（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述

复发性植入失败（RIF）仍然是辅助生殖技术（ART）中一个具有挑战性的问题。应进一步了解可能干扰胚胎植入的子宫因素异常。本文综述了器质性和非器质性子宫疾病对子宫内膜容受性的影响。结果表明，各种子宫病理可通过多种机制导致胚胎植入缺陷。特别是，在慢性炎症的背景下，子宫腺肌病功能和病理失调与成功胚胎植入至关重要的分子和细胞相互作用，这可以通过用促性腺激素释放激素激动剂预处理来缓解。子宫肌瘤可导致子宫内膜变形和子宫收缩性的不良等改变。尽管如此，子宫肌瘤切除术的有效性仍存在争议。可以考虑切除子宫内膜息肉，特别是对于RIF患者。慢性子宫内膜炎会破坏对胚胎植入至关重要的适当的子宫免疫环境。子宫内膜微生物群异常被认为会影响子宫内膜容受性；然而，目前支持证据很少。富血小板血浆疗法可能是治疗薄子宫内膜的潜在方法之一；然而，有效性还需要进一步验证。子宫内膜容受性分析可以检测植入窗口的失调，最近提出了预测子宫内膜容容受性的新的非侵入性方法。然而，仍有许多问题需要充分澄清。需要进一步的临床和基础研究来调查子宫内膜容受性缺陷的病理生理学，并为接受ART的患者，特别是RIF患者确定最佳治疗方法。

关键词：辅助生殖技术；胚胎植入；子宫内膜容受性；女性不孕；复发性植入失败。

Keywords:assisted reproductive technology; embryo implantation; endometrial receptivity; female infertility; recurrent implantation failure.

尽管辅助生殖技术（ART）最近取得了进展，但复发性植入失败（RIF）仍然是与女性不孕有关的最棘手的问题之一。最近关于染色体非整倍体筛查的临床试验表明，胚胎中的染色体非整倍数可能导致RIF。尽管如此，整倍体胚胎移植（ET）并不能确保成功怀孕；因此，认知和积累关于胚胎植入相关的子宫内膜容受性知识非常重要。

可以合理地假设，物理上占据子宫腔的器质性子宫疾病的存在，如巨大的子宫内膜息肉和粘膜下肌瘤，可能会干扰胚胎植入（实际上，决非形态学病理上的影响，肌瘤和息肉相关的炎症纤维化病理及局部免疫反应是雌激素效应强化，以及影响孕酮介导蜕膜化的基础）。然而，手术切除的适应症取决于突出到子宫腔的大小、数量和程度，临床医生在做出提高生育能力的手术决定时应特别考虑患者的情况，特别是RIF患者。此外，壁内肌瘤对子宫内膜容受性的影响很难讨论，因为它们不直接接触子宫内膜，但可能会导致子宫内膜变形并影响子宫收缩力。同样，由于病变位置和程度的多样性，以及缺乏不同模式的全球诊断标准，虽然子宫腺肌病对子宫内膜容受性的影响仍然存在争议（然而，内异症和腺肌症相关的分子病理生理仍然是临床医生无法理解的，这种知识差距和认知缺陷，是目前内异症相关RIF，RPL及产科病理无法圆满应对的主因），包括阴道超声（TVUS）和磁共振成像（MRI）（影像学诊断对于肌瘤和腺肌症只是表面化的证据，更早诊断的敏感性及分子病理生理变化才是重点）。

还必须考虑可能影响子宫内膜容受性的非器质性疾病的存在。最近有研究表明，慢性子宫内膜炎（CE）和子宫内膜微生物群异常会损害子宫内膜的容受性。然而，由于这些概念是最近才提出的（由于此文的投稿时间，以及临床时间差，CE已经是临床普遍的病理之一，主要是与内异症相关的免疫缺陷相关，以及与雌激素效应和孕激素抵抗及失活相关），因此尚未建立统一的诊断标准和治疗方案。此外，目前还有其他几个问题难以解决，包括子宫内膜薄和子宫内膜容受性失调，其机制尚不明确。

