生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、3）即第二部分内容的第3篇。
一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第二部分，第1篇链接如下）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调
（二、3）本文，~36篇
三、子宫内膜异位症相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（后续多篇发出）
1、~20篇。
子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角Immune determinants of endometrial receptivity: a biological perspective
免疫细胞对子宫内膜的容受性相关的胚胎植入和早期胎盘发育至关重要。它们发挥组织重塑和免疫调节作用——促进上皮附着能力，调节蜕膜细胞的分化，重塑子宫血管系统，控制和缓解炎症激活，抑制对父系遗传同种抗原的破坏性免疫。从生物学的角度来看，子宫内膜免疫反应发挥了一种“质量控制”的作用——当条件有利时，它促进植入成功，但当生理环境不理想时，它限制了容受能力。患有复发性植入失败和复发性流产的女性可能会表现出某些子宫免疫细胞群的数量改变或功能紊乱，最明显的是子宫自然杀伤（uNK）细胞和调节性T细胞。临床前和动物研究表明，这些细胞中的缺陷或异常激活状态可能是不孕的病理生理机制的原因。因此，免疫细胞是诊断评估和治疗干预的目标。然而，目前的诊断测试过于简单，临床实用性有限。为了提供更多信息，他们需要考虑全部复杂性，并反映子宫免疫细胞表型和网络中可能发生的扰动范围。此外，调节这些细胞的安全有效的干预措施还处于起步阶段，需要与特定诊断标准相匹配的个性化方法。在这里，我们总结了目前对此的生物学理解，并确定了在有望靶向子宫免疫反应疗法完善之前需要解决的知识差距。（Fertil Steril®2022；117:1107–20。©2022年美国生殖医学学会。）
关键词：植入、免疫反应、妊娠耐受、Treg细胞、uNK细胞
Key Words: Implantation, immune response, pregnancy tolerance, Treg cells, uNK cells
胚胎植入过程是一个从囊胚定位贴壁、附着和稳定粘附到子宫上皮而开始的程序化过程，进而滋养层分化和侵袭，最终是胎盘的形态逐渐形成。植入成功取决于发育正常的囊胚，以及子宫内膜层的充分容受性和适当的反应性。从一个周期到下一个周期的动态变化的容受性过程，可能是人类生殖生理正常和潜在病理的重要特征，这被认为是高达50%的人类胚胎即使在育龄妇女中也无法植入的主要原因。一种具有生物学合理性的观点认为，可变容受性反映了一种“质量控制”形式，该形式在植入时起作用，以确保只有在母体生理条件有利、胚胎质量和遗传相容性足够的情况下才能进行妊娠。然而，持续缺乏子宫内膜容受性是一些女性不明原因不孕的关键特征，并导致体外受精后复发性植入失败。容受性受损继发的植入受损也会导致复发性流产，并易患以胎盘形成不良为特征的重要产科病理与疾病。因此，有必要更好地了解子宫内膜容受性的分子和细胞基础，以及女性内部和女性之间容受性变异的生理机制和生物学意义。
有强有力的证据表明，免疫反应是子宫容受性的重要介质，因此可能是临床操作的一个易于处理的目标。最近的研究强调了免疫细胞的重要性，测序研究，分析伴随子宫容受性获得的基因转录模式。在女性中，许多在早期到中期分泌阶段差异表达的基因是免疫或炎症调节因子，单细胞测序表明子宫免疫细胞经历动态变化中分泌期的转录变化。对小鼠的研究支持这样的解释，即免疫细胞和免疫调节基因解释了相应的感受前阶段和感受阶段之间的大部分转录变化
