补充。

褪黑素在改善睡眠障碍方面具有治疗作用，因为褪黑素的主要作用是主要由松果体分泌，参与调节昼夜节律。因此，异常的褪黑素合成会扰乱昼夜节律并导致自闭症的发展。研究发现，在患有严重睡眠障碍的人群中，补充褪黑素可改善睡眠质量。对于患有自闭症谱系障碍的儿童来说，补充褪黑素后，睡眠潜伏期缩短了45分钟，睡眠质量也得到了改善。许多体外和体内研究表明，褪黑素可以减轻神经毒性。褪黑素治疗可减轻小鼠模型中三甲基锡氯化物引起的神经毒性，蛋白质组学研究得到生物信息学分析的支持，并减轻海马神经元的损失，抑制癫痫样发作，减少记忆缺陷，降低神经炎症反应和星形胶质细胞激活。

缺血损伤可以通过褪黑素的保护作用得到改善，这是Borlongan等人在接受松果体移植的急性缺血大鼠模型中所证明的。观察到褪黑素治疗可以减少缺血性局灶性脑卒中大鼠的巨噬细胞浸润，并防止炎症细胞因子的释放。阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是神经元内外的有毒蛋白质聚集，形成细胞内的神经纤维缠结（NFTs）和细胞外的β-淀粉样蛋白（Aβ）。氧化应激是其根本原因，并导致神经退行性病变（AD）。据报道，长期使用褪黑素可减少转基因模型中海马和皮质中免疫反应性Aβ的沉积。帕金森病（PD）是由黑质致密部的多巴胺能神经元丢失引起的，影响协调的运动功能。由于具有高抗氧化特性，褪黑素通过降低还原型谷胱甘肽来改善氧化应激。使用强力抗氧化剂降低氧化应激，改善了帕金森病的预后。

褪黑素对癌症具有治疗作用，因为它可以直接影响癌变过程，减轻癌症的发生机制，并显示出抗癌和抗肿瘤特性。褪黑素对几乎所有已知癌症的抗癌作用大多归因于其抗氧化和免疫调节特性。褪黑素通过诱导细胞凋亡和激活与自噬相关的蛋白质来抑制人胃癌细胞系AGS和SGC-7901的生长、增殖和侵袭。褪黑素通过诱导非小细胞肺癌细胞凋亡来防止肿瘤转移，并防止自主细胞。褪黑素通过调节与乳腺癌上皮-间质转化相关的蛋白质表达来降低乳腺癌细胞的活力和侵袭性。褪黑素可以作为乳腺癌治疗的辅助药物，与他莫昔芬一起使用，因为它增强了这些药物的抗雌激素活性。褪黑素具有抗肿瘤、抗迁移和抗侵袭活性。它是多药耐药胶质母细胞瘤的一个有前途的候选药物，因为它被发现可以减少胶质母细胞瘤干细胞的球形形成。褪黑素可以抑制肝癌细胞系HepG2的增殖和新生血管形成，并诱导其发生细胞凋亡，表现出褪黑素的抗肿瘤作用。

褪黑素与各种其他细胞保护剂和化疗药物协同作用，可减少癌症进展，从而降低后者在癌症治疗中的剂量，增强其化疗潜力。褪黑素具有抗氧化作用，可以抵消化疗药物的副作用。在人类肺上皮腺癌细胞A549和H1229中，褪黑素与维甲酸联合使用可通过线粒体功能紊乱诱导细胞毒性和细胞凋亡。将低碳水化合物饮食与褪黑素摄入结合可通过诱导细胞凋亡和减轻血管生成来抑制顺铂和长春新碱耐药性乳腺癌的进展。与二十二碳六烯酸（DHA）结合时，褪黑素可通过活性氧（ROS）介导的Akt信号通路促进良性前列腺细胞的增殖。在7周大的Foxn1nu/nu雄性小鼠体内移植的LNCaP前列腺癌细胞中，纳米摩尔浓度的褪黑素可通过诱导细胞凋亡发挥作用。褪黑素与顺铂在卵巢癌细胞系IOSE364、OVCAR等中显示出协同抗癌作用。在结肠癌细胞中，褪黑素增强了乌索酸的凋亡和抗转移作用。褪黑素及其衍生物通过抑制炎症和促凋亡效应来保护人类表皮角蛋白细胞免受紫外线辐射的损伤，并通过增强暴露于紫外线的黑素细胞的DNA修复来增强其抗辐射能力。褪黑素具有保护器官的特性。体外和体内研究均得出结论，与单独治疗相比，褪黑素和外源性脂肪间充质干细胞来源的外泌体联合治疗可保护肝脏免受缺血/再灌注损伤。体内研究表明，褪黑素通过抑制大鼠模型的炎症激活来减轻镉诱导的肝损伤和肝细胞死亡

褪黑素在由流感病毒、埃博拉病毒、人乳头瘤病毒和委内瑞拉马脑炎病毒等病毒引起的许多病毒性感染中具有疗效，因为研究发现，线粒体褪黑素水平降低会加剧这些病毒性感染的严重程度。褪黑素对感染新冠病毒的患者也有治疗作用，因为有人提出，褪黑素通过调节线粒体生理功能来抑制SARS-CoV2引起的细胞损伤。线粒体中较高的褪黑素水平可能有助于保护机体免受与年龄相关的进展的影响，这也可能与COVID-19有关。褪黑素可抑制急性肺损伤中的NLRP3炎症小体，因此，鉴于病毒蛋白ORF8b直接与NLRP3相互作用，它可用于治疗SARS-CoV。

研究表明，当以0.3 mg/kg的剂量作为预防性用药连续服用3个月时，褪黑素可以减少偏头痛的发生率和持续时间，只有少数儿童患者出现副作用。褪黑素因其抗炎和抗血管生成特性，可以增强胎盘功能，改善母体内皮健康，并增加滋养层细胞中抗氧化剂的表达。褪黑素激动剂也具有潜在的治疗效果，例如，塔西莫特（tasimelteon）可用于治疗24小时睡眠-觉醒障碍，而雷美替胺（ramelteon）则用于治疗慢性失眠，并已显示出增加总睡眠时间而无任何副作用。褪黑素还可作为治疗肥胖的辅助手段，因为它对胰岛素和脂肪组织代谢有影响。

褪黑激素功能紊乱可分为褪黑素缺乏症（低褪黑素血症）或褪黑素分泌过多（高褪黑素血症）。任何疾病导致的褪黑素分泌异常都会扰乱身体相关生理功能。在阿尔茨海默病患者中，松果体分泌的褪黑素减少会导致行为异常和黄昏综合症。松果体功能的降低可能是这些患者神经退行性病变的可能原因。β-淀粉样蛋白（Aβ肽）会直接损害松果体的褪黑素合成和受体信号传导。因此，褪黑素生理变化可以作为阿尔茨海默病患者的生物标志物。松果体产生的褪黑素减少也会影响胆固醇代谢。褪黑素有助于组织从氧化脂蛋白的损害中恢复。通过减少活性氧自由基引起的有害影响，褪黑素可能有助于减轻由胆固醇引起的动脉粥样硬化。