本综述全面概述了（其实很简要）ART中子宫内膜容受性降低的病因，重点介绍了器质性和非器质性子宫疾病。

对PubMed数据库中截至2023年5月发表的英文原创和综述文章进行了全面的文献检索，使用以下检索词：“女性不孕”、“辅助生殖技术”、“子宫内膜容受性”、“胚胎植入”、“内膜息肉”、“宫肌瘤”、“肌瘤”、”子宫肌瘤“、”子宫腺肌病“、”慢性子宫内膜炎“、”宫微生物群“和”薄子宫内膜“。对所有原创和综述论文的参考文献列表进行了专门核对，以确定其他相关出版物。对检索到的每一篇出版物的相关性进行了验证，并排除了与本综述重点没有具体关系的文章。

器质性疾病Organic disorders

子宫腺肌病Uterine adenomyosis

子宫腺肌病的特征是子宫肌层内存在异位子宫内膜样上皮腺体和基质。确定子宫腺肌病对不孕的影响是困难的，因为症状的程度以及病变的位置和程度差异很大（临床表型和影像等与实际病理后果存在错位或不符合，特别是孕激素抵抗和蜕膜化缺陷机制对于临床医生来说知识差距而无法理解和应对）。因此，关于子宫腺肌病不孕妇女非ART（辅助生殖）治疗结果的现有证据很少。相比之下，许多研究试图确定子宫腺肌病对ART生殖结果的影响，其中几项研究报告了子宫腺肌症患者的植入率和临床妊娠率的降低。

MRI和TVUS等成像技术的最新进展使我们能够更详细地评估子宫腺肌病的严重程度。Maubon等人回顾性研究了MRI评估的交界区厚度对ART结果的影响，并表明平均交界区厚度≥7 mm和最大≥10 mm与植入失败显著相关。国际子宫超声形态学评估（MUSA）小组最近提出了子宫腺肌病的超声诊断标准，其中包括几个特征（这些影像标准的普及及敏感性，国内仍然未能普及，影像诊断的严重延迟和影像学无法及早提示临床，也成为国内亟待专业提升问题之一）。Mavrelos等人根据MUSA组提供的超声特征评估了子宫腺肌病的严重程度，并评估了所获得的评分与ART结果之间的关系。他们得出结论，临床妊娠率的降低程度与子宫腺肌病超声特征级数的增加相对应。总体而言，这些发现表明子宫腺肌病对子宫内膜容受性有负面影响。

子宫腺肌病对子宫内膜容受性产生负面影响的可能机制已从多个角度进行了研究（图1）。

FIGURE 1 Putative mechanisms by which uterine adenomyosis negatively influences endometrial receptivity. Uterine adenomyosis may disturb embryo implantation via pleiotropic mechanisms, including the hyperinflammatory environment, hyperproliferative activity in the epithelium,compromised decidualization, and reduced expression of LIF and HOXA11. STAT3 hyperactivation and KRAS mutations that mediate these disorders are possibly related to the pathogenesis of uterine adenomyosis.图1 子宫内膜异位症可能通过多种机制对子宫内膜的受精能力产生负面影响。子宫内膜异位症可能通过包括炎症环境过度活跃、上皮组织过度增殖、蜕膜化受损以及LIF和HOXA11表达减少在内的多种机制干扰胚胎着床。STAT3过度激活和KRAS基因突变可能参与了这些疾病的发生过程，并可能与子宫内膜异位症的发病机制有关。

子宫腺肌病患者子宫内膜中LIF和HOXA11的表达受到干扰，这对胚胎植入很重要，此外，如小鼠实验所示，子宫腺肌病患者表现出蜕膜化受损，这是由于HOXA10、FOXO1、KLF5、CEBPB、HAND2和SCRIB的表达降低，这对蜕膜化至关重要。最近的一项研究表明，近期的一项研究表明，体细胞KRAS基因突变可能参与了子宫内膜异位症的发生过程（RAS基因系列体细胞突变，在王若光教授多次讲课中提到，这是雌激素效应通路，与黑色素合成有关，这也是子宫内膜异位症和腺肌症患者卵巢损伤和皮肤色斑形成的原因之一。同时与铁死亡和铜死亡机制相关）。