。此外，免疫细胞行为和表型的广泛可塑性，以及免疫系统对环境信号的反应性，意味着子宫免疫反应能够很好地介导植入时的质量控制。子宫内膜中富含免疫细胞，主要是子宫自然杀伤细胞（uNK）、T细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）。它们相互作用；上皮、基质和血
管系统的非免疫细胞；并与胚胎的滋养层细胞一起深刻影响植入级联（implantation cascade）的每个要素。它们对建立容受性和启动妊娠的贡献是多方面的，包括调节上皮-胚胎附着、蜕膜转化、滋养层侵袭、子宫血管适应、炎症激活和消退以及免疫耐受。植入时的免疫事件反过来会影响胎盘形态发生，影响是否建立了存活的妊娠，并影响后来的胎儿发育和围产期结局。即使胎盘发育程序的轻微紊乱最终也会导致后来的流产或形成胎盘缺陷的病理程序，这是先兆子痫和胎儿生长受限的基础。几项研究表明，出现复发性植入失败或复发性流产的女性子宫内膜中不同免疫细胞的数量和分子特征存在差异。这导致了一种观点，即分析子宫或外周血中的免疫细胞可能对不孕症诊断有帮助，并且抑制免疫细胞的治疗可能在临床上有用。然而，目前的证据不足以证明使用未经证实甚至可能有害的干预措施来抑制免疫反应是合理的。在大多数女性中，广泛作用的免疫抑制剂（皮质类固醇）会抑制有助于健康植入的免疫反应的各个方面，因此除了被诊断为自身免疫或自身炎症的女性外，这些药物是不合适的
。其他调节免疫反应特定组成部分的治疗方法，如静脉注射免疫球蛋白和靶向生物制品（如肿瘤坏死因子[TNF]抑制剂），可能对不孕妇女的特定亚群有用，但在应用于未选定的研究队列时未能显示出疗效。从生物学的角度来看，这并不奇怪，因为生育免疫调节的复杂性以及可能存在的免疫性不孕的各种不同病因。为了为将个体女性与靶向临床治疗相匹配提供坚实的证据基础，有必要在适当的受试者中合理设计临床试验。然而，我们还没有确定特定患者亚组所需的信息丰富的诊断测试。这是因为对潜在免疫生物学的理解是不完整的。子宫容受性：免疫细胞如何发挥作用
UTERINE RECEPTIVITY: HOW IMMUNE CELLSCONTRIBUTE免疫适应始于孕前阶段IMMUNE ADAPTATION COMMENCES IN THE PRECONCEPTION PHASE
植入过程中的免疫耐受发展受到月经周期早期事件的显著影响，并依赖于母体、父体及胚胎来源信号与卵巢激素以及生殖组织中特殊成分之间的相互作用。这可以确保在着床开始时，有足够的免疫细胞驻留在蜕膜内。固有免疫细胞，特别是巨噬细胞、DCs（树突状细胞）以及一群独特的NK细胞（
男性伴侣的精液可能有助于女性对子宫内膜容受性的免疫适应。精液与女性生殖道内壁的上皮细胞接触后，会传递男性同种异体抗原，这些抗原后来会被滋养层细胞表达，并促进细胞因子的诱导，从而增强免疫耐受并促进胚胎发育。精液因子还通过依赖IL-11的途径促进子宫成纤维细胞的蜕膜转化。这提供了一种精液成分“预充”子宫免疫环境的方法，当诱导出允许的反应时，这提高了植入成功和健康怀孕的可能性。例如，在精液成分改变的情况下，当性传播感染导致细胞因子干扰素g水平升高时，这会损害Treg的产生，并导致胚胎发育的环境不那么宽松。精液预充不足或错误可能导致一些患有不明原因不孕的夫妇子宫内膜容受性差。
免疫细胞与生殖质量控制IMMUNE CELLS AND REPRODUCTIVE QUALITY CONTROL
与身体其他粘膜表面的免疫细胞一样，子宫内膜免疫细胞在表型和功能活性方面具有高度的通用性和灵活性。驻留在子宫内并运输到子宫内的免疫细胞的相对丰度和表型状态决定了它们获得促炎或抗炎功能并发挥免疫调节和组织重塑作用的能力。它们的表型可塑性使它们能够对局部微环境信号做出反应，参与植入和早期胎盘形成的连续事件。此外，在某些情况下，它们可以从支持植入和滋养层侵袭的许可或营养活动转变为介导可能限制或终止胚胎存活和胎盘发育的有害或细胞毒性作用。