褪黑素还可与癌症的发展风险相关联。夜班工作的女性体内褪黑素水平较低，这会促进乳腺癌的发展。一项研究将健康女性与新近被诊断出患有乳腺癌的患者进行了比较，并研究了褪黑素和代谢物AFMK的血清水平，以了解它们对乳腺癌的贡献。研究结果表明，在乳腺癌患者中，存在血清褪黑素水平低下的情况，尤其是夜班工作的女性，这可能是与癌症病因相关的一个可能因素。乳腺癌患者的临床病理特征可能与较高的褪黑素和AFMK水平有关。该研究得出结论，维持正常的褪黑素水平对于降低乳腺癌风险至关重要。此外，在进行血清检查后通过摄入补充剂来调节褪黑素水平，对于女性，尤其是夜班工作者来说，可能是一种谨慎的方法。

褪黑素对各种器官部位具有多种作用，也被报道在通过抗炎、抗氧化和抗高血压作用方面发挥着心血管保护作用。急性心肌梗死与循环中褪黑素水平较低有关。对AMI（急性心肌梗死acute myocardial infarction）患者和对照组的血浆褪黑素水平进行了测量和比较。结果发现，在控制组中，AMI患者的血浆褪黑素水平显著降低。因此，研究结论认为，褪黑素水平会影响心血管健康。

褪黑素被研究以了解其对体重变化的影响。一些研究报告称，褪黑素可以调节人类和动物的体重变化。褪黑素可以引起季节性哺乳动物的体重和脂肪的变化，并影响能量摄入和利用。这些结果是物种特异性的，在不同的物种中可能有相反的生理反应。褪黑素对非光周期物种的影响尚未研究。然而，一项研究比较了在长光周期和短光周期下饲养的Zucker大鼠，并得出结论：在短光周期下饲养的大鼠体重更重。年龄也是决定褪黑素效应的因素，发现中年大鼠的体重降低。在老年人中，松果体褪黑素的合成减少。给中年雄性大鼠每日补充褪黑素，发现其体重有所减轻。研究中测量了腹腔内脂肪、血浆胰岛素和血浆凝集素。研究表明，随着年龄增长而降低的代谢和身体活动在给予内源性褪黑素时有显著影响。在年老或遗传性肥胖的老鼠中，体重发生了改变。给高脂肪饮食的老鼠注射褪黑素，在切除松果体后测定体重。研究得出结论，褪黑素是调节肥胖动物体重的关键分子。另一项研究直接比较了褪黑素对Wistar大鼠体重的影响。研究比较了褪黑素治疗组和未治疗组大鼠的体重、食物和水摄入量、运动活动以及血液中的葡萄糖和褪黑素浓度。研究发现，外源性褪黑素可以降低体重，对其他生理参数影响较小，并增加了夜间活动。

生物钟系统的效率在很大程度上决定了体重的稳定和平衡以及健康状况。生物钟的完整性失效直接影响了褪黑素的产生。夜班工人由于暴露在更多的光线下，与正常情况相反，因此患各种疾病的风险增加，包括肥胖。向体内补充外源性褪黑素已被用于治疗生物钟紊乱的人群。研究了向夜班工人体内补充外源性褪黑素对体重的影响，结果表明，肥胖的夜班工人体重减轻，并改善了其生物钟。尽管人们对褪黑素与人体肠道微生物之间的关系的研究还处于早期阶段，但有研究表明，褪黑素通过调节肠道微生物来预防肥胖。研究发现，褪黑素的益生菌特性可以预防高脂饮食（HFD）引起的肥胖。他们的研究表明，褪黑素引发了肠道微生物群的改变，可能存在一种潜在的机制，将通过褪黑素降低肥胖的风险。

自从发现了褪黑素，人们就知道它是负责调节睡眠-觉醒周期的。人们进行了大量的研究，以确定褪黑素在调节睡眠和睡眠障碍方面的作用。人们发现，褪黑素的分泌在黑暗的时段发生显著变化，这促使科学家们合作提出了褪黑素参与物种睡眠-觉醒周期节律的想法。褪黑素在个体睡眠前1-2小时分泌，与傍晚时分的困倦感有关。SCN（视交叉上核）活动受到褪黑素的抑制，从而启动睡眠周期。因此，有证据表明，褪黑素作用于SCN，调节昼夜睡眠节律。由于已知褪黑素调节睡眠周期，因此人们也研究了它治疗失眠或睡眠困难的能力。慢性失眠患者通常有睡眠障碍、抑郁、焦虑和其他精神疾病的症状。这些症状在老年人群中比在年轻群体中更为常见，因为随着年龄增长，体内的褪黑素分泌会减少。减少的褪黑素分泌可能被视为失眠的原因。甘地等人的研究支持了褪黑素在调节昼夜节律睡眠中的作用，斑马鱼是昼行性脊椎动物。将无法产生褪黑素的斑马鱼突变体用于支持该研究。这些突变体在夜间的睡眠时间减少，突变体幼虫的入睡时间是正常幼虫的两倍，睡眠时间只有正常幼虫的一半。

大脑

褪黑素通过7种跨膜G蛋白偶联受体、褪黑素1型和褪黑素2型受体或类视黄酮孤儿受体/类视黄酮Z受体（ROR/RZR）核受体起作用。这些受体主要存在于SCN中，SCN是哺乳动物细胞下丘脑的生物钟，调节松果体产生褪黑激素。这些受体存在于外周和中枢神经系统（CNS）；褪黑素的功能和受体的存在见表1。最近发现它对醌还原酶2（一种胞质酶）上的第三种膜结合受体MT3具有亲和力。细胞中ROS的产生是一个连续的过程，细胞有自己的机制来对抗它。活性氧和氧化应激是多种神经系统疾病的病因。褪黑素是一种有效的抗氧化剂，因为它调节氧化还原循环中的酶。在衰老过程中，它有助于维持雄性和雌性小鼠大脑线粒体中的脂质过氧化（LPO）和GSH/GSSG比例。此外，它还通过调节电子传递链和氧化磷酸化来维持正常细胞中的ATP水平。褪黑素具有广泛的抗氧化作用，比其类似物更有益。十多年来，研究人员已经证明了褪黑素对脑损伤和疾病的有益作用。它具有抗炎和抗氧化的特性，并调节各种生理状况，包括创伤性脑损伤、应激行为和睡眠模式。脑源性神经营养因子（BDNF）参与神经元细胞的调节；褪黑激素受体在创伤性脑损伤（包括脑和脊髓损伤）后维持该因子的水平。