下图所示RERG（ras样雌激素调控生长抑制剂）等在内异症雌激素效应和孕激素抵抗病理中的作用。

此外，之前的报告表明，突变型KRAS通过表观遗传沉默下调孕酮受体的表达，导致子宫腺肌病患者对孕酮产生抵抗，这可能会在植入窗口期（WOI，window of implantation）诱导子宫内膜上皮增殖和滞留，从而阻碍滋养外胚层侵入基质。最近另一项使用创伤诱导的子宫腺肌病小鼠模型的研究也表明，STAT3的过度激活可能是通过增加上皮增殖导致子宫腺肌症发病的原因，这反过来又可以通过上述机制消除胚胎侵袭。此外，过度炎症子宫环境会增强子宫内膜上皮细胞的增殖活性，据报道，促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和IL-8，在子宫腺肌病患者的在位子宫内膜中显著上调，通过STAT3诱导子宫内膜上皮增殖。此外，过度炎症环境本身可能通过改变免疫细胞群或免疫细胞释放胚胎毒性细胞因子来对胚胎植入产生不利影响。上述发现提出了子宫腺肌病病因与子宫内膜容受性降低之间的可能联系。

之前的一项使用子宫腺肌病小鼠模型的研究报告称，促性腺激素释放激素GnRH）激动剂给药后子宫内膜容受性的负调节因子显著降低。Nirgianakis等人按照控制性卵巢刺激（COS）方案对相关研究进行了分层荟萃分析，并得出结论：使用短效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂方案与显著较低的临床妊娠率相关。此外，他们观察到，与长或超长GnRH激动剂方案相比，短GnRH激动药和拮抗剂方案不仅未能利用长期雌激素效应抑制的作用并减少子宫体积，而且无法缓解子宫内膜功能障碍。同样，Hou等人报告称，超长GnRH激动剂COS方案比长GnRH激动剂方案更有利。Niu等人研究了GnRH激动剂预处理后冷冻解冻ET（移植）结合激素替代疗法的疗效，并报告称，GnRH激动剂预处理的患者临床妊娠率显著提高。总体而言，这些研究结果表明，子宫腺肌病存活率的降低可以改善对子宫内膜容受性的不利影响。

手术复原是减少子宫腺肌病影响的另一种可能方法。子宫腺肌瘤切除术是一种保守的外科手术，可以保护表现出严重子宫腺肌病症状并同时表达强烈受孕愿望的女性的生育能力。虽然手术减轻疼痛的有效性已经得到很好的证实，但其对提高生育能力的贡献尚未确定，只有一项研究表明腺肌瘤切除术在预防早期妊娠丢失方面是有用的。因此，应仔细告知患者有关生殖结果的证据不足，以及腺肌瘤切除术可能增加妊娠期子宫破裂的风险。

总之，子宫腺肌病被认为对子宫内膜容受性有负面影响，在ET（移植）之前使用GnRH激动剂可能会产生更好的ART结果。然而，腺肌瘤切除术的有效性目前值得怀疑。基于临床和基础研究的组合方法可能有助于为患有子宫肌瘤的不孕妇女建立更好的治疗方法。

子宫肌瘤Uterine myomas

子宫肌瘤是不孕妇女中非常常见的良性肿瘤。国际妇产科联合会（FIGO）平滑肌瘤亚分类系统指出，由于存在差异，仅将肌瘤分为粘膜下、肌层内和浆膜下肌瘤大小、病变数量和伸入宫腔的程度，以了解其对子宫内膜容受性的病理影响是不够的。这些因素的复杂组合可以以各种方式影响子宫和胚胎，因此很难统一描述它们对子宫内膜容受性或子宫肌瘤切除术有效性的影响。