Immune cells—including uterine natural killer (uNK) cells, T cells, macrophages, and dendritic cells (DCs)—are critical for endometrial receptivity.They modulate epithelial-embryo attachment, decidual transformation, trophoblast invasion, uterine vascular adaptation, inflammatory activation and resolution, and immune tolerance. The balance of phenotypes within each population must be finely tuned to allow endometrial receptivity for implantation. Receptivity requires a bias toward regulatory T cells, appropriately activated uNK cells, M2 (anti-inflammatory) macrophages, and tolerogenic DCs (A). Implantation failure is often accompanied by a shift in the phenotypes of uterine immune cells, with a bias toward effector T cells, overactivated or underactivated uNK cells, M1 (proinflammatory) macrophages, and immunogenic DCs (B). In a healthy endometrium, plasticity in immune cell phenotypes underpins an immune-mediated quality control function. However, a consistent shift in aberrant immune cell phenotypes can lead to recurrent implantation failure and infertility. 包括子宫自然杀伤(uNK)细胞、T细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)在内的免疫细胞对子宫内膜容受性至关重要。它们调节上皮-胚胎附着、蜕膜转化、滋养层侵袭、子宫血管适应、炎症激活和消退以及免疫耐受。必须对每个群体的表型平衡进行微调，以允许子宫内膜容受性植入。容受性需要偏向调节性T细胞、适当活化的uNK细胞、M2(抗炎)巨噬细胞和耐受性DCs (a)。植入失败通常伴有子宫免疫细胞表型的转变，偏向效应性T细胞、过度活化或未活化的uNK细胞、M1(促炎)巨噬细胞和免疫原性DCs (B)。免疫细胞表型的可塑性支持免疫介导的质量控制功能。然而，异常免疫细胞表型的持续变化可导致反复植入失败和不孕。
子宫内膜容受性的关键免疫细胞CRITICAL IMMUNE CELLS FOR ENDOMETRIAL RECEPTIVITY
子宫上皮附着能力、基质细胞蜕膜化、滋养层分化和侵袭以及子宫血管适应都是直接和间接受局部uNK细胞、Treg细胞、DC和巨噬细胞影响的事件。这在小鼠模型中得到了最好的证明，其中单个免疫细胞类型的实验性耗竭或扰动揭示了蜕膜化、植入和胎盘发育的严重后果。
体外实验表明，在人体组织中也有类似的影响，对不孕和复发性流产妇女的临床样本的分析与这些相同的子宫内膜白细胞群的变化是一致的。
植入时蜕膜中最常见的细胞是固有淋巴样细胞，主要由异质性的自然杀伤细胞群组成。子宫NK细胞对于调节滋养细胞侵袭和母体血管适应(支持胎盘进入母体血液所需)至关重要(图2)。它们通过与子宫其他免疫细胞亚群交流来改变血管周围微环境，并释放有助于血管发育和重塑的细胞因子，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-8、血管内皮生长因子、TNF、干扰素g和胎盘生长因子。在调节子宫内膜出血和每个月经周期完成时清除衰老蜕膜细胞中也起重要作用。
