摘要：血小板是最小的血细胞，数量为 150 到 350 × 109/L 在健康个体中。活化的血小板粘附在受伤的血管壁上并形成聚集体的能力最早是在 19 世纪被描述的。除了在血栓形成和止血中长期存在的作用外，血小板还越来越被认为是许多其他病理生理过程中的关键参与者，包括炎症和动脉粥样硬化生成、抗菌宿主防御以及肿瘤生长和转移。因此，对血小板结构和功能的深刻认识在研究和现代医学的许多领域中变得越来越重要。本综述概述了血小板生理学，特别关注血小板的结构、颗粒、表面糖蛋白和活化途径。

关键词：血小板功能 - 血小板结构 - 血小板颗粒 - 血小板表面糖蛋白 - 血小板活化途径 - 血小板生理学 - 回顾

血小板是最小的血细胞，数量为 150 到 350 × 109/L 在健康个体中。血小板粘附在受伤的血管壁上并形成聚集体的能力于 19 世纪由 Bizzozero 首次描述。除了它们在血栓形成（[图 1]）和止血中长期存在的作用外，血小板越来越被认为是许多其他病理生理过程中的关键参与者，包括炎症和动脉粥样硬化形成，抗菌宿主防御，以及肿瘤生长和转移。因此，对血小板结构和功能的深刻认识在研究和现代医学的许多领域中变得越来越重要。本综述概述了血小板生理学，特别关注血小板的结构、颗粒、表面糖蛋白 （GPs） 和活化途径。

图 1血栓形成中的血小板。人冠状动脉血栓部分的扫描电子显微镜照片，显示许多活化的血小板粘附在纤维蛋白链床上。还可以看到微粒组和一些胆固醇晶体和红细胞。

血小板的平均直径为 2 至 5 μm，厚度为 0.5 μm，平均细胞体积为 6 至 10 fl。为方便起见，血小板的结构可以在概念上分为外围区、溶胶-凝胶区、细胞器区和膜系统。

血小板质膜相对光滑，比其他血细胞具有更厚的糖萼（GP-多糖覆盖物）。在高分辨率电子显微镜下，它显示出皱纹状的外观，有许多微小的褶皱和开放小管系统的随机分布孔。糖萼作为血小板的外衣是一个动态结构，也是与周围环境首次接触的部位。它包含血小板与受伤血管壁的内皮下结构相互作用、血小板活化、血小板粘附和聚集以及凝块回缩所需的表面 GP。特别是，移动受体复合物 GPIb-IX-V 和整合素 αIIbβ3 在静息血小板表面大量表达，在止血中非常重要（见下文）。

糖萼下方是脂质双层，它是不可压缩和不可拉伸的。因此，血小板扩散所需的额外膜必须由血小板表面的微小褶皱和开放小管系统的内部化膜部分提供。脂质双层在形态上与其他细胞类型的单位膜相似，但在血液凝固中起重要作用。它含有组织因子 （TF），在血小板活化后，组织因子 （TF） 与带负电荷的磷脂酰丝氨酸一起暴露在血小板表面。随后，活化的血小板释放出能够将凝血因子 Va、VIIa 和 Xa 结合到其表面磷脂酰丝氨酸的含 TF 微粒 （MP）。通过这些凝血因子与同时解密的 TF 的相互作用，凝血酶的生成在活化的血小板表面以及血小板衍生的 MP 上得到增强。

血小板的亚膜区域直接位于脂质双层下方，对血小板功能非常重要。它包含一个薄肌动蛋白丝系统——膜收缩细胞骨架——这是血小板形状变化以及受体和颗粒在血小板表面易位所必需的。在亚膜区室中，所有跨膜受体的细胞质结构域都与蛋白质相互作用，其中许多蛋白质与构成上述细胞骨架的钙调蛋白、肌球蛋白和肌动蛋白丝有关。因此，它们调节血小板活化所需的信号传导过程。