可以合理地推测，由于机械性梗阻和子宫内膜变形，粘膜下肌瘤对胚胎植入有不利影响。事实上，当包括ART和非ART病例时，有公平的证据支持粘膜下肌瘤切除的益处。尽管如此，壁间肌瘤对子宫内膜容受性的影响并不简单，因为有些病例伴有宫腔变形，而另一些则没有。

人们普遍认为，空腔扭曲的壁间肌瘤与ART结果受损有关。然而，几项研究报告称，非空腔扭曲的壁间肌瘤也可能对ART结果产生负面影响。Erden等人最近报道，对于没有肌瘤的女性来说，患有2-6厘米FIGO 3型壁间肌瘤的女性在体外受精（IVF）和ET后，接触子宫内膜但不扭曲宫腔的活产率显著降低；然而，没有研究子宫肌瘤切除术的意义。这些结果强调了除了机械性梗阻外，深入了解肌瘤影响子宫内膜容受性的机制的重要性。

Yoshino等人使用MRI电影成影检测到，在黄体中期发现，不到一半的子宫肌瘤患者（即不孕患者）存在子宫收缩异常的情况。他们还报告称，子宫肌瘤切除术可减少子宫蠕动和改善生育力。这些报告仅关注非ART患者。因此，需要进一步的研究来具体确定子宫肌瘤切除术对子宫内膜容受性的影响。

一些研究调查了肌瘤对子宫内膜容受性的分子影响。Rackow等人发现粘膜下肌瘤患者子宫内膜HOXA10 mRNA表达降低，而Hasegawa等人检测到子宫粘膜下肌瘤或子宫内膜息肉患者子宫内膜LIF表达降低。

这些见解支持粘膜下或壁间肌瘤对子宫内膜容受性的负面影响，以及子宫肌瘤切除术在改善子宫内膜容受性方面的可能有益性。事实上，美国生殖医学会发布的指南表明，当ART和非ART病例同时进行时，子宫肌瘤切除术治疗粘膜下和管腔扭曲的壁间肌瘤是有益的。然而，仅就ART病例而言，大多数研究没有显示子宫肌瘤切除术在改善生殖结果方面有任何显著益处。正如最近发表在Cochrane系统评价数据库上的项采用严格质量审查的荟萃分析所指出的那样，支持子宫肌瘤切除术的证据，即使是粘膜下肌瘤，也尚未完全建立，因为只有一项随机对照试验（RCT）将子宫肌瘤切除手术与不进行子宫肌瘤切除进行了比较，并且它没有显示子宫肌瘤切除甚至粘膜下肌瘤的生育能力有显著改善。这可能是由于该研究的设计仅包括<40mm的肌瘤，并且仅通过介入评估生育预后。荟萃分析还指出，其他随机对照试验仅比较了进行子宫肌瘤切除术的不同手术方法，因此建议未来的随机对照试验应主要通过比较子宫肌瘤切除手术和无干预手术来确定优先级，而不是比较子宫肌瘤摘除术的方法。还有人建议，只包括不明原因不孕的患者将最大限度地减少其他混杂因素的偏差，并提高研究质量。此外，为了确定子宫肌瘤切除术对子宫内膜容受性的影响，有必要积累高质量的研究，重点关注肌瘤的数量和大小以及宫腔变形的程度。此外，对建立有效的优质卵母细胞获取和子宫肌瘤切除术治疗流程的进一步研究将在未来产生更好的ART结果。

子宫内膜息肉Endometrial polyps

子宫内膜息肉是位于子宫腔内的良性肿瘤，常见于不孕妇女，估计患病率约为32%。然而，它们是否会影响子宫内膜的再生性还没有完全确定，因为它们的大小、形状和数量可能各不相同，有人提出，物理阻塞是子宫内膜息肉可能对子宫内膜容受性产生不利影响的主要潜在机制，而且有人认为这与对胚胎着床有重要意义的分子(如HOXA10和HOXA11)表达降低有关。