人们对测量这些细胞在经历植入失败和流产的女性中的诊断价值非常感兴趣。最初，人们认为uNK细胞数量增加和/或特征性CD56bright CD16−表型百分比降低，CD56dim CD16+细胞增加，表明患者复发性流产风险增加，体外受精结果不佳。后来的研究无法证实uNK细胞与体外受精后反复植入失败之间的关系，黄体期数量的正常差异被确定为解释研究差异的一个因素。现在人们普遍认为，测量uNK细胞的测试是不合理的，因为它们的功能表型和分泌细胞因子和血管生成因子的能力比它们的绝对数量更重要，而且这些特性与生育能力的关系尚不清楚。
在有低生育能力或复发性植入失败史的女性中，也检查了外周血NK细胞，作为子宫内膜中uNK细胞的潜在指标。这种方法有两个原因。首先，子宫NK细胞与外周血中的NK细胞在表型上不同，它们之间没有很强的相关性。其次，健康个体外周血中CD56+NK细胞的百分比存在显著差异；因此，“异常”值的阈值是任意设置的。最近的荟萃分析证实，缺乏强有力的证据支持测量外周血或子宫中的uNK细胞在预测不孕或流产方面具有临床价值。最近的一项研究表明，与健康献血者的经血相比，复发性流产患者的经血中明显存在更少的子宫组织驻留NK细胞。因此，测量月经血中的NK细胞作为一种非侵入性的子宫内膜状态信息方法值得研究。
国内部分低专业认知医生经常检测的外周血NK细胞所谓增高或毒性效靶比，不知因何而起，国外已经否定这种错误认知二十余年。提示国内部分临床医生对免疫学基础及NK细胞的功能并不理解。由于没有能力阅读和理解相关国际进展，国内的“专家共识”在复发流产的所谓检查内容中也给出了错误引导和建议。导致临床这种不必的项目仍在给病人检测。
自然杀伤细胞具有通过检测胚胎同种异体抗原的“相容性”来选择性促进或限制早期胎盘形成的特性。与其他NK细胞一样，uNK细胞不断使用称为杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）的表面分子来调查其环境，KIR与相应的HLA配体结合。这种KIR-HLA-C相互作用是决定uNK细胞活化程度和释放促进胎盘形成的细胞因子的重要因素。16个KIR基因具有高度多态性，可分为“激活”或“抑制”两类活化KIR与HLA配体的结合导致NK细胞活化和细胞毒性，而HLA与抑制性KIR的结合抑制NK细胞功能。在怀孕期间，表达KIR的uNK细胞直接与侵入母体蜕膜的表达HLA-C的绒毛外滋养层相互作用。
人类通常将KIR基因遗传为包含抑制性KIR基因的单倍型A，或包含更多激活KIR基因的单倍型B。由于个体之间KIR和HLA-C基因的高度变异性，每次怀孕都有母体KIR和胎儿HLA-C的独特组合，导致怀孕期间适当的uNK细胞活性或不适当的uNK细胞反应，这可能会损害植入和胎盘形成。因此，在某些KIR-HLA-C组合中，可能激活不足，导致细胞因子释放和血管适应失败，从而可能导致复发性流产。在其他女性中，不同的KIR-HLA-C组合可能导致uNK细胞过度活化和细胞毒性活性的可能性，这可能会限制滋养层细胞的侵袭，导致胎盘功能不全。
然而，定义对妊娠有害的特定KIR-HLA组合的研究是相互矛盾的。在复发性流产患者中，母体激活KIR2DS2与HLA-C1+胎儿的频率增加，激活KIR2DS1和HLA-C2的组合也是如此。当激活B单倍型的女性携带HLA-C1+胎儿时，胚胎移植引发的妊娠更有可能以流产告终。这些研究提供了证据，表明KIR-HLA组合导致uNK细胞过度活化是一些女性流产的原因。其他研究表明，uNK细胞的过度抑制会增加早期流产的风险。初步研究表明，抑制性KIR-AA单倍型在经历反复流产的女性中更为普遍。后来的一项研究证实，KIR AA单倍型和HLA-C2胎儿的组合在受复发性流产影响的妊娠中更为常见，而KIR2DS1和HLA-C2的激活配对具有保护作用。进一步支持这一点的是对接受胚胎移植的女性进行的2项研究。研究发现，与激活B单倍型的女性相比，具有KIR AA单倍型的女性流产率更高，活产率更低。KIR AA单倍型的负面影响因使用供体卵母细胞或HLA-C2抑制配体的存在而进一步加剧。
