引言

在过去的几年里的众多研究已知，健康的宫内环境是成人健康的基础 。在月经周期和怀孕期间子宫内组织和血管系统的有效重塑是健康宫内环境的基本要求。过去几十年的几项研究揭示了母体免疫细胞，特别是子宫自然杀伤细胞 （uNKs）、巨噬细胞和 T 细胞，以及胎儿滋养层细胞与妊娠期间重塑过程的相关性。近年来，该领域的研究取得了重大进展，并提供了新的见解。具体来说，人们对子宫肥大细胞 （uMC） 对怀孕期间血管重塑过程的重要性的认识有所增加。同样重要的是，近年来文献中出现了人为内分泌干扰化学物质 （EDCs） 对生殖健康的负面影响，导致需要回答的进一步相关健康问题，开辟了新的具有挑战性的研究领域。

周期性子宫内膜重塑

育龄妇女的子宫内膜每个月都会进行周期性组织重塑。月经周期旨在为子宫内膜植入做准备。卵巢类固醇激素雌激素和孕激素以及各种基质金属蛋白酶 （MMP） 及其抑制剂（称为 MMP 组织抑制剂 （TIMP））的活性调节月经期间的子宫内膜变化和组织分解。

子宫内膜由两层组成，一层是每次月经脱落的功能层，另一层是包含能够再生功能层的祖细胞的基底层。月经周期的增殖阶段由雌激素的荷尔蒙影响维持。上皮细胞和基质细胞经历有丝分裂和生长，腺体长度增加，细胞外基质 （ECM） 膨胀。子宫内膜厚度从大约 4.5 毫米增加到 10 毫米。月经周期的分泌期主要由孕酮的作用维持。黄体分泌的高水平孕酮是排卵后子宫内膜容受性的原因。孕激素抑制子宫内膜上皮有丝分裂和增殖，诱导空泡的出现、基质成纤维细胞变化和 ECM 的改变，这些都是子宫内膜容受性所必需的，随后是囊胚附着所必需的。

如果卵母细胞没有受精，黄体会降解，孕酮水平下降会导致子宫内膜局部炎症反应，包括水肿和专门的母体免疫细胞浸润到基质中，主要是 uNKs、巨噬细胞、uMCs、中性粒细胞、树突状细胞 （DC） 和 T 细胞。这种环境中趋化因子的存在对于白细胞募集很重要。被募集到该部位的巨噬细胞和中性粒细胞代表了上皮屏障被破坏时的微生物保护机制。MC 蛋白酶将 MMP 前体转化为活性形式。MMP 反过来会降解 ECM 并破坏组织。最终结果是在每个周期的月经期子宫内膜功能层脱落，从而脱落子宫内膜的三分之二。作为抗原呈递细胞，DC 和巨噬细胞清除子宫腔中的细胞碎片。调节性 T 细胞 （Treg） 控制所有这些过程并维持免疫平衡，以避免炎症反应加剧。已发现子宫内膜免疫细胞数量或功能的紊乱会导致月经量过多或子宫内膜异位症。月经发生在人类、灵长类动物、大象和果蝠中。非月经物种显示出子宫内膜的相当大的重塑和重吸收。随后的再生，包括组织和血管修复、生长和血管生成，有助于子宫内膜在下一个周期中接受植入。同样在这里，免疫细胞通过释放刺激子宫内膜修复机制的调节分子发挥关键作用。

许多研究关注并仍然关注 SAs 的重塑。螺旋状损伤的动脉构成了子宫动脉的最后一个分支。SAs 将母体血液输送到胎盘的绒毛间隙，血液在那里与胎儿组织直接接触，以有效交换营养物质和气体。在怀孕期间，厚壁、高阻力的血管通过失去动脉壁的几个血管平滑肌细胞 （VSMC） 层转变为薄壁低阻力血管。