王若光教授许多年前就提出了子宫内膜息肉是子宫内膜异位症在位内膜的病理表型，由雌激素效应和孕激素抵抗所致。属于在位内膜的子宫内膜瘤。孕激素效应失活和转化不足，孕雄雌比例效应及炎症增殖是其形成主因。在病理生理学上，内膜息肉与子宫内膜异位症，腺肌症，子宫肌瘤具有同向性，在遗传学上具有同源性。

子宫内膜息肉，子宫内膜异位症，腺肌症与腺肌瘤，子宫肌瘤等为什么具有病理生理机制的同向性

王若光：子宫内膜异位症，子宫肌瘤，腺肌症，内膜息肉，在病理生理上具有同向性，遗传学上具有共同起源

尽管一项随机试验和其他几项研究表明宫腔镜息肉切除术可以改善接受宫内人工授精的不孕妇女的生育结果，但关于其对ART结果的影响存在相互矛盾的证据，例如，Isikoglu等人报告称，息肉测量<1.5 cm在卵胞浆内单精子注射周期中不需要手术干预，以及其他研究表明，在IVF-ET期间息肉切除术并没有为更好的生殖结果提供显着益处。相比之下，一项系统综述显示，宫腔镜息肉切除术显著提高了随后IVF周期的妊娠率，特别是RIF患者的妊娠率。从这个意义上说，息肉切除术可能是RIF患者的可能选择;然而，没有研究建立了广泛接受的标准，息肉的大小和数量应该切除，以改善子宫内膜容受性。

总的来说，对于接受体外受精（IVF）治疗的患者的子宫肌瘤管理尚未完全确立，应根据患者的背景和情况进行个性化处理。对于RIF患者可以考虑进行子宫肌瘤切除术。为了避免不必要的子宫肌瘤切除术，从而延误必要的辅助生殖治疗，临床医生应该知道直径小于10毫米的子宫肌瘤有时会自行消失。

非器质性疾病Non-organic disorders

慢性子宫内膜炎Chronic endometritis

子宫内膜有一个以乳杆菌为主的独特微生物群，约占微生物群的90%或更多。CE的特征是宫腔镜上出现红斑和/或微息肉，组织学检查中CD138+浆细胞数量增加（CD38，MUM1、CD138），这可能是由微生物群异常引起的，包括潜在致病细菌的存在。除肠球菌、大肠埃希菌和链球菌外，支原体、脲原体和衣原体等其他病原体也可引起这种疾病。由于没有腹痛和发烧等症状，诊断CE通常很困难。最近的报告表明，CE可能与RIF有关，几项研究表明，CE患者子宫内膜中的免疫细胞群和分子表达发生了变化，这可能会扰乱宫内微环境，有利于胚胎和子宫内膜。

中国女性洁净计划（链接）

抗生素治疗对CE有效。特别是，多西环素作为初始治疗在第一天以200mg的剂量给药（一次服用两片100mg片剂或分两次服用），然后从第二天开始每天服用100mg，直到第14天。虽然大多数患者对初始治疗有反应，但环丙沙星或阿莫西林/克拉维酸可被视为对其无反应者的二线治疗。几项研究显示，抗生素治疗对RIF患者的有效性，在恢复ET之前，强烈建议确认抗生素治疗的有效性。此外，鉴于CE几种被认为对内膜容受性至关重要的基因的表达失调，并可能掩盖子宫内膜接受性分析（ERA）的结果，如果RIF患者计划进行ERA，为了获得可靠的ERA结果，CE的筛查和治疗应提前完成。上述表明，应考虑对RIF患者进行CE的检测和治疗。然而，关于CE与不孕的关系仍在进行积极的讨论，而且很少有证据建议在不孕妇女决定继续进行ART之前对其进行常规CE筛查。