溶胶-凝胶区

血小板内部透明但粘稠的基质被标记为溶胶-凝胶区。它类似于液体凝胶，包含有组织的微管和微丝、随机分布的糖原、一些光滑和网格蛋白包被的囊泡以及分泌细胞器。微管排列在靠近细胞壁的圆周线圈中，从而形成一个支撑膜收缩细胞骨架的系统。各种实验方法强烈表明，需要微管来维持人血小板的盘状形状。溶胶-凝胶区的肌动蛋白微丝形成细胞质肌动蛋白丝细胞骨架，所有细胞器都悬浮在其中，并使细胞器彼此分开，并与静息血小板中的细胞壁保持距离。血小板活化后，细胞质肌动蛋白系统收缩将α颗粒和致密体移动到血小板中心的微管线圈，这最终可能导致其内容物通过开放的小管系统分泌。

血小板中存在三种主要类型的分泌细胞器：α 颗粒、致密颗粒和溶酶体（[表 1]）。此外，血小板含有简单的线粒体，这对它们的能量代谢、糖体、电子致密链和簇和管状包涵体很重要。

表 1 血小板颗粒类型的一般特征。缩写：CXCL4，趋化因子（C-X-C 基序）配体 4；PF4，血小板因子 4；VWF，von Willebrand 因子。

α 颗粒呈圆形至椭圆形，直径为 200 至 500 nm。一个普通的人类血小板含有 50 到 80 个α颗粒，这使它们成为最常见的细胞器。在静息血小板中，α 颗粒通过细胞质肌动蛋白丝细胞骨架彼此分离。α 颗粒在血小板长期储存过程中的融合是细胞损伤的首发迹象。在体内，α颗粒融合导致巨型 α 颗粒见于 Paris-Trousseau-Jacobsen 综合征，白血小板综合征，和 Medich 巨血小板疾病患者。虽然α颗粒的亚膜区含有管状结构的血管性血友病因子 （VWF），在其外围区发现了各种蛋白质，包括巨核细胞合成的蛋白质，如凝血因子 V、血小板反应蛋白、P-选择素和 VWF，以及血小板吸收的外部合成蛋白质（例如纤维蛋白原）。α颗粒的中心区似乎比其外围区更密集，这可能表明存在具有重金属结合位点的蛋白质。

每个正常人血小板的 3 到 8 个致密颗粒比 α 颗粒小，并且表现出很大的形态变异性。它们最突出的特征是电子不透明的球形结构，通常被空隙包围。然而，在一些致密的颗粒中，这个空间被细丝穿过或充满颗粒状物质。除了腺嘌呤核苷酸，如三磷酸腺苷 （ATP） 和二磷酸腺苷 （ADP），致密颗粒还含有血清素、焦磷酸盐、钙和镁（见下文）。

细胞质中的其他电子不透明结构是六边形珠链和簇，存在于 2% 至 22% 的人类血小板中，并且似乎随着年龄的增长而增加。这些电子致密形成的起源和功能仍然未知。以前推测电子致密链和簇代表致密颗粒的前体，但在研究了储存池疾病患者后，这一假设被放弃了，他们的血小板缺乏致密颗粒，同时包含通常数量的链和簇。

人血小板还含有 0 至 2 个球形溶酶体，它们比 α 粒略小。它们的含量包括至少 13 种酸性水解酶、组织蛋白酶 D 和 E、溶酶体相关膜蛋白 （LAMP）-2 和 CD63，并且可以在体外响应强烈的血小板刺激而释放。然而，溶酶体在血小板功能和止血中的作用在很大程度上仍然未知。

含糖原的血小板糖体是血小板细胞器区的另一个组成部分。糖体呈圆形或椭圆形，大小与α颗粒相似，因此很容易与携带糖原的α颗粒混淆。管状包涵体通常也含有糖原，可以通过它们的多层膜与糖体区分开来。

最后，在细胞器区可以看到线粒体。尽管它们的数量少且结构简单，但它们提供了血小板的能量需求，并确保阻断厌氧糖酵解不会损害血小板功能。尽管一些作者也认为线粒体是钙的重要提供者，但其他研究倾向于致密的肾小管系统和细胞外钙作为血小板活化的主要钙来源。