译表1

这种损伤会导致促炎性细胞因子的上调、NF-κB的激活、脑水肿以及血脑屏障的破坏。褪黑素在帕金森病、阿尔茨海默病和中风等脑部疾病中显示出有益作用，因为它具有抗凋亡特性，并能抑制这些疾病中的各种信号通路。它还能通过抑制gp91phox中的ROS渗入来帮助减少水肿并维持血脑屏障膜。此外，它还能保护在颈动脉内膜剥脱术（CEA）手术期间因缺血/再灌注（I/R）引起的损伤。在CEA之后，氧化应激和炎症增加，抗氧化基因的表达减少；给予褪黑素后，CAT、SOD和GPx增加。此外，在治疗由锰乙二胺二硫代碳酸盐和1,1'-二甲基-4,4'-联吡啶引起的帕金森病时，褪黑素和西利马林被证明是有效的。

褪黑素对各种肝脏疾病具有多种治疗效果。肝脏也有其昼夜节律，由肝细胞产生褪黑素。褪黑素的抗氧化作用可以保护肝脏免受酒精引起的ROS和氧化应激的损害。在酒精代谢过程中，肝细胞会产生ROS。饮酒量增加与肝癌、肝损伤、肥胖和糖尿病等多种疾病有关，这些疾病会影响肝脏。酒精会导致天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素、甘油三酯和丙二醛水平升高，并降低总肝蛋白水平。一项研究发现，褪黑素治疗降低了血清和组织中的ALT、炎症细胞因子水平和中性粒细胞浸润，从而减轻了炎症。此外，肝细胞的凋亡也减少了。该研究还发现，酒精喂养的小鼠在接受褪黑素治疗后，血清氨基转移酶水平降低，在库普弗细胞中发现低水平的ROS和TNF-α。酒精摄入还会扰乱肝脏的生物钟和时钟基因。研究发现，PER1（周期性生物钟调节因子1）的水平有所升高，CRY1（生物钟隐花色素）的水平有所降低，并且SREBP（固醇调节元件结合蛋白）途径的昼夜转录组发生了改变。

此外，褪黑激素下调金属蛋白酶- 9，上调金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1。因此，褪黑素可以改善酒精对肝脏造成的损害。此外，非酒精性脂肪性肝病对肝脏的影响与酒精相似。昼夜节律紊乱与肝损伤有关，夜班工人的ALT（谷丙转氨酶）水平较高。此外，心律失常给予小鼠高脂肪饮食导致小鼠体重增加和肝细胞中游离脂肪酸（FFAs）的大量产生。然而，线粒体氧化FFAs并增加ROS的产生。此外，FFAs引起内质网应激，最终导致ROS的产生。此外，高饲粮通过降低细胞色素C的活性和增加钙负荷而导致线粒体功能失调，而褪黑激素治疗可逆转这一过程。在肝脏手术中，主要的问题是I/R损伤或肝功能衰竭。此外，I/R过程中的自噬导致ROS的产生。褪黑素在I/R损伤期间具有保护作用，因为它激活哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号，抑制自噬。褪黑素抑制肝细胞中血管内皮生长因子(VEGF)-A和转化生长因子(TGF)-β1的表达，对毒素或CCl4等导致肝纤维化的致癌物具有保护作用。肝纤维化的发生是由于肝脏的反复慢性损伤，褪黑素通过限制线粒体功能障碍，抑制促纤维化基因、AST、ALT、层粘连蛋白和透明质酸的表达，增加线粒体自噬来保护肝纤维化。因此，褪黑素被证明是肝脏疾病的潜在候选者。

心血管疾病是全球死亡的主要原因，占全球总死亡人数的32%。褪黑素被认为在昼夜节律或睡眠周期中起作用，已被证明是治疗心血管疾病的潜在候选药物。内源性褪黑激素水平与心血管疾病之间存在显著的负相关，因为冠心病患者的血清褪黑激素水平比对照组低5倍。在一项研究中，在肥胖老鼠的心脏中发现了褪黑素补充剂。与对照组相比，与抗氧化剂HO-1（血红素氧合酶）的产生相关的Nrf2表达上调，以及促炎基因、脂质过氧化和线粒体ROS的下调。褪黑素对心脏有抗氧化作用。它有抗心律失常的作用，正如一项研究所显示的那样，从一开始就给患有心肌感染的老鼠持续服用褪黑素。在低钾灌注期间急性褪黑素治疗可降低心室颤动的发生率并增强窦性心律恢复。褪黑素可能是一种预防心室颤动的药物，心室颤动是最危险和混乱的心律。各种研究表明，褪黑素可以显著预防心肌I/R损伤，因为它可以缩短IR引起的心律失常的整个持续时间。心力衰竭的主要原因是缺血性心脏病。心肌缺血的发生是由于不成比例的血流、心肌的氧气和营养需求。此外，由于最终代谢产物的清除不足，导致心肌细胞的损失，导致心力衰竭（HF）。各种研究表明，褪黑素治疗缺血性HF大鼠模型可通过上调GSH水平和caveolin-3水平，提高肌内质网钾/钠ATP酶、钙ATP酶活性，下调肌酸激酶和血浆乳酸脱氢酶，减少心肌细胞损失，恢复缺血性HF褪黑素引起的所有生化和功能异常。褪黑素还具有保护心脏的特性，可抑制胶原蛋白和糖胺聚糖沉积及氧化应激。

此外，它还降低了环鸟苷单磷酸-蛋白质激酶G（cGMP-PKG）信号通路，在糖尿病模型中对MI/R损伤提供了心脏保护作用。这种心脏保护作用通过褪黑素膜受体介导，特别是MT2受体，它增加了cGMP-PKG信号通路，并在缺血-再灌注期间调节心肌核因子红细胞相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf-2/HO-1）轴和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。JAK2/STAT3信号通路激活超氧化物歧化酶（SOD）的表达，并抑制心脏的MDA（3,4-亚甲基二氧基苯丙胺）和线粒体H2O2的产生。褪黑素还通过腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信号通路与再灌注损伤后的自噬过程相关联。因此，这些发现表明褪黑素对各种心血管疾病具有治疗作用。