阴道感染上行，仍然是子宫内膜炎和宫腔内菌群失调和异常的主因。因此男女双方清洁和卫生，减少病原体感染十分重要。

子宫内膜微生物群改变Altered endometrial microbiota

直到最近，人们还认为子宫腔是无菌的；然而，如前所述，最近的技术进步表明，它实际上是由自己独特的微生物群定植的。通过使用NGS测序技术测量少量细菌DNA，现在可以确定每种细菌物种的流行率，这在以前的细菌学检查中是无法检测到的。

最近有报道称，女性生殖道沿线有连续的微生物群，从阴道到卵巢略有变化；因此，使用阴道或宫颈微生物群预测子宫内膜微生物群可能是合理的。然而，一些研究表明，一些女性群体的阴道/子宫颈和子宫内膜之间的微生物群存在显著差异，表明需要对子宫内膜微生物群本身进行采样。

（子宫内膜炎及子宫内菌群及病理，与子宫内膜异位症的内分泌及免疫状态高度相关，此前王若光讲课及其后文章中会继续分享）。

Moreno等人首次报道，乳杆菌主导的子宫内膜微生物群与非乳杆菌主导微生物群相比，与更好的生殖结果显著相关。同样，其他先前的研究揭示了子宫内膜微生物群与生殖结果之间的关系。相反，Franasiak等人没有观察到子宫内膜生物群异常与生殖结果之间存在任何显著相关性。此外，Kyono等人和Hashimoto等人指出，乳杆菌的优势或子宫内膜微生物谱的变化不会显著影响生殖结果。

目前，由于缺乏证据，子宫内膜微生物群在子宫内膜容受性中的作用在很大程度上仍然未知。需要进一步调查以确认其临床意义。

子宫内膜薄Thin endometria

一些接受ART的患者在WOI（植入窗）期间表现出子宫内膜薄，并且观察到子宫内膜厚度<7 mm，占新鲜IVF周期的0.7%-2.5%。虽然几项研究显示了子宫内膜薄与受孕率减少之间的关联，但相关研究未能确定了一个明确子宫内膜薄的临界值，被认为是ART中最棘手问题之一，目前尚未明确任何特定的治疗方法。Asherman综合征被认为与这种缺乏子宫内膜基底层的病理状态有关；尽管如此，在某些情况下，有些病例的原因仍不清楚。目前采用增加17β-雌二醇的剂量，尽管有些病例对这种策略无效，但仍套路式通常用于子宫内膜薄的患者。

最近，富血小板血浆（PRP）疗法作为治疗薄子宫内膜的潜在疗法的疗效已被研究。PRP是一种自体血浆浓度，含有丰富的血小板和几种生长因子和细胞因子，被认为可以促进伤口愈合；因此，在骨科和皮肤病学领域，它已被用于治疗关节和软组织。在生殖医学领域，之前使用Asherman综合征小鼠模型的一项研究表明，宫内施用人PRP可促进血管生成并抑制纤维化，从而改善子宫内膜容受性。此外，多项临床研究表明，宫内施用PRP有利于改善子宫内膜厚度和子宫内膜容受性。Chang等人报告称，PRP给药改善了子宫内膜粘连的免疫环境。在一项体外研究中，Kuroda等人得出结论，PRP治疗可能导致增殖期子宫内膜增厚。然而，关于接受PRP治疗的RIF患者的临床妊娠率，仍然存在相互矛盾的证据。因此，应进行进一步的大规模前瞻性和高质量的临床研究，以确定PRP治疗薄子宫内膜不孕妇女的疗效和适应症。此外，研究薄子宫内膜的分子机制的基础研究可能有助于在未来建立新的策略，正如一项使用单细胞RNA测序的研究所证明的那样，该研究表明异常的SEMA3、EGF、PTN和TWEAK信号通路可能参与薄子宫内膜。