除了外质膜外，人血小板中的膜系统还包括高尔基复合体、表面连接的开放小管系统、致密的管系统和粗面内质网。

在不到 1% 的正常人血小板中观察到巨核细胞高尔基复合体的残留，但在患有某些低颗粒血小板疾病的患者中更常见。低颗粒综合征（例如白血小板综合征）患者的血小板中存在高尔基复合体可能表明正在进行粒细胞生成。

开放的肾小管系统是血小板表面膜的一部分，它向血小板内部延伸，从而形成管状结构，它发挥了三个主要功能。其通道可用于将纤维蛋白原等血浆成分转运到α颗粒也可以作为血小板活化过程中颗粒内容物释放的途径。此外，开放小管系统的通道可以蒸发，从而提供血小板粘附到受伤血管壁后血小板扩散所需的膜部分。通过这种机制，与静止的盘状血小板相比，活化的血小板能够增加其表面积的四倍以上。

致密的肾小管系统是亲本巨核细胞光滑内质网的残余物，由随机分散在血小板细胞质中的通道组成。通道与开放小管系统的小管分离，小管在电子显微镜下看起来是空的，并且与它们相反，含有一种无定形物质，类似于不透明的周围细胞质。

粗糙的内质网通道仅见于免疫性血小板减少症导致血小板快速更新的患者，然后通常布满核糖体。

血小板颗粒在 19 世纪后期首次被描述，但直到 1966 年才区分致密颗粒和α颗粒，又过了一年才通过当时新开发的电子显微镜方法将后者与溶酶体区分开来（[表 1]）。

血小板颗粒的形成始于巨核细胞，但它们的成熟在循环血小板中继续。

储存在 α 颗粒中的蛋白质是通过合成和内吞作用提供的。而合成的蛋白质从内质网运输到反式高尔基体网络，在那里它们被包装在未成熟的颗粒中，血浆蛋白通过内吞途径被巨核细胞摄取，并且通过该途径摄取血浆蛋白在成熟血小板中继续。两种途径所需的膜运输都是由外壳蛋白介导的，例如网格蛋白、衔接蛋白 （AP）-1、AP-2、AP-3 和其他囊泡运输蛋白，例如可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感融合蛋白 （NSF） 附着蛋白受体 （SNARE） 和单体 GTP 酶，例如 Rabs。因此，对于这两种途径，网格蛋白包被的囊泡都是在 AP 的影响下通过膜内陷形成的。然而，存在差异：AP-1 似乎在合成途径中起关键作用，而 AP-2 介导内吞作用。然后，来自反式高尔基体网络或质膜的囊泡被移动到多泡体，这代表了巨核细胞中颗粒产生中间阶段的瞬时结构。多泡体参与α粒和致密颗粒分选，动力学研究表明，内吞蛋白从内体转运到未成熟的多泡体，再转运到成熟的多泡体α颗粒。后者包含称为外泌体的小囊泡，它们部分存在于成熟的α颗粒中，并且可以在血小板活化后释放。在血小板形成过程中，巨核细胞衍生的颗粒被转移到微管轨道上的新生血小板上。

致密颗粒是溶酶体相关的细胞器，这意味着它们起源于内体系统，而不是来自反式高尔基体网络。在内体区室中，溶酶体相关细胞器复合物 （BLOCs） 的生物发生参与致密颗粒形成所需的囊泡运输。除了 BLOCs-1、-2 和 -3，AP-3 在致密颗粒形成中起重要作用，与 BLOC-2 或 BLOC-3 中的缺陷一样，AP-3 基因的某些突变与 Hermansky-Pudlak 综合征中的致密颗粒缺陷有关。在巨核细胞生成过程中，致密颗粒与α颗粒同时出现，并且与 α 颗粒一样，早期致密颗粒也分选在多泡体中。[56]它们的含量随着成熟而变得更稠密，这很可能是由于膜泵活性增加。