血压

正常的血压（BP）对于健康的生活方式是必要的，因为不正常的血压与各种心血管和肾脏疾病有关。通常情况下，血压昼夜变化，因为夜间或睡眠时血压会下降10-20%。这种浸出或不浸出与心血管疾病的开始和肾脏疾病的进展有关。人体的昼夜节律是由下丘脑的中枢时钟SCN控制的，外围时钟遍布全身，如大脑、肾脏、心脏和脉管系统，帮助维持血压。褪黑素具有抗氧化和血管舒张特性，与降低血压有关。褪黑素通过受体MT1和MT2起作用。这些受体通过第二信使信号在不同的细胞中起作用；MT1通过Gαi和Gαq亚基调控。Gαi亚基与细胞内Ca2+水平上调有关。研究发现，褪黑激素通过这些次级信使信号作用，导致大鼠尾动脉外周动脉平滑肌血管收缩。这是矛盾的，因为褪黑素对主动脉和肠系膜动脉有血管扩张作用。其血管舒张作用是由于其在内皮细胞和肌膜平滑肌中的受体激活产生一氧化氮；它会引起超极化，导致血管舒张。然而，根据肌肉层的状态，MT1/MT2受体引起血管收缩或血管舒张。然而，这些受体在褪黑素对血压的调节作用中并未发挥显著作用。各种研究表明，持续暴露于光下后，褪黑激素降低高血压，导致高血压、左心室增大、纤维化和心脏ROS的产生，而褪黑激素给药后这些都减少了。与正常高血压相比，非北侧高血压可引起器官损伤，导致微量白蛋白尿、左心室肥厚和心血管疾病的进展。给药褪黑素可降低非尿床患者的血压；Tian等人的研究显示，褪黑激素治疗后，35%的非尿床者转为尿床者，但有3人血压明显下降。因此，需要更多的研究来确定褪黑素作为抗高血压药物的作用。

褪黑素会影响生殖生理功能，通过下丘脑、垂体和卵巢（对女性）或睾丸（对男性）的受体起作用。在女性生殖系统中，褪黑素由卵母细胞、合体滋养层细胞和卵泡细胞产生。研究发现，在成熟卵泡细胞中，成熟卵泡中的褪黑素水平比未成熟卵泡中的高，这表明卵巢吸收了循环中的褪黑素。许多研究发现，褪黑素影响体外培养的人类黄体细胞的孕酮产生。此外，高剂量的褪黑素与人类促性腺激素激素有协同作用。而且，当与高剂量的孕酮结合时，它会抑制排卵。此外，在怀孕期间，当抑制排卵时，血浆中的孕酮和褪黑素水平都很高。然而，孕酮对褪黑素受体及其表达的影响仍需进一步研究。褪黑素还会影响雌激素合成，通过干扰雌激素受体来抑制其产生。它还能阻止将雄激素前体转化为雌激素所需的芳香化酶。因此，褪黑素水平与孕酮和雌激素有关，在卵泡生长和囊胚着床过程中发挥着作用。

褪黑素是一种保护女性生殖系统的激素，可以保护卵子免受自由基的侵害。褪黑素是一种小的亲脂分子，可以通过胎盘进入胎儿循环。它可以保护胎儿免受氧化应激的影响，提供光周期信息，调节昼夜节律和内分泌和免疫系统，并作为一种细胞保护剂发挥作用。褪黑素在生殖周期的每个阶段都扮演着至关重要的角色，从排卵开始，包括受精和胚胎植入，并在怀孕期间扮演着调节者的角色。在第三孕期，褪黑素通过母亲的血液循环穿过胎盘和胎儿的血脑屏障，在中枢和外周组织中都达到高水平，产生褪黑激素效应，有助于发展婴儿的昼夜节律。据报道，夜间母乳还具有高抗氧化、抗炎和免疫发育作用，并对婴儿肠道微生物群的发育产生影响，最终影响由昼夜节律控制的免疫系统功能。在配方奶粉中添加褪黑素对早产儿有益。胎盘的滋养层细胞产生人绒毛膜促性腺激素 (hCG)。高剂量褪黑素会增加其水平并保护滋养层细胞免受自噬和缺氧的影响。褪黑素对光照周期的反应会影响催乳素的释放，在较高剂量时，可促进月经停止。褪黑素还影响男性生殖系统，因为它调节睾酮合成并增强睾丸发育中支持细胞 (Sertoli cells) 对卵泡刺激素 (FSH) 的反应。在山羊精子发生细胞的体外研究中发现，褪黑素通过RORα上调GATA结合蛋白4表达，从而增加睾酮的产生。在莱迪格细胞中，已观察到褪黑素通过与该激素的受体膜结合来抑制雄激素的产生。另一项研究表明，褪黑素通过刺激3β-羟基类固醇脱氢酶酶来增加雄激素的产生。这些研究尚未确定褪黑素如何调节男性生殖激素。褪黑素可能阻止多种癌症的发生，但主要对乳腺癌具有抗癌作用，因为它能抑制雌激素的合成，因此成为治疗雌激素诱导的乳腺或乳腺癌的有潜力的候选药物。此外，在大鼠体内的研究表明，褪黑素能抑制化学诱导或自发性乳腺癌的发生，体外研究则能抑制乳腺癌细胞的增殖。褪黑素对主要器官的作用示意图如图5所示。

图5 褪黑素对主要器官的影响。

有研究报道，生物钟可以调节体内的免疫反应，昼夜节律模式和免疫系统之间存在串话，对疾病和相关治疗有影响，而这些反应是由激素、褪黑激素和皮质醇介导的。褪黑素调节免疫系统，主要具有增强免疫的作用。褪黑素可以直接或间接作用于免疫系统。它影响特异性和非特异性免疫，主要通过调控细胞增殖和调节细胞因子释放发挥作用。褪黑激素可由骨髓、胸腺等淋巴器官合成，褪黑激素受体也存在于这些细胞和器官上。早在20世纪90年代，就有研究表明，阻断褪黑激素合成可抑制体液和细胞介导的免疫反应。褪黑素具有促炎抗炎特性，但这些免疫调节功能存在季节性波动。它在免疫反应中起缓冲作用，即在基础或免疫抑制条件下作为兴奋剂，在急性炎症和超敏反应等免疫反应增强时表现出抗炎反应。免疫系统被认为是一个很好的松果体外褪黑素来源。研究表明，松果体细胞和吞噬细胞释放的褪黑激素对于调节免疫系统的昼夜节律和季节性波动是必需的，特别是在急性炎症反应中。褪黑素显著增强淋巴组织MT1受体的表达。

褪黑素会增加促炎性细胞因子的产生，尤其是IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ，并减少黏附分子的释放，因此起着免疫增强剂的作用。图6展示了褪黑素与免疫反应的关系的示意图。褪黑素通过增加树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等参与固有免疫的细胞的体积和数量，激活T细胞、B细胞、单核细胞等的增殖和成熟。它还通过下调一氧化氮的形成来增强免疫反应，并降低炎症反应。褪黑素增强免疫反应，尤其是在功能低下的免疫系统中，它会增加自然杀伤细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生的IFN-γ的产量。褪黑素通过增加IL-10的产生并降低促炎性细胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-12的产量来增强Th2细胞的反应，正如在接触性过敏和抗原致敏条件下的小鼠模型中所观察到的那样。褪黑素治疗通过改变IL-2、TNF-α和IFN-γ的水平来增强CD8+T淋巴细胞的活性，从而在T细胞发育期间抑制胸腺的凋亡。褪黑素还促进B细胞及其前体的存活，增强其在体液免疫中的作用。褪黑素在一项研究中被证明可以增加抗原呈递细胞表面MHC-II抗原的表达，该研究涉及褪黑素在免疫功能低下状态下与年龄相关的免疫功能障碍中的保护作用。