未明因素和新技术Unidentified factors and new technologies

如前所述，各种病理导致子宫内膜反应性缺陷。然而，一些患者在筛查器质性或非器质性子宫疾病时没有表现出任何特殊的异常，这确实是最具挑战性的病例，因为它需要对子宫内膜容受性本身有更深入的了解。为了解决这个问题，一些研究集中在WOI（植入窗口）期转录组变化上。例如，2011年首次报道ERA技术，其目的是通过将胚胎与每个患者的WOI同步来进行个性化ET调度。ERA结合了NGS测序和计算预测，将收集到的子宫内膜样本的转录组特征分为每个子宫内膜阶段，即增殖、接受前、接受后和接受后阶段。其在提高RIF患者妊娠率方面的应用和有效性已被研究，其潜在效用已被反复证明。然而，最近有几项试验试图开发无创性方法来评估子宫内膜容受性，假设子宫腔液可以反映子宫内膜的容受性状态，例如，He等人利用机器学习建立了一个由87个标记和3个枢纽基因组成的无创WOI预测模型。他们回顾性地表明，在预测的WOI内接受ET治疗的患者中，77.8%（14/18）成功怀孕，而在WOI外接受ET治疗患者中，0%（0/3）成功怀孕。Giacomini等人通过对配对子宫液和子宫内膜组织中的RNA进行测序139个样本，确定了子宫液来源的细胞外囊泡（EVs）的转录组学变化。同样，为了建立一种评估子宫内膜容受性的非侵入性方法，对子宫液中的microRNAs（miRNAs）进行了研究。一项病例对照研究比较了植入期间育龄妇女（n=17）和RIF妇女（n=34）的子宫液miRNA组成，发现子宫内膜容受性受损与miRNA失调有关。Ibanez-Perez等人专注于EVs相关的miRNA，并进行了RNA测序，以开发子宫内膜容受性的预测模型。他们报告说，在总RNA提取之前进行EVs富集的方案比基于直接RNA提取的方法产生了更好的结果。之前的一项研究对110名接受IVF的女性在ET前立即进行了子宫液的蛋白质组学分析，观察到成功和不成功周期之间的蛋白质表达模式不同，糖原磷酸化酶B（glycogen phosphorylase B，GPb）被确定为子宫内膜容受性的潜在预测标志物。总的来说，除了ERA，分析子宫液转录组、miRNA和蛋白质组的新技术可能有助于评估子宫内膜容受性并改善ART结果。

本文综述了器质性和非器质性子宫疾病对子宫内膜容受性的影响，概要讨论了潜在机制的最新发现，并描述了目前可用的诊断方法和治疗方法。已经发现几种子宫病理对子宫内膜容受性有负面影响（表1）；然而，它们在治疗(包括息肉切除术)中的具体作用和意义在很大程度上尚不清楚（表2）。

表1 ART中器质性和非器质性子宫疾病对子宫内膜容受性的影响。

缩写词：ART，辅助生殖技术；PRP，富血小板血浆；RIF，复发性植入失败。

表2 有待改进ART效果的未解问题。

缩写词：ART，辅助生殖技术；PRP，富血小板血浆。

图2

FIGURE 2 Proposed treatment modalities to enhance endometrial receptivity. Patients with compromised assisted reproductive technology (ART) outcomes are screened for organic and non-organic disorders and can be provided with specific therapies to improve endometrial receptivity based on evidence. CE, chronic endometritis; PRP, platelet-rich plasma; RIF, recurrent implantation failure.图2 建议的增强子宫内膜容受性的治疗方式。辅助生殖技术(ART)结果受损的患者应筛查器质性和非器质性疾病，并根据证据提供特异性治疗以改善子宫内膜容受性。CE，慢性子宫内膜炎;PRP，富血小板血浆;RIF，反复植入失败。