α颗粒含有膜相关蛋白和可溶性蛋白，它们参与各种过程，包括细胞粘附、凝固、炎症、细胞生长和宿主防御（[表 2]）。血小板活化后，膜结合的颗粒蛋白在血小板表面表达，而可溶性颗粒蛋白释放到细胞外区室中。大多数膜结合蛋白已经存在于静息血小板的表面，例如，整合素如 αIIbβ3、免疫球蛋白家族受体如 GPVI、Fc 受体 （FcR）、血小板内皮细胞粘附分子、GPIb-IX-V 复合物、四跨膜蛋白、CD36 和 Glut-3。然而，一些膜相关蛋白（包括纤维囊藻蛋白 L、CD109 和 P-选择素）仅在活化的血小板表面表达，而不是在静止的血小板表面表达。特别是，血小板表面 P-选择素表达因此被广泛用作血小板活化的敏感流式细胞术标志物（[图 2]）。

图 2 抗血小板药物的血小板功能和分子靶点。血小板与受损血管壁的初始粘附是通过暴露的胶原蛋白与血小板表面 GPVI 和整合素 α2β1 的结合以及 VWF 与血小板表面 GPIb-IX-V 复合物的结合介导的。该复合物也是其他血小板配体（血小板反应蛋白、胶原蛋白和 P-选择素）、白细胞整合素 αMβ2 和促凝血因子（凝血酶、激肽原、因子 XI 和因子 XII）的受体。凝血酶由凝血级联反应产生，是通过两种血小板表面受体 PAR-1 和 PAR-4 对人血小板的有效激活剂。三组血小板表面受体为血小板活化提供重要的正反馈回路：P2Y1和 P2Y12受到血小板致密颗粒释放的 ADP 的刺激;5HT 2A 受体 （5HT2 个） 受到血小板致密颗粒释放的 5HT（也称为血清素）的刺激;血栓素前列腺素 （TP） 受体受 TXA 刺激2由血小板 COX1 依赖性信号通路产生。血小板到血小板聚集由纤维蛋白原介导，在高剪切流下，由 VWF 与活化的整合素 αIIbβ3 结合介导。血小板间聚集的持续性受到其他受体的增强，包括 JAMA 和 JAMC、生长停滞特异性基因 6 受体和肝配蛋白。血小板-单核细胞粘附最初是由血小板表面 P-选择素与其在单核细胞表面组成型表达的同源受体 PSGL1 结合介导的。活化的血小板、单核细胞和微粒结合凝血因子，并为纤维蛋白凝块的产生提供表面。经批准的抗血小板药物及其分子靶标显示在方框中。与 PAR-1 拮抗剂不同，凝血酶的间接抑制剂（UFH、LMWH）和直接抑制剂（来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定和达比加群）是抗凝剂，而不是特异性抗血小板药物。然而，它们对凝血酶的抑制导致血小板活化减少。新型抗血小板药物的研究策略由以下符号相邻的符号表示：GPIb-IX-V、GPVI、α2β1、EP3、 5HT2 个、P2Y1、P2Y12、PSGL1、PI3Kβ、αIIbβ3 和 TP 受体。AA， 花生四烯酸；COX1，环氧合酶 1；EP3、 前列腺素 E2 受体 EP3亚型；GP，糖蛋白；JAMA，连接粘附分子 A；JAMC，连接粘附分子 C；LMWH，低分子肝素；NO， 一氧化氮；PAR，蛋白酶激活受体；PDE，磷酸二酯酶；PG，前列腺素；PI3Kβ，磷酸肌醇 3-激酶 β-亚型；;PSGL1，P-选择素糖蛋白配体-1；TXA2、血栓素 A2；UFH，普通肝素；VWF，血管性血友病因子；5HT，5-羟色胺。

表 2 α颗粒内容物。缩写：CCL，趋化因子（C-C 基序）配体；CXCL，趋化因子 （C-X-C 基序） 配体；ENA-78，上皮来源的中性粒细胞活化肽 78；GP，糖蛋白；GRO-α，生长调节的癌基因α；IgG，免疫球蛋白 G；IL8，白细胞介素 8；MCP-1，单核细胞趋化蛋白 1；MIP-1α，巨噬细胞炎症蛋白 1α；PF4，血小板因子 4；RANTES，受正常 T 细胞表达和分泌激活的调节。