褪黑素对中风、帕金森病、缺血和多发性硬化症等神经退行性疾病有抗炎作用。在多发性硬化症（MS，Multiple Sclerosis）患者中，褪黑素可使IL-10水平升高，IL-17水平降低，Th1和Th17反应增加，与MS发病机制有关，另一方面，另一项研究表明，褪黑素可使IL-10产生增加，但可使IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ降低致病性炎症，从而保证其治疗多发性硬化症患者的疗效。TNF-α和IL-1β在脑缺血/再灌注损伤和外伤性脑损伤动物模型中，抑制小胶质细胞激活，从而减少神经炎症。在阿尔茨海默病模型中，淀粉样蛋白前体蛋白和早老素-1双转基因小鼠，褪黑激素降低了海马中TNF-α的水平，并得到了海马切片研究的支持，其中褪黑激素降低了TNF-α和IL-6的水平，减轻了淀粉样蛋白-β的神经毒性。

图6 免疫细胞对褪黑素的反应。

对老年小鼠模型的研究表明，给予褪黑素可以使退化的胸腺恢复活力，激活功能失调的免疫系统，显示出褪黑素的抗衰老作用。褪黑素通过提高IgG和IgM的水平防止了年龄引起的免疫抑制。在由普里斯坦引起的系统性红斑狼疮（SLE）动物模型中，给予褪黑素治疗后，血清中抗体滴度降低，这是由于降低了IL-6所致。当向老年小鼠模型中添加姜黄时，褪黑素会下调促炎细胞因子，从而减轻衰老的影响。

褪黑素通过调节激酶的活性来调节NF-κB的活性，从而影响巨噬细胞的极化。褪黑素可以通过下调基质金属蛋白酶3（MMP3）和抑制NF-κB来抑制NLRP3（核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸的家族、Pyrin结构域）炎症小体，从而表现出抗炎活性，这可能与某些疾病如COVID-19感染有关。褪黑素可以降低IL-6等促炎细胞因子的水平，从而抑制CD-147通路，该通路在COVID-19患者中负责炎症。褪黑素的抗炎活性在LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中进行了研究，结果表明褪黑素保护肺组织并减少巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。褪黑素还可以减轻感染症状并降低脑炎病毒感染小鼠的病毒血症。在感染出血性疾病病毒的家兔中，褪黑素降低了IL-1β、IL-6、TNF-α和C-反应蛋白的水平。

褪黑素通过下调IL-1β、IL-6和IL-8促进糖尿病角化细胞伤口愈合。褪黑激素与雌激素治疗可降低促炎细胞因子IL-6和上调抗炎细胞因子IL-10水平，从而促进老年去卵巢大鼠模型的细胞凋亡。褪黑素具有抗肿瘤、抗炎和抗血管生成活性，因此在预防癌症进展和转移中发挥着非常重要的作用。这种抗肿瘤免疫主要是通过调节p38、MAP激酶和NF-κB以及增强自然杀伤细胞和CD8 + T细胞的产生、IL-2和IFN-γ的释放等介导的，这使得褪黑激素成为癌症治疗的潜在候选药物。褪黑素在不同肿瘤中对NF-κB的调节存在差异。在移植乳腺癌细胞的裸鼠中，NF-κB的表达随着肿瘤大小的减小而降低。在肝癌细胞中，与对照细胞相比，NF-κB的表达增加。褪黑素通过下调NF-κB和减少COX-2释放抑制前列腺素的生成，减轻肝缺血/再灌注损伤早期和晚期的炎症反应。体外卵巢癌模型研究表明，褪黑素可通过下调NF-κB、TNF-α、IL-6等多种蛋白，抑制toll样受体4 （TLR-4）介导的炎症反应。如前所述，免疫调节褪黑素调节细胞因子的表达，下调NF-κB的转录活性，减少促炎细胞因子的产生。

褪黑素通过调节外泌体的释放来调节肿瘤微环境中的免疫细胞和炎症。最近的一项研究表明，这降低了巨噬细胞释放PDL1的表达，减少了促肿瘤细胞因子的释放，导致抗肿瘤免疫的发展。褪黑素还能降低促血管生成分子如IGF-1、EGF和VEGF的释放，以及肿瘤微环境中COX-2的表达，从而增强抗肿瘤活性。在白血病和肝细胞癌小鼠模型中，褪黑素促进自然杀伤细胞（NK）增殖，并通过间充质干细胞治疗延长寿命，在这些动物中，肿瘤生长最终减少。利用HeLa细胞系进行的体外研究表明，褪黑素的抗肿瘤活性是通过释放TNF-α和激活NK细胞和CD8 + T细胞来诱导细胞凋亡。褪黑素可以减少肿瘤细胞中调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的增殖，如小鼠胃癌细胞生长，褪黑素通过抑制肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞和Tregs来减少血管生成。同一项研究还表明，褪黑激素刺激IFN-γ和TNF-α的释放，进而促进细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性，但提高肿瘤微环境中Th1/ Th2细胞的水平。在肺癌动物模型肺组织照射后，褪黑素可以阻断纤维化通路，减少IL-4和IL-13的释放，减少肺组织中ROS的生成和胶原的沉积。接受放射治疗的肿瘤大鼠模型在放射后3周用45 mg/kg褪黑素治疗，口腔黏膜炎和肠道黏膜炎均有所减轻，这种作用可能是通过减少IL-1β和TNF-α的释放来介导的。这些发现支持了早期的研究，即在照射前用褪黑素处理的小鼠模型下调TGF-β水平并阻止肝细胞EMT。

关于免疫治疗的疗效，褪黑激素通过显著降低IL-2来提高免疫治疗的抗肿瘤效果。褪黑素通过按比例调节IL-6的水平来调节Th17细胞的分化，在补充褪黑素2周后的松果体脱落小鼠中有研究报道。补充褪黑激素后，B细胞显著活化。褪黑激素作为一种免疫调节剂，在调节妊娠期神经免疫内分泌反应中起着至关重要的作用，参与胚胎着床、胎盘着床和胎儿重要功能的参与。褪黑激素被认为在介导和控制神经免疫内分泌生理功能和病理过程中发挥核心作用，涉及各种免疫分子和激素的相互作用，以调节机体内稳态的维持。