总之，这一证据表明，KIR-HLA组合使uNK细胞过度活化并可能具有细胞毒性表型，或者反过来过度抑制和抑制细胞因子释放，会损害妊娠进展。受控和适当的uNK细胞激活状态是调节滋养层侵袭和母体血管适应的最佳状态。然而，这些发现尚不足以保证在生殖医学中对KIR和HLA-C基因型进行常规评估。在遗传学、分子功能和妊娠结果能够联系在一起之前，很难证明和解释KIR-HLA基因分型数据。一个可能与测试相关的当前应用是供体配子的设置。考虑到KIR-HLA组合的兼容性可以避免潜在的有害组合，特别是在有流产史的女性中。
Treg细胞促进着床和胎盘发育至少有3种机制（图2）。首先，它们通过分泌抑制Teff细胞生成的细胞因子和免疫调节因子来防止破坏性的Teff细胞对胎儿同种异体抗原的反应。在妊娠早期，母体同种异体抗原反应性CD8+Teff细胞出现在子宫引流淋巴结中，但通常不会表现出细胞毒性作用。然而，当炎症细胞因子水平在受孕时升高时，这会促进细胞毒性CD8+T细胞的产生，这些细胞随后会导致胎儿丢失或胎盘损伤。其次，Treg细胞调节其他白细胞和滋养层细胞，影响蜕膜对着床的支持。特别是，它们通过释放细胞因子TGFb和IL-10以及通过接触依赖机制，促进交替激活的（M2）巨噬细胞和致耐受性DC的抗炎表型。反过来，这些M2和耐受性DC表型促进了Treg的进一步产生。调节性T细胞也可能是uNK表型和功能的重要调节因子，因为Treg细胞控制uNK营养因子IL-15的DC释放并抑制uNK细胞溶解活性。侵袭的滋养层细胞与Treg细胞相互作用，以限制与滋养层细胞侵袭相关的炎症损伤和氧化应激。第三，Treg细胞通过调节心血管功能和血管稳态，成为母体血管变化的重要调节因子，这对正常胎盘发育至关重要。调节性T细胞可以与uNK细胞相互作用，影响母体对妊娠的血流动力学反应，当T细胞也缺乏时，uNK缺乏对蜕膜血管重塑的不利影响会加剧。调节性T细胞缺陷小鼠在子宫螺旋动脉修饰、胎盘血流减少和胎儿生长受限方面表现出一致的损伤。妊娠早期Treg细胞的急性耗竭导致后期子宫动脉功能障碍，与失活大内皮素-1向血管收缩剂内皮素-1的转化增加有关。妊娠早期Treg细胞急性耗竭引起后期子宫动脉功能障碍，与无活性大内皮素-1向血管收缩素-1转化增加有关。
树突状细胞通过免疫调节和组织重塑作用对胚胎植入至关重要。在植入前阶段，DCs被招募到蜕膜组织中并定位在植入部位周围，约占所有子宫白细胞的5%-10%。最值得注意的是，它们对蜕膜转化反应至关重要。作为抗原呈递细胞，它们控制着T细胞反应的质量和强度，并且必须表现出耐受性表型，以便产生足够的Treg细胞，而不是Teff细胞。吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase_是耐受性DC产生的关键因子，可促进Treg细胞并损害Th1细胞存活。
巨噬细胞占蜕膜细胞的20%-30%，与树突状细胞一起调节适应性免疫反应，以及植入部位的血管生成和组织重塑。蜕膜巨噬细胞向M2表型分化，与组织修复、炎症消退和免疫抑制有关。在子宫内膜中，它们与月经后的重塑和修复有关，支持着床和胎盘形态发生，并维持对胎儿抗原的免疫耐受。在受孕期，巨噬细胞释放的细胞因子与上皮细胞相互作用，诱导胚胎附着所需的表面糖基化结构的变化。在妊娠过程中，巨噬细胞在妊娠组织中保持高丰度，在组织重组和快速清除凋亡细胞方面发挥作用，以防止对胎儿同种异体抗原的异常免疫激活。