血小板释放物中的蛋白质可以来源于不同的血小板颗粒、外泌体以及最初表面结合蛋白的切割。然而，蛋白质组学分析已经确定了 α 颗粒释放的 300 多种可溶性蛋白质。许多释放的蛋白质也存在于人血浆中，这引发了关于α颗粒成分在结构或功能上与血浆对应物有何不同的问题。

血小板致密颗粒含有高浓度的腺嘌呤核苷酸，即 ADP 和 ATP，尿嘧啶和鸟嘌呤核苷酸、钙和钾（[表 3]）。此外，多磷酸盐和生物活性胺（如血清素和组胺）存在于血小板致密颗粒中。血小板致密颗粒内的环境通过 H-ATP 酶质子泵保持在约 5.4 的 pH 值。此外，多药耐药蛋白 4 已在血小板致密颗粒上被描述，并被认为负责腺嘌呤核苷酸的摄取，而血清素通过囊泡单胺转运蛋白 2 从血小板细胞质运输到致密颗粒中。后者也可能将组胺浓缩成血小板致密颗粒。GPIb、整合素 αIIbβ3、CD63 （granulophysin） 和 LAMP-2 是在血小板致密颗粒中发现的膜相关蛋白。

缩写：ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；GTP，三磷酸鸟苷；UTP，三磷酸尿苷。

血小板溶酶体携带蛋白质降解酶，如组织蛋白酶、弹性蛋白酶和胶原酶;碳水化合物降解酶，如葡萄糖苷酶和半乳糖苷酶;和酸性磷酸酶作为磷酸酯裂解酶（[表 4]）。LAMP-1、LAMP-2 和 CD63 以高度糖基化状态存在于溶酶体膜中，并支持其保护功能。

血小板颗粒分泌的机制

膜融合在血小板颗粒分泌中起关键作用。血小板活化后，血小板颗粒在血小板形状变化期间积聚在细胞中心，并可能在同型融合中相互融合。在下一步中，颗粒与开放的小管系统融合，将其内容物释放到其通道中，从而最终进入细胞外空间。颗粒释放的另一种机制是血小板颗粒与质膜的直接融合。 血小板颗粒上的可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体 （SNARE），即泡状 SNARE （vSNARE） 和所谓的靶 SNARE （tSNARE），与质膜和开放小管系统相关，介导血小板颗粒彼此融合，开放小管系统和质膜。囊泡相关膜蛋白 （VAMP）-8 被认为是血小板颗粒释放最重要的 vSNARE，而 VAMPs-2 和 VAMP-3 可能起次要作用。突触融合蛋白 2、4、7、11 和 12 以及 SNAP-23、-25 和 -29 已被描述为 tSNARE。SNARE 在血小板颗粒分泌中的功能受伴侣蛋白（如 Mg）的调节2+依赖性 ATP 酶 NSF。NSF 分解膜相关的 SNARE 复合物，从而使它们能够与相对膜上的同源 SNARE 相互作用。研究表明，抑制肽和 NSF 抗体会损害血小板α颗粒释放，这证明了它在血小板释放中的重要作用。血小板颗粒释放的其他重要参与者是 Sec1/Munc 蛋白和 Rab 蛋白，它们可以影响 SNARE 的功能。

此外，膜的脂质成分会影响其融合能力。血小板细胞骨架也参与颗粒分泌。尽管肌动蛋白聚合似乎抑制了静息血小板中α颗粒和致密颗粒的释放，[96] 但它促进了血小板活化过程中颗粒的分泌。

此外，肌动球蛋白收缩可能会促进颗粒分泌。微管被认为是血小板颗粒释放的次要参与者，因为微管缺陷的小鼠仅表现出颗粒分泌的适度损害。

与其他细胞类似，细胞内 Ca 的增加支持血小板中的颗粒分泌。最后，几种蛋白 C 激酶亚型参与血小板释放反应。特别是，蛋白 C 激酶亚型 α 和 β 支持颗粒分泌，而其他亚型则对颗粒释放产生不同的影响。