长期以来，由于位置和大小形态的多样性，以及准确成像和分类的困难，子宫腺肌病在不孕症中的参与一直难以确定。在某些MRI可及性相对较好的国家和地区，MRI是主要的诊断和分类工具。然而，在全球范围内，获取MRI并不总是那么容易，因此TVUS主要用于诊断。例如，MUSA小组在2015年和2022年提出了使用TVUS诊断子宫腺肌病的标准。此外，几项研究也提出了子宫腺肌症的最佳分类标准。最近的证据表明，尽管子宫腺肌病具有异质性，但它可能通过慢性炎症背景下的多种分子和细胞功能失调对子宫内膜的整体容受性产生负面影响。移植ET前用GnRH激动剂预处理可以通过改善病情，以及使几个被认为对成功胚胎植入至关重要的基因的表达正常化来改善子宫环境。有趣的是，KRAS突变是推测的病因机制之一潜在的子宫腺肌病也被认为与子宫内膜容受性受损有关。因此，不仅应进行临床试验，还应进行包括动物实验在内的基础研究，以阐明子宫腺肌病对子宫内膜容受性的具体影响。还需要进一步的研究来评估腺肌瘤切除术在提高临床妊娠率和随后的生殖结果方面的疗效。

子宫肌瘤对生育能力有多种影响，包括子宫形态的改变和血管系统、收缩性、炎症反应和子宫内膜基因表达。Yoshino等人证实，子宫肌瘤会扰乱正常的子宫血流和收缩，子宫肌瘤切除可能会提高生育能力。然而，子宫肌瘤切除术对壁间和/或浆膜下肌瘤患者IVF-ET结局的影响仍然存在争议。此外，子宫肌瘤切除术可能会产生不良影响，包括手术风险和妊娠或分娩期间子宫破裂。因此，应仔细告知患有肌瘤的女性手术前提供最佳治疗，包括胚胎冷冻保存，同时考虑患者的个体特征（如年龄、位置、肌瘤数量、其他不孕原因）。

慢性子宫内膜炎和异常的子宫微生物群与致病性或不受欢迎的微生物引起的子宫病理相似；然而，它们通常被讨论为两个不同的条件。CE伴有炎症反应，这会失调子宫内膜中对胚胎植入至关重要的分子和细胞网络，从而导致植入失败和流产。因为这种疾病是由细菌感染引起的，主要的治疗方法是抗生素（王若光教授认为内异症相关免疫缺陷病理及内分泌特征，是CE最重要基础病因）。另一方面，异常的子宫微生物群是指居住在子宫腔内的微生物群落不平衡，在正常情况下，子宫腔内主要由乳杆菌物种组成。目前，主要的拟议治疗方法是益生菌和敏感抗生素治疗；然而，由于这些子宫病理学概念是最近才提出的，因此支持它们参与植入失败的证据很少。

据报道，有新的方法可以解决由未知因素引起的子宫内膜薄和子宫内膜容受性失调的挑战性问题。虽然宫内手术后的Asherman综合征被认为是子宫内膜薄的可能原因，但临床观察关于子宫内膜生长受损的病因，几乎没有可用的证据。PRP疗法最近被提出作为一种潜在的治疗方法；然而，需要进一步的证据来验证其有效性。ERA已被开发用于预测个体WOI，以优化ET的时间表，并且通过使用转录组学和蛋白质组学分析或micRNA测序结合EVs富集技术分析子宫液，研究了子宫内膜容受性的非侵入性预测方法。

总之，各种器质性和非器质性子宫疾病可导致子宫内膜容受性缺陷（图2）。接受ART治疗的患者应定期使用TVUS、MRI和宫腔镜进行器质性疾病筛查。如果发现任何疾病，诊所应根据证据和每个患者的情况制定单独的治疗计划。对于非器质性疾病，可以考虑目前可用的CE、子宫微生物群和子宫内膜容受性诊断检测，以及相关潜在疗法，特别是对于RIF患者；然而，目前证据不足。需要进一步的知识来为接受ART治疗的患者，特别是RIF患者，制定最佳的治疗策略。

未完待续。

下篇：根据反馈和临床迫切需要，我们跳转到第三部分第1篇

三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理

（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制

后续内容，无特殊情况需要跳转时，仍继续按序发出。

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若光医学

医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。主要从事：中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发。熟悉：药理学，病理生理学，分子生物学，生理学，妇产病理，超声诊断，中药药理与毒理学，药用植物与中药化学。