VSMC 在动脉壁内侧层的圆周上对齐。为了维持血管张力，VSMC 通常获得静止、收缩的表型。收缩表型的特征是收缩标志物的高表达和低增殖或迁移活性。巨大的可塑性使 VSMC 能够在怀孕期间改变其形态，从而改变其功能。表达模式发生变化，导致增殖、迁移和合成能力增加。这些参数以及收缩标志物的低表达是 VSMC 合成表型的特征。VSMC 可因血管损伤或血流动力学需求变化而改变其表达模式，以响应各种刺激、配体-受体相互作用和环境信号。ECM 化合物胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖促进收缩 VSMC 表型。相反，纤连蛋白的高存在有利于转变为合成的 VSMC 表型。从收缩到合成 VSMC 的表型转换与改变的蛋白质和受体表达有关，这些改变改变了对 ECM 的结合特异性，并且 VSMC 迁移增加，这反过来又对有效的 SA 重塑过程很重要。

血管原体重塑对胎儿的存活、发育和生长很重要，原因如下。首先，增大的动脉直径会降低血流的速度并防止干扰含有胎儿毛细血管的敏感胎儿绒毛。其次，由于肌肉 VSMC 层的丢失，SA 完全失去了其收缩能力，从而阻止了流向胎盘的血流中断或减少，这与胎儿存活不相容。

母体细胞和胎儿细胞都有助于子宫重塑过程。在为重塑过程做准备时，母体免疫细胞释放诱导ECM 降解的因子，并直接或间接诱导 VSMC 细胞凋亡或表型转换，从而导致更高的迁移。随后，胎儿滋养层可以侵入 SAs 并取代 VSMCs。

胎母界面由蜕膜基质细胞、免疫细胞和滋养层细胞组成。在蜕膜化过程中基质细胞的分化是成功植入的先决条件。

基质细胞表达整合素，在植入过程中，整合素对于囊胚与蜕膜的相互作用很重要。此外，基质细胞产生趋化因子，将免疫细胞吸引到子宫。有趣的例子是吸引单核细胞和巨噬细胞的 Mcp-1、趋化因子 或CXCL8，吸引 uNK 的 CXCL10 和CXCL11，以及作为 pNK 趋化因子的 IL-15 和CXCL12。Carlino 等人表明，与非孕妇相比，孕妇 NKs 的迁移能力更高。孕酮可以增强这一过程，孕酮会上调基质细胞产生趋化因子。蜕膜基质细胞位于 SA 附近，并通过分泌 MMP 2、7和 9 支持其重塑。这些因子能够在绒毛外滋养层 （EVT） 侵袭之前促进 VSMS 层的破坏。几项研究假设并证实了基质细胞功能障碍与子宫内膜异位症、植入失败或复发性流产等生殖疾病之间存在关联。

EVT 是怀孕期间血管重塑的重要关键参与者。EVT 起源于胎盘锚定绒毛中的细胞滋养层，并侵入母体 SA，从而取代 VSMC 和内皮。通过使用三维生物打印胎盘模型，Kuo 等人进行了令人印象深刻的滋养层-内皮相互作用研究。他们报告说，滋养层细胞与内皮细胞的共培养显著减少了内皮细胞的生长和网络形成，并诱导了内皮细胞凋亡，表现为细胞凋亡标志物的显著上调。滋养层浸润在时间和空间上受自分泌（滋养细胞）和旁分泌（子宫）因子以及细胞间和细胞间基质相互作用的调节。滋养层细胞活力、迁移和增殖能力以及促凋亡分子（如 Fas 配体和肿瘤坏死因子 （TNF） 相关凋亡诱导配体）的表达已被证明支持 SA 重塑。此外，EVT 的蛋白酶活性会影响它们的侵袭能力。许多研究通过显示滋养层浸润不足导致血管重塑不足与妊娠并发症（如子痫前期 （PE） 和宫内生长受限 （IUGR））之间的关联，证明了滋养层细胞对血管重塑的重要性。