血小板颗粒分泌参与止血和血栓形成、炎症、动脉粥样硬化生成、抗菌宿主防御和有丝分裂发生。

血小板活化后，α颗粒释放纤维蛋白原和 VWF，促进血小板-血小板和血小板-内皮细胞相互作用。此外，纤维蛋白原受体 αIIbβ3、胶原受体 GPVI 和α颗粒中发现的 VWF 受体复合物 GPIb-IX-V 的成分在血小板表面表达，随后支持血小板粘附。通过释放凝血因子（如因子 V 和 IX），α颗粒也参与继发性止血。最后，α 颗粒可能通过分泌限制凝血的蛋白质（包括抗凝血酶、蛋白 S 和 TF 通路抑制剂）参与维持止血平衡。α颗粒对正常止血的贡献表现为灰血小板综合征患者的出血倾向。根据它们的含量，预计α颗粒参与血栓形成，尽管它们的确切作用仍有待确定。

致密颗粒作为 ADP 的主要来源参与止血和血栓形成，ADP 在血管损伤部位起强血小板激动剂的作用。此外，致密颗粒分泌的血清素支持血小板聚集并促进血管张力，而释放的 Caand 多磷酸盐有助于凝块形成。相反，一些释放的二腺苷多磷酸盐是 ADP 受体的部分拮抗剂，一旦开始，它可能参与限制血小板活化。致密颗粒在正常止血中的重要性表现在 Hermansky-Pudlak 综合征或 Chediak-Higashi 综合征患者的出血素质中，而它们参与血栓形成已通过体外和体内实验证明。

α 颗粒和致密颗粒都参与炎症过程。α颗粒提供血小板表面受体，使其能够与白细胞和内皮细胞相互作用，从而导致它们的炎症表型的相互激活、细胞募集和传播。此外，α颗粒释放许多促炎和免疫调节因子，促进炎症细胞的募集和激活、趋化因子的分泌以及细胞分化。α颗粒在动脉粥样硬化中的作用主要归因于它们的促炎作用。

致密颗粒可以分泌多磷酸盐，从而启动缓激肽的产生，缓激肽支持体内血管通透性和水肿。致密颗粒参与动脉粥样硬化形成的研究已在致密颗粒缺乏的小鼠中显示。

α颗粒通过提供各种抗菌蛋白参与宿主防御，例如趋化因子（C-X-C 基序）配体 4 （CXCL4）、CXCL7、CCL5 （RANTES） 和胸腺肽-β4 的衍生物，以及补体和补体结合蛋白。

血管生成促血管蛋白，如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮和胰岛素样生长因子，以及血管生成抑制剂，包括血小板反应蛋白-1、CXCL4、血管抑素和内皮抑素，已在α颗粒中被发现。最近的研究表明，促血管生成因子和抗血管生成因子是特异性释放激动剂。除了血管生成外，α颗粒分泌可能在肿瘤生长和稳定中发挥作用，转移，和伤口愈合。

血小板表面糖蛋白

尽管血小板表面 GP 的类型很多，GPIb-IX-V 复合物、GPVI 和整合素 αIIbβ3（也称为 GPIIb/IIIa）被认为是分别介导血小板粘附、活化和聚集的最重要的血小板表面 GP，因此它们的结构和功能将在下面更详细地描述。

GPIb-IX-V 复合物充当血小板表面受体，严重参与正常止血和动脉血栓形成。

人 GPIbα 是一种 I 型跨膜 GP，具有 N 端、配体结合结构域、涎酸粘蛋白核心、跨膜区域和细胞质尾部。它的主要配体结合结构域包括七个富含串联亮氨酸的重复序列、一个 N 端加帽序列、一个 C 端侧翼序列和一个阴离子序列。GPIbα 和 GPIX 存在于每个血小板中约为 25,000 个拷贝，而 GPV 存在于大约 12,500 个拷贝中。

GPIb-IX-V 主要通过结合其最重要的配体 VWF 来传播活化血小板与受损血管壁的内皮细胞和内皮下结构的粘附，VWF 本身能够结合胶原蛋白（[图 2]）。GPIb-IX-V 的另一种配体是血小板反应蛋白，它似乎在没有 VWF 的情况下以高剪切速率介导血小板粘附。已经表明，GPIbα 还可以结合 P-选择素，从而提供血小板-内皮细胞和血小板-血小板相互作用的另一种机制。此外，αMβ2 （Mac-1） 作为 GPIb-IX-V 的反受体，使血小板能够附着在白细胞上。