正如之前讨论的那样，褪黑素具有潜在的治疗效果，可用于治疗各种疾病。这主要归因于褪黑素的抗氧化、抗肿瘤和抗炎作用。此外，由于褪黑素参与调节昼夜节律，因此已成为治疗和管理各种人类疾病的首选药物。褪黑素对神经发育有有益的影响，因此可用于治疗孤独症谱系障碍（ASDs）。患有ASD的儿童补充褪黑素约3个月后，不仅睡眠质量得到改善，睡眠潜伏期缩短，而且行为问题也得到改善，这对患有与ASD相关的慢性睡眠-觉醒周期的儿童有益。在一项病例对照研究中，多发性硬化症患者每天补充5毫克后，发现MSIS（系统性炎症）评分降低，生活质量得到改善。褪黑素及其激动剂已被发现可改善患有亨廷顿病患者的睡眠质量和神经保护作用。目前，正在进行一些相关的临床试验。有人建议，褪黑素可能对改善患者的生活质量和减缓疾病进展有显著作用。

褪黑素在减轻偏头痛的严重程度和减少发作频率方面也有益处，一项研究显示，偏头痛患者连续6个月每天服用4毫克褪黑素后，症状有所改善。在临床试验中，非褪黑素使用者的ALSFRS评分低于补充了褪黑素的患者，这表明褪黑素可以减缓肌萎缩侧索硬化症的进展。这与2002年进行的第一项临床试验的结果相符，该试验发现褪黑素具有神经保护作用。一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照试验在60名帕金森病患者中进行，结果显示，褪黑素不仅能改善睡眠，还能提高抗氧化酶、葡萄糖和胰岛素的水平，总体上得到改善。一项为期6个月的阿尔茨海默病临床试验显示，患者的认知能力和睡眠效率有所改善。对涉及7项阿尔茨海默病患者的研究的随机、双盲、安慰剂对照试验的荟萃分析显示，接受10至24周褪黑素治疗的患者睡眠时间延长。然而，它并未在安慰剂组和治疗组之间显著改善认知能力。

褪黑素用于治疗与睡眠有关的疾病。褪黑素替代疗法可恢复患有神经发育障碍的儿童和老年人失眠的睡眠-觉醒周期控制。褪黑素被发现对患有非24小时睡眠-觉醒障碍（N24HSWD）的完全失明的人有效。当这些人在睡前给予0.5-10毫克/天的褪黑激素几个月后，他们的睡眠恢复并稳定到社会睡眠-觉醒标准。褪黑激素受体激动剂Tasimelteon（他司美琼）已被美国FDA批准用于治疗N24HSWD，这表明MLT激动剂可用于治疗与睡眠-觉醒周期中断相关的疾病。一项研究表明，在睡眠-觉醒周期障碍患者中，补充一种延长褪黑激素释放的制剂可以改善睡眠质量，减少睡眠潜伏期。缓释2mg褪黑激素制剂，即Circadin™，已被欧洲药品管理局批准用于55岁以上患者的短期失眠治疗。其他已经获得临床使用批准的药物是雷美替恩和阿戈美拉汀。美国FDA批准前者用于治疗慢性失眠，后来EMA用于治疗成人重度抑郁症。褪黑素及其激动剂被认为在治疗失眠方面比苯二氮卓类药物更安全。就时差而言，在经过两个或两个以上时区的长途飞行后，昼夜节律会发生剧烈变化，这会导致严重的疲劳，从而影响睡眠、饮食行为、注意力和运动模式，通常会让人感到不适。褪黑素是一种公认的药物，可以在时差反应中提供催眠效果。向东旅行更容易产生时差失调。起床时服用1毫克的低剂量褪黑激素可以同步昼夜节律并产生最大效果。建议在第一晚睡前30至60分钟服用补充剂，并持续4天，逐渐减少剂量并遵循新的时区睡眠周期。速释制剂比缓释制剂更有效。褪黑素补充剂仅用于短期使用，最多可达3-6天。

临床研究表明，褪黑激素在改善化疗和放疗副作用方面具有预防作用，且无不良副作用。几项研究表明，褪黑素具有抗肿瘤活性，减少癌症治疗的不良影响，提高生存率和生活质量。然而，需要更多的临床试验来验证和阐明其背后的分子机制。一项对随机临床试验的系统回顾和荟萃分析表明，在化疗和不化疗的情况下，使用褪黑激素的患者死亡率降低，白细胞减少、血小板减少、恶心和呕吐等副作用减少。另一项研究报道，褪黑激素的抗肿瘤活性有助于通过调节接受辐射的组织对电离辐射的反应来增加患者对放疗的反应。

褪黑素通常存在于植物和动物食物中。在植物和动物中发现的褪黑激素的化学结构与人类的结构相似且相同。植物含有更多的褪黑素，因为它们可以产生更多的色氨酸。与生理水平相比，在特定的食物摄入中褪黑素水平较低。食用富含褪黑素的食物也具有更高的抗氧化作用。植物中存在的褪黑激素（“褪黑素”）存在于可食用植物来源和不同浓度的草药中。它们主要存在于水果、蔬菜、种子、坚果、谷物、啤酒和葡萄酒中，尤其是在种子中。报告显示，酸樱桃可以促进失眠患者的睡眠。动物来源的食物，如牛奶和奶制品、鸡蛋、鱼和肉类（牛肉、猪肉、羊肉）比植物性食物含有更多的色氨酸。合成褪黑素也是一种常见的形式，但由于存在溶剂和底物，需要谨慎考虑。动物源褪黑素存在病毒感染的风险。比较不同来源褪黑素的有效性和生物利用度的研究至关重要。由于具有额外的自由基清除能力，植物源褪黑素（）比其他来源更具优势。在兹丹诺娃等人进行的一项关键性研究中，比较了药理学剂量（3毫克）和0.3毫克褪黑素的效果，结果显示，后者改善了睡眠质量并提高了血浆中褪黑素的含量。

译者加入：不同植物中褪黑素的含量（引自International Journal of Ecology 世界生态学, 2023, 12(2), 197-208）

世界卫生组织将职业健康定义为公共卫生领域的一项工作，旨在促进和维护所有职业工人的身体、心理和社会健康的最高水平。现代社会中的某些职业要求倒班工作，这可能是定期的夜班或非典型的轮班。这些轮班的主要缺点是扰乱了内源性昼夜节律，最终导致患多种生理和心理疾病的风险。与轮班相关的疾病主要是由于昼夜睡眠-觉醒周期的紊乱导致的不规律睡眠模式与社会规范不符。工人可能会表现出注意力下降、表现不佳和睡眠紊乱。主要受到影响的激素之一是褪黑素。发现在从事不规律轮班工作的人中，褪黑素分泌受损。