树突状细胞以及激活Treg细胞参与支持入侵滋养层细胞所需的组织重塑和血管变化。巨噬细胞通过黄体和孕酮分泌的发育在促进植入中起着关键作用。巨噬细胞和树突状细胞都被公认为具有表型可塑性，根据环境信号具有一系列可能的激活状态和功能他们收到。重要的是，巨噬细胞和树突状细胞起着在感知与感染相关的“危险”方面发挥着关键作用，并且对它们所在的局部细胞因子微环境具有高度的反应性，对微生物成分或内源性警报产生潜在有害的促炎分子。它们的激活表型受营养可利用性、代谢状态和应激等因素的影响。这意味着当存在慢性或未缓解的感染、微生物失调、营养缺乏或其他生理应激因素时，它们能够很好地感知生殖组织的环境状态，并执行生殖质量控制，以抑制着床。
鉴于有令人信服的证据表明子宫免疫反应起着关键作用，因此迫切需要确定有效针对免疫反应的治疗干预措施，以促进子宫内膜容受性。遗传、表观遗传和环境因素之间的相互作用可能都会导致免疫接受性质量的变化。从广义上讲，可以设想两种干预措施：孕前计划期间的生活方式和健康建议，以帮助免疫适应怀孕，以及营养、药物或其他增强免疫功能的方法。涉及复杂的离体生成和/或在高度个性化的过程中扩增Treg细胞的细胞治疗方法可能具有未来前景，但目前不适合生殖应用。
将女性分为不同类型的免疫功能障碍的方法将极大地帮助合理设计开发靶向治疗所需的临床试验。因此，开发和验证有效的诊断工具来检测定义健康怀孕能力的信息性免疫参数至关重要。尽管考虑到当前知识的局限性，子宫内膜活检的信息量最大，但为了实用性和广泛应用，未来的检测最好在孕前计划或受孕后早期应用于外周血，以便进行早期干预。一个有用的步骤是制定一个关于最低必需免疫标志物的共识定义，以促进未来研究的协调，并确定孕前周期或早孕的最佳阶段进行分析。针对uNK细胞、Treg细胞、DC和巨噬细胞中的各种不同扰动以及影响这些细胞的潜在病因，开发免疫、遗传或微生物组学诊断，将有助于在特定的患者亚组中开发和评估靶向治疗。
免疫反应受到代谢和营养参数、炎症暴露和自身免疫条件以及年龄的强烈影响。炎症性健康状况，包括肠道微生物失调、高血糖、代谢功能障碍和饮食不足，特别是维生素A和D，会干扰先天免疫和适应性免疫，并形成易于治疗的不孕症治疗靶点。有生殖和妊娠史的高危女性是孕前护理的明显目标，以增强免疫功能。解决这些问题以及相关的临床、营养和生活方式考虑应成为怀孕计划的关键部分。
代谢失衡，如胰岛素抵抗和高血糖症，能够扭曲驱动T细胞池的能量来源，导致Treg细胞数量减少，促炎Th17细胞数量增加，从而导致促炎细胞因子合成增加。代谢变化已被证明会改变2型糖尿病或胰岛素抵抗患者的Treg/Th17细胞平衡。微生物组疾病和维生素及微量营养素缺乏尤其影响Treg细胞，治疗这些疾病有望改善子宫免疫功能，正如其他外周免疫疾病所显示的那样。阳光和运动也被证明能有效调节Treg细胞稳态，以促进Treg细胞群。
与生殖功能障碍相关的自身免疫疾病可能有共同的潜在病因，用经过验证的方法治疗诊断出的自身免疫性疾病可能有益于生殖健康。然而，产科抗磷脂综合征、高胰岛素血症和子宫内膜炎的诊断是异质的，受检测变异的影响，在用于复发性植入失败和流产方面存在争议，尽管人们认识到这些因素与早期流产之间的关联。然后通常会对推定诊断进行经验性治疗，但这可能会导致对早期妊娠产生负面影响的非针对性副作用。例如，在未确诊的高胰岛素血症或子宫内膜炎患者中，经验性地使用泼尼松龙治疗推定的自身免疫性疾病可能会分别加剧葡萄糖不耐受或子宫炎，并降低成功怀孕的机会。
生活方式因素和先前存在的健康状况在男性伴侣中也很重要，它们会影响精液质量和引发健康女性反应的能力。夫妇的内在问题，如伴侣之间HLA差异不足或HLA不相容导致男性同种异体抗原免疫原性低，可能会导致uNK细胞过度激活或过度抑制，或干扰Treg细胞池的启动和扩增。对于没有已知兼容性问题的未产妇，一种值得进一步研究的方法是在孕前计划中提供精液预充的建议。