除了在血小板粘附中的作用外，GPIb-IX-V 还通过提供 α-凝血酶、因子 XI 和高分子量激肽原的结合位点，在活化的血小板上组装促凝血活性。相反，因子 XII 与 GPIbα 的结合与激肽原的结合竞争，并抑制与凝血酶与 GPIbα 结合相关的凝血酶依赖性血小板聚集。

最后，通过 VWF 或其他多价配体交联 GPIb-IX-V 启动复杂的信号转导过程，最终导致 αIIbβ3 的激活和 GPIbα 的胞外域脱落。

GPVI 是人血小板上胶原蛋白的主要信号受体，在止血和其他血小板介导的过程中发挥作用。

GPVI 属于受体免疫球蛋白超家族。它由 319 个氨基酸组成，每个血小板约有 3,700 个拷贝。GPVI 包括两个细胞外免疫球蛋白结构域 D1 和 D2，它们通过肽链连接，并通过糖基化茎连接到跨膜结构域。人 GPVI 的胞质结构域由 51 个氨基酸组成，在跨膜区域附近显示一个氨基酸富集区和一个脯氨酸富集区。GPVI 以 FcR γ链的复合物形式存在，后者以单体和二聚体形式在血小板上表达。单体形式特别存在于未活化的血小板上，其对胶原蛋白的亲和力太低，无法响应生理浓度的胶原蛋白而被激活。相比之下，二聚体形式对胶原蛋白的亲和力增加，胶原蛋白与二聚体复合物的结合可能导致细胞内信号，从而导致产生进一步的二聚体。如果没有 FcR γ链，GPVI 不会到达血小板表面，并且不会启动胶原蛋白诱导的血小板活化。

血小板通过固定的 VWF 与 GPIb-IX-V 结合而粘附在暴露的胶原纤维上。这允许胶原蛋白与低亲和力 GPVI 结合，并产生细胞内信号，随后由内而外激活整合素，包括 α2β1 和 αIIbβ3，以及 GPVI 的进一步聚集（[图 2]）。因此，GPVI 激活得到加强，并通过 α2β1 和 αIIbβ3 分别与胶原蛋白和 VWF 结合促进稳定的血小板粘附和扩散。

在被胶原蛋白和其他激动剂激活后，GPVI 从血小板表面迅速脱落，最有可能防止骨髓中和脉管系统轻微损伤后胶原蛋白刺激的巨核细胞和血小板过度活化。

2 例患者的 GPVI 遗传缺陷仅与轻度出血综合征相关，表明止血可能不是 GPVI 受体复合物的主要作用。GPVI 也可能参与止血以外的过程，例如，类风湿性关节炎的发病机制和心血管系统的发育。

血小板表面整合素 αIIbβ3（以前称为 GPIIb/IIIa）从其静息低亲和力状态转变为高亲和力受体，作为血小板活化的最后一步，随后在分子水平上介导血小板聚集（[图 2]）。

αIIbβ3 属于细胞粘附分子的整合素家族存在于血小板、巨核细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和一些肿瘤细胞中。每个血小板有 80,000 至 100,000 个拷贝， 它构成了人血小板上的主要整合质膜蛋白，占血小板膜蛋白质量的 17%。此外，αIIbβ3 存在于血小板α颗粒膜中，可在血小板活化后表达。

αIIbβ3 是一种异二聚体，由 αIIb 和 β3 亚基组成，两者均合成为单糖基化多肽链。αIIb 由 1,008 个氨基酸组成，而 β3 由 762 个氨基酸组成。这两个亚基都包括一个大的细胞外结构域、一个跨膜段和一个短的细胞质尾部，并以 1 型方向排列在血小板表面，N 端位于细胞外区域，C 端位于胞质溶胶内。