有趣的是，van der Heijden 等人假设该概念对子宫动脉重塑的启动没有贡献。他们观察到，重塑的细胞过程，包括动脉管腔和横截面积扩大、平滑蛋白表达降低和 VSMC 增殖增加，在假妊娠和妊娠 C57BL/6 小鼠中是相当的。这项研究的一个局限性是，滋养层细胞的侵袭在小鼠中不像在人类中那样具有侵略性，因此，SA 重塑不完全可比。与这项特定研究相反，其他研究表明滋养层细胞与母体免疫细胞相互作用，这种合作有助于血管变化。例如，滋养层 HLA-G 与 uNK 的相互作用会影响 uNK 的成熟、增殖和介质分泌，进而促进子宫血管重塑。uNK 的介质包括趋化因子、细胞因子、促血管生成因子，但也包括促生长因子，如多效性激素和骨甘氨酸。Hauk 等人用小鼠模型报道，滋养层细胞衍生的神经肽血管活性肠肽 （VIP） 对 MMP9 表达、迁移和侵袭能力至关重要，并且 VIP 缺陷与胎母界面处 Treg 细胞数量减少有关。此外，据报道，合体滋养层能够通过将细胞外囊泡分泌到母体循环中来与母体免疫细胞进行交流。这些囊泡与单核细胞、粒细胞、T 细胞和 uNK 相互作用，影响它们的功能、激活和成熟。与正常孕妇的细胞外囊泡相比，先兆子痫女性的细胞外囊泡对免疫细胞的影响不同。例如，它们无法激活 Tregs，这可能会对怀孕期间的血管重塑产生负面影响。

在人类中，CD56^bright CD16⁻ uNK 可以在每个月经周期开始时以小的无颗粒细胞形式在子宫中找到。在这个周期内，它们生长并构建了许多充满介质的颗粒。月经前 2 天，uNKs 细胞凋亡开始。在小鼠中，在小鼠发情周期中，CD3⁻ CD122⁺ PAS⁺ uNKs的数量没有变化，因为它们在受精后首先出现。在人类和小鼠的怀孕期间，uNK 达到胎儿-母体界面所有淋巴细胞的 70%。这一事实使人们假设它们可能在怀孕中起重要作用。细胞数在妊娠中期达到峰值，之后下降，足月时缺失。与外周 NK （pNK） 相比，uNK 没有细胞毒活性，并产生大量的细胞因子、趋化因子和生长因子，例如转化生长因子 （TGF）-β、血管内皮生长因子 （VEGF） 和干扰素 （IFN）-γ。

uNK 的分化、增殖、激活和存活受性激素和细胞因子 IL-15的调节。此外，抑制性或激活性受体调节 uNK 的功能。最近的许多优秀工作揭示了 uNKs 在滋养层侵袭和 SA 重塑中的参与和重要性。假设 uNKs 在 EVT 定植之前启动SA 重塑。此外，uNK 与滋养层细胞通信。这可能是滋养层细胞附近 uNKs 大量富集的原因。滋养层细胞表达非经典 HLA-E/G/C 而不是经典 HLA-A/B 作为 uNK 抑制性受体的配体 。由于结合，uNK 可以耐受滋养层细胞并支持胎儿细胞的生长和迁移。uNK 可能属于最近描述的先天淋巴细胞 （ILC） 家族，需要更多的研究来剖析这个大家族中哪些确切的表型是妊娠保护性的。此外，需要功能研究以充分了解他们参与妊娠相关过程。

与对照小鼠相比，缺乏 uNK 的小鼠表现出受损的 SA 重塑，其特征是壁厚和血管腔小。有趣的是，许多研究表明，uNKs 的缺失和相关的异常 SA 重塑不会影响后代生长。相比之下，Fu 等人表明，NK 细胞的 CD49a⁺Eomes⁺ 亚群通过分泌生长促进因子（包括多效细胞营养因子、骨甘氨酸和骨桥蛋白）来支持小鼠的胎儿生长。这些细胞的缺失导致胎儿 IUGR。有趣的是，与健康供体相比，在复发性自然流产患者的孕早期蜕膜样本中发现CD49a⁺Eomes⁺ NKs 的百分比显著降低，以及多效性脂肪蛋白、骨甘氨酸和骨桥蛋白水平降低。