存在一系列强大的免疫治疗药物，这些药物是为其他临床环境中的特定自身免疫或自身炎症疾病开发的。其中一些——例如，静脉注射免疫球蛋白、TNF抑制剂和泼尼松龙可能是生殖医学中某些类别患者的特定应用候选者。这些免疫疗法已在经历复发性植入失败和复发性流产的患者中进行了研究；然而，支持疗效的临床数据很少，因此，在建立证据基础之前，它们的使用必须被视为实验性的。尽管小型研究取得了积极的结果，但强有力的临床试验通常表明，在未经选择的患者群体中缺乏疗效。合理地说，这反映了具有不同免疫特征的不同患者亚组的药物适用性不同，迄今为止，还没有明确的生物学原理将特定的干预措施与特定的临床特征相匹配。由于生殖免疫状态分类的诊断工具仍在开发中，一些女性可能会服用不合适甚至有害的药物。例如，TNF抑制剂可能有效抑制表现出过度炎症激活的免疫环境，但抑制免疫反应以提高感染风险（这在国内低专业认知误导性的保胎风潮中，看到因此严重感染的病例）。泼尼松龙可能有效减少uNK细胞的数量或活性，但会抑制Treg细胞的产生并损害妊娠结局。临床上用于增强胚胎植入和胎盘形成的细胞因子，粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因素，作用于髓系免疫细胞，促进生殖道黏膜中耐受性DC的募集和功能，因此可以提高Treg细胞生成不足的女性T细胞反应的强度和质量。然而，由于它们对骨髓造血的影响，这些细胞因子可能对存在炎症活动升高的女性产生意想不到的影响。
目前用于生殖医学的其他药物可能会影响免疫反应。对小鼠的研究表明，孕酮介导Teff细胞反应的抑制，影响CD4+T细胞和Treg细胞表型。孕酮有效抑制Th1和Th17细胞的产生并诱导Treg细胞分化，有证据表明孕酮调节了小鼠和女性子宫Treg细胞群的增加。Cochrane荟萃分析表明，黄体酮有助于降低女性复发性流产风险，但尚不清楚这是否是通过对Treg细胞的影响来实现的。此外，这种情况下的结果被与胚胎染色体异常相关的大部分损失所混淆，而不是子宫内膜的免疫失调。
静脉注射免疫球蛋白和脂肪乳剂也已被用于人工生殖技术环境中，以加强植入和复发性流产诊所，降低流产率。在8项针对303名反复流产妇女的小型研究中，静脉注射免疫球蛋白没有显示活产结局的改善。尽管有一些证据表明脂肪乳剂输注与免疫抑制和改变NK细胞活性有关，但最近的一项研究表明，对接受不孕治疗的女性的Treg细胞没有影响。
有几种治疗自身免疫性疾病的药物可能选择性地靶向Treg细胞。使用细胞因子特异性单克隆抗体促进Treg细胞的方法包括原发性细胞因子，如TGFb和IL-10，以建立在TNF抑制剂成功的基础上，TNF抑制剂在类风湿性关节炎和克罗恩病中显示出临床疗效。靶向检查点调节因子CTLA4和PD-1的药物具有巨大的潜力，临床前模型的研究为临床评估提供了鼓励。在大鼠中，PD-L1-Fc蛋白治疗可有效逆转Treg/Th17细胞失衡并减轻胎盘损伤。在人血管紧张素原过表达诱导的先兆子痫大鼠模型中，CD28超促性腺激素治疗显示出巨大的前景。CD28超促性腺激素治疗在增加Treg细胞数量和改善胎儿生长方面非常有效，特别是在植入前阶段应用治疗时。低剂量IL-2已被用于在多种条件下扩增Treg细胞，包括在易流产的小鼠中，实现了对胎儿丢失的保护。其他可考虑的试剂包括针对T细胞标志物（如抗CD3、抗CD52和抗CD45 RO/RA）的单克隆抗体，这些抗体通过选择性耗竭Teff细胞和保留Treg细胞来重建免疫耐受。
子宫免疫细胞是子宫生物学中不可或缺且至关重要的组成部分。它们在胚胎植入过程中发挥着复杂的相互作用网络和调节功能，个体之间及其内部数量与表型的波动，使其成为胚胎植入接受性的关键守门人。在生育能力正常的女性中，这一机制有助于确保生殖资源投资于最优质的胚胎和最佳的生育机会。然而，在经历反复植入失败及其他因异常植入引发妊娠并发症的女性中，这一现象则构成了临床挑战，并可能成为未来干预的重要目标。尽管患者、临床医生及商业压力均促使对自身免疫和炎症性疾病实施药物干预，但在未经过筛选的患者群体中，这些措施往往无效，且若使用不当，可能对女性及其妊娠期带来风险。目前针对免疫细胞的干预措施正在研发之中；然而，除非开展设计严谨的临床试验以评估特定患者群体的靶向干预，否则这些措施仍处于实验阶段，并未得到充分验证。因此，开发标准化诊断工具，以将患者分类为特定免疫亚型，是一项重要目标，这一方法正在产生令人鼓舞的数据。我们提供有效且有针对性的治疗方案的能力，必须建立在对免疫生物学深入理解的基础之上，并需持续努力以明确子宫内重要免疫细胞的调节网络及其个体作用。