图7 褪黑素与职业健康的关系。

轮班工作睡眠障碍的特点是过度困倦或睡眠中断，由于这种非典型的工作时间表。反过来，它们会影响工人的工作表现，降低警觉性，增加工作中的事故风险（图7），还会导致健康状况不佳，如高血压、心脏病、糖尿病的发病率增加，甚至生育能力受损。由于工作时间与正常睡眠时间重叠而导致失眠或嗜睡，从而减少总睡眠时间，这种疾病被称为睡眠工作障碍（sleep-work disorders, SWDs）。夜班期间褪黑激素分泌与睡眠-觉醒节律之间的同步性丧失，因为对全职轮班工人的研究表明，褪黑激素在工作期间增加，在睡眠期间减少，从而增加了癌症发展的脆弱性。一项针对轮班女护士的研究表明，连续三晚以上轮班工作和长期轮班工作的女护士褪黑素水平非常低，极易发生癌症。夜班个体的代谢谱显示，与内源性时钟和昼夜节律维持相关的大多数节律代谢物都不一致，这是轮班工作个体普遍存在不良健康影响的原因。

在英国进行的一项针对连续上三个夜班的医生和护士的试点、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中，给受试者服用Circadin™后，其表现得到改善，睡眠质量也有所提高，且未出现或仅有轻微的褪黑素副作用。另一项针对27名女护士的双盲、随机、安慰剂对照交叉试验显示，在非夜班工人中连续12周给予3毫克褪黑素，可显著减少昼夜节律紊乱，降低体重和体质指数（BMI）等，且未改变参与者的饮食或运动习惯。一项针对拥有两种轮班制度和不同轮班系统的消防员的研究建议采用缓慢的轮班转换，因为这可以减少褪黑素的分泌，并将其分泌高峰调整到白天，从而影响他们的警觉性。另一个建议是更好地将生物钟类型与轮班工作模式相匹配，以便能够调节褪黑激素的节律，因为轮班工作会影响褪黑激素的水平。研究表明，对于因轮班工作而导致睡眠-觉醒周期紊乱的人来说，补充外源性褪黑激素是有益的，并且研究还表明，褪黑激素可以用作睡眠调节药物，它不会导致耐药或成瘾，但必须寻求医疗保健提供者的专业建议。

同时简要分享另一篇发表在PLoS One. 2019 Jan 10;14(1):e0202458.文章，以进一步理解褪黑激素对在胎盘和肿瘤中自噬机制的相关效应。

褪黑激素在正常细胞中具有保护作用，在癌细胞中具有细胞毒作用，其作用涉及自噬和核因子（红细胞衍生的 2）样 2 （Nrf2） 转录因子途径。缺氧/复氧 （H/R） 诱导氧化损伤和细胞凋亡。这些后果激活自噬，从而降解受损的细胞内容物，并激活核因子（红细胞衍生的 2）样 2 （Nrf2） 转录因子 Nrf2，从而激活保护基因的表达。褪黑激素在正常细胞中具有保护作用，在癌细胞中具有细胞毒作用，其作用涉及自噬和 Nrf2 通路。目前的研究表明，褪黑激素对暴露于 H/R 的肿瘤和正常胎盘细胞中的自噬和 Nrf2 通路具有差异调节作用。BeWo，一种人胎盘绒毛膜癌细胞系，和从正常胎盘分离的原代绒毛状细胞滋养层，在常氧（8% O 2 ）中维持 24 小时或暴露于缺氧（0.5% O 2 持续 4 小时），然后常氧 20 小时， 在存在或不存在 1 mM 褪黑激素的情况下，造成 H/R 的情况。与对照组相比，褪黑激素诱导 5' 腺苷单磷酸活化蛋白激酶 （AMPK）α（一种自噬的上游调节剂）的激活增加 7 倍，在共同暴露于 H/R 和褪黑激素的 BeWo 细胞中增加 16 倍。H/R 通过在 BeWo 细胞中增加 Beclin-1 （94%） 和 ATG7 （97%） 的表达来诱导自噬体形成。此外，H/R 还诱导自噬活性，P62 增加 630%，BeWo 细胞中 Nrf2 增加 314%。在 H/R 条件下，褪黑激素使自噬活性降低 74%，Nrf2 表达激活降低 300%，导致 BeWo 细胞凋亡。相比之下，在人原代绒毛状细胞滋养层细胞中，H/R 诱导自噬和 Nrf2，褪黑激素进一步增强，从而提供对 H/R 的保护。这项研究表明，褪黑激素差异调节正常细胞与肿瘤滋养层细胞中的自噬和 Nrf2 通路，在正常细胞中具有细胞保护作用，同时增加肿瘤滋养层细胞的凋亡。

氧合的改变很常见，降低细胞活力，包括通过增加 ROS 和氧化应激，从而导致蛋白质、DNA 和脂质的氧化和损伤。在这种挑战下，自噬被激活，导致受损细胞成分的分解代谢增加。BeWo 细胞是一种胎盘绒毛膜癌模型，经常用于研究胎盘生理学，因为它们能够合成人绒毛膜促性腺激素 （hCG） 以及模拟绒毛状细胞滋养层细胞 （vCTB） 分化为合体滋养层细胞 （STB） 的能力。在氧合改变过程中，BeWo 和原代滋养层细胞都表现出 ROS 和细胞死亡增加，从而诱导自噬活性，自噬活性受 5' 单磷酸腺苷活化蛋白激酶 （AMPK） 和蛋白磷酸酶 2c （PP2Ac） 的调节α这些细胞传感器被激活以增强细胞存活。

褪黑激素由大多数细胞类型在不同的组织和器官中产生。褪黑激素是一种强大的抗氧化剂、抗炎剂和线粒体优化剂，可在非肿瘤细胞中发挥作用。相比之下，褪黑激素在肿瘤细胞中具有细胞毒性，具有促凋亡和抗增殖作用。在人胎盘滋养细胞中，我们之前已经证明褪黑激素可以逆转 H/R 诱导的氧化应激和细胞死亡升高，这是通过褪黑激素对炎症和自噬的影响介导的。在人绒毛膜癌细胞中，褪黑激素会破坏线粒体膜的通透性，导致内源性细胞凋亡。褪黑激素正常与肿瘤胎盘细胞这些独特作用背后的机制仍有待确定。褪黑激素对正常与肿瘤胎盘细胞自噬和 Nrf2 水平的比较影响尚未研究。目前的研究表明，在 H/R 条件下，BeWo 细胞中的自噬活性和相关通路增加，起到保护这些细胞免受细胞凋亡的作用。褪黑激素治疗阻断 BeWo 细胞中自噬的增加，从而促进其细胞凋亡。在原代细胞中，H/R 还增强了自噬活性，褪黑激素进一步增加了自噬活性，从而有助于细胞存活。