缺乏 uNK 的啮齿动物的胎盘发育受到负面影响。在最近发表的研究中观察到胎盘重量增加或减少以及显着的结构变化。不同观察结果的原因可能源于以下事实：采用了不同的小鼠模型，因此使用了不同的读数。Ashkar 等人认为，uNK 衍生的IFN-γ 主要有助于小鼠胎母界面的子宫血管改变。作者观察到，缺乏 uNKs 的雌性在接受来自 IFN γ 充足小鼠的骨髓后可以开始 SA 重塑。用 IFN-γ^-/- 小鼠的骨明天重构的小鼠恢复了uNKs，但不足以启动血管重塑。人 uNK 也能够分泌 IFN γ。由 uNK 衍生的 IFN-γ 以及巨噬细胞衍生的 TNF-α 或 IL-1β 增强蜕膜细胞的 IP-10 （CXCL10） 和I-TAC （CXCL11） 表达。反过来，这些趋化因子募集表达 CXCR3 的 uNK。所描述的调节过程具有临床意义，因为其失调用于预测子痫前期，这种疾病的特征是 SA 重塑不完全和子宫胎盘血流减少，这与母体高血压有关。uNK 来源的 IFN-γ 会阻碍异常的蜕膜细胞 MMP1、3 和 9 表达，从而防止子痫前期的发生。

Choudhury 等人证明，EVT 条件培养基激活内皮细胞分泌 CCL14 和 CXCL6，进而诱导uNKs 和巨噬细胞的趋化性。两种细胞类型都表达上述趋化因子的受体。基于这些事实，很容易推测胎儿 EVT 与母体内皮细胞和免疫细胞（包括 uNK）之间的串扰支持 SA 重塑过程，进而确保胎儿的最佳发育。

巨噬细胞在整个怀孕期间都驻留在蜕膜内。在蜕膜组织中，M2（可选激活）样巨噬细胞比 M1（经典激活）样巨噬细胞更丰富。与 M1 相比，由于血管生成因子的表达较高，M2 表型具有更强的促血管生成潜力。此外，人类妊娠早期蜕膜巨噬细胞表达与免疫调节相关的基因，如高水平的抗炎 IL-10。此外，SA 重塑的体外模型显示，从早期蜕膜分离的人巨噬细胞表达组织重塑基因，并诱导 ECM 蛋白层粘连蛋白和纤连蛋白的 ECM 分解。使用妊娠早期胎盘部位或 3D 共培养模型的其他实验证明，在侵袭性 EVT 附近，巨噬细胞富集。尽管如此，Lash 等人使用侵袭试验表明，早孕巨噬细胞不会影响 EVT 侵袭。此外，其他作者利用绒毛膜板动脉 （CPA） 模型，表明早期蜕膜巨噬细胞不会改变 VSMC 组织。

细胞凋亡是子宫组织重塑和怀孕期间发育中的胚胎侵袭过程中的一个重要过程。在子宫重塑过程中，清除产生的凋亡细胞和细胞碎片是一个关键事件，因为维持组织稳态和保护胎儿很重要。已经表明，巨噬细胞对于有效清除细胞碎片和凋亡细胞以及滋养细胞、VSMC 和内皮细胞很重要。囊胚周围的子宫上皮细胞在胚胎植入过程中发生细胞凋亡，需要被巨噬细胞清除。Abrahams 等人假设，这可能解释了巨噬细胞在植入部位与 EVT 的接近性。

与足月妊娠时存在的巨噬细胞相比，蜕膜 M2 样巨噬细胞在早产中减少，并在自然足月和早产期间发生 M1 样极化。此外，子痫前期妇女的外周血和胎盘/蜕膜组织显示 IL-10 水平不平衡，这可能是导致巨噬细胞 M2 极化缺陷的原因。

我们和许多其他作者提出，Tregs 对于诱导和维持对半同种异体胎儿的免疫耐受很