激动剂诱导的血小板激活触发细胞内信号转导事件，这些事件会聚在 αIIbβ3 的细胞质尾部，然后通过由内而外的信号转导穿过血小板膜，最终导致 αIIbβ3 的胞外结构域转化为纤维蛋白原和 VWF 的高亲和力受体。通过结合二价纤维蛋白原或多价 VWF，激活的 αIIbβ3 使血小板-血小板相互作用，从而形成血小板聚集体。此外，通过结合玻连蛋白、纤连蛋白或血小板反应蛋白-1，活化的 αIIbβ3 还可以介导血小板与内皮下结构的粘附并调节血小板聚集。

活化的 αIIbβ3 在血小板聚集中的作用使其成为抗血栓治疗的主要靶点（[图 2]）。事实上，与 αIIbβ3 结合的抗体、肽和非肽已被证明可有效阻断 αIIbβ3 介导的血小板-血小板桥接，目前有三种 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂被批准用于预防和治疗接受经皮冠状动脉介入治疗的患者的有害血小板聚集。

人血小板可以通过不同的途径被许多激动剂激活。除了上述 VWF 和胶原蛋白诱导的血小板活化过程外，凝血酶和 ADP 在人类血小板活化中起主要作用（[图 2]）。

丝氨酸蛋白酶凝血酶是最有效的血小板激动剂，可通过蛋白酶激活受体 （PAR） 和 GPIb-IX-V 激活血小板。这四种 PAR 属于 G 蛋白偶联受体的超家族，具有 7 个跨膜 α 螺旋、4 个细胞外环和结构域以及 4 个细胞内环和结构域。PAR-1 和 PAR-4 介导血小板对人血小板凝血酶的大部分反应，而 PAR-2 在血小板上不表达，PAR-3 仅作为 PAR-4 凝血酶激活的辅助因子发挥作用。虽然 PAR-1 对低水平凝血酶敏感，但 PAR-4 仅在高凝血酶浓度下触发血小板活化和聚集，并且凝血酶切割 PAR-4 的速度比 PAR-1 的切割慢 20 至 70 倍。此外，抗 PAR-1 阻断抗体和 PAR-1 拮抗剂阻断了低浓度凝血酶对血小板的激活，而抗 PAR-4 阻断抗体不影响凝血酶诱导的血小板活化。因此，PAR-1 是凝血酶激活人血小板的最重要受体。2014 年，根据两项大型临床试验的结果，第一个 PAR-1 受体拮抗剂 （[图 2]）被批准用于有心肌梗死或外周动脉疾病病史的患者，以预防血栓性心血管事件。

ADP 是活化血小板释放物的主要成分之一，它在血小板活化和聚集过程中的关键作用在 50 多年前就得到了认可。它在两种血小板嘌呤能 G 蛋白偶联受体——Gq 偶联的 P2Y 中起激动剂的作用1和 Gi 耦合的 P2Y12受体。与其他 P2Y 受体一样，P2Y1和 P2Y12是七层跨膜蛋白，在细胞质侧有一个羧基末端结构域，一个氨基末端结构域暴露于细胞外环境中。P2Y1激活启动 ADP 诱导的血小板聚集，并导致血小板形状变化。然而，如果没有P2Y12的激活，结果是一个小而可逆的血小板聚集。P2Y12刺激导致聚集反应的放大和稳定。P2Y1和p2y12之间存在复杂的相互作用，两者的协同活化对于血小板的完全聚集是必要的由于其在血小板聚集中的突出作用，P2Y12受体已成为抗血小板治疗的主要靶点（[图 2]），对于急性冠状动脉综合征患者以及接受经皮心血管介入治疗并植入支架的患者来说，在阿司匹林的基础上加用P2Y12受体拮抗剂是目前的标准治疗方案。相比之下，P2Y1受体的拮抗剂尚未被批准用于临床。

新的成像技术以及体外和体内研究导致了血小板结构、分泌、粘附和活化的全面视图，从而为当今理解血小板在健康和疾病中的作用奠定了基础。尽管如此，在血小板生理学和病理生理学方面仍然存在许多知识空白，这为进一步研究提供了有希望的目标。最重要的是，不断发展的血小板知识需要整合到未来的研究工作中，最终目标是改善患者护理。