材料和方法（从略）

检测和结果（从略）

H/R 扰乱细胞稳态;导致存活机制的激活，例如自噬和转录因子 Nrf2。大多数数据表明褪黑激素对正常细胞具有保护作用，对癌细胞具有细胞毒性。与这些研究一致，本研究表明，H/R 能够在正常和肿瘤滋养层细胞中激活自噬和 Nrf2，褪黑激素抑制 BeWo 绒毛膜癌细胞系中的 Nrf2，同时在人原代 vCTB 中上调这些通路。上述结果首次证明，自噬被 H/R 激活，但在 BeWo 细胞中与伴随褪黑激素处理时受到抑制。尽管暴露于 H/R 的 BeWo 细胞中的总蛋白和核蛋白组分增加，但褪黑激素抑制了 Nrf2 激活，导致通过 PARP-1 的切割激活细胞死亡。相比之下，暴露于 H/R 并经褪黑激素处理的人原代 vCTB 显示出自噬和 Nrf2 活性增加，这证实了先前的数据表明褪黑激素对正常胎盘细胞具有保护作用。

以前的研究表明，褪黑激素在原代人类滋养层细胞和怀孕中产生并具有重要的保护功能。H/R 会增加氧化应激水平并降低初级绒毛滋养层的活力，褪黑激素可以防止这种 H/R 效应。在目前的研究中，与常氧相比，暴露于 H/R 的 BeWo 细胞显示细胞活力降低和 hCG 释放降低（正常和肿瘤胎盘滋养层细胞内分泌功能的标志物）。用褪黑激素或 3-MA（一种自噬抑制剂）处理无法挽救活力或 hCG 的水平，而雷帕霉素主要通过 mTOR 抑制用作自噬激活剂，挽救了暴露于 H/R 的 BeWo 细胞的活力。重要的是，目前的结果表明，自噬的上游调节剂， PP2Ac 和 AMPKα 在 H/R 条件下被激活。这些关于细胞活力和雷帕霉素效应的数据表明，自噬在受 H/R 攻击的 BeWo 绒毛膜癌细胞的存活中。有趣的是，在 BeWo 细胞中，脂质形式 LC3B-II 的 LC3B 激活没有受到 H/R 的显著调节。这可能是由于暴露于低氧条件下的癌细胞模型中已经描述了自噬的高基础活性，其中结果表明只有在较长的缺氧持续时间后（例如，0.1% O48 小时）LC3B 的激活才会增加。

褪黑激素诱导 BeWo 细胞死亡，与雷帕霉素自噬激活的效果相反。这可能表明褪黑激素抑制 BeWo 细胞中的自噬，目前的结果显示用褪黑激素或 BAF A1 处理的 BeWo 细胞中 SQSTM1/P62 蛋白水平降低，这支持了这一点。Coto-Montes等提出，褪黑激素通过直接抑制上游因子，如炎症因子c-Jun N-末端激酶（JNK）来抑制自噬。JNK 抑制后，肝癌细胞系中的自噬激活减少。其他研究表明，褪黑激素对自噬的抑制作用可能是由内质网 （ER） 应激的激活介导的。我们证明，褪黑激素对自噬的调节是在常氧和低氧条件下由 AMPK 磷酸化介导的。然而，PP2Ac 在癌症模型中作为自噬激活剂已被广泛研究，在任何氧合条件下都不受褪黑激素的调节。事实上，褪黑激素对 PP2Ac 缺乏作用可能与 LC3B 在相同条件下的相对稳定条件直接相关。褪黑激素处理的 BeWo 细胞中 LC3B 脂质水平缺乏变化与缺乏自噬活性无关，而是由于有缺陷的线粒体主动破坏而引起的，这可能意味着线粒体自噬是活跃的。我们观察到暴露于 H/R 的褪黑激素处理的 BeWo 细胞的线粒体含量降低，这可能表明线粒体自噬水平升高，并且已被证明对癌细胞有害。我们的结果显示暴露于 H/R 并用褪黑激素处理的癌细胞的线粒体含量降低，这证实了其他研究发现褪黑激素的抗增殖和促凋亡活性，这在体外和体内模型以及一系列不同癌症的临床测定中都很明显，然而，没有测量线粒体自噬的特异性靶标。

在正常细胞和癌细胞中，Nrf2 激活诱导抗氧化酶的表达。在 H/R 条件下，褪黑激素降低 BeWo 细胞中 Nrf2 的核含量，从而降低细胞中保护性抗氧化剂的水平，并导致 PARP 裂解和细胞死亡增加。相比之下，暴露于 H/R 并用褪黑激素处理的 vCTB 显示 Nrf2 的核易位增加。因此，褪黑激素在正常和肿瘤滋养层细胞中的不同作用与 Nrf2 和自噬的平行变化有关，两者在 H/R 暴露的 BeWo 细胞中降低，但在 H/R 暴露的 vCTB 中增加。褪黑激素在细胞防御机制（Nrf2 和自噬）的双重作用表明一组协调的变化，这些变化对肿瘤细胞有害，对正常细胞具有保护作用。几十年来，褪黑激素在肿瘤细胞与正常细胞中的差异作用已经得到证实，这引起了人们对褪黑激素的抗癌效用的极大兴趣，特别是考虑到其低毒性、小尺寸和两亲性特征。 然而，褪黑激素对正常细胞和癌细胞的不同作用的潜在机制仍然知之甚少。在乳腺癌细胞中，褪黑激素会改变 microRNA 的模式表达以及 DNA 甲基化。需要研究褪黑激素是否对正常细胞与肿瘤细胞（包括胎盘细胞）的这种表观遗传过程有显著的不同影响。Hardeland 最近的研究强调了褪黑激素在不同细胞类型中作为表观遗传调节剂的重要性，尽管这在胎盘细胞中仍有待研究（图 8）。在 Reiter 等最近的一篇综述中，褪黑激素在癌细胞中的细胞毒性被描述为可能通过受体依赖性和受体非依赖性作用，这两种机制都通过抑制在次优条件下（如缺氧和氨基酸水平低）被激活的保护途径而导致癌细胞活力降低。

图 8.褪黑激素在肿瘤细胞和正常胎盘细胞中的作用不同。

这项研究为理解导致褪黑激素在肿瘤和正常胎盘细胞中不同作用的生物学基础做出了重要贡献。数据表明，褪黑激素对 Nrf2 和自噬的不同影响与此密切相关。未来的研究应调查 Nrf2 和自噬的变化是否与表观遗传过程（如 microRNA）、线粒体因子（如氧化磷酸化与糖酵解）和内源性褪黑素能途径调节的改变有关。总之，数据表明褪黑激素对 Nrf2 和自噬的不同影响对其保护正常细胞和增加肿瘤细胞凋亡很重要，包括在 H/R 条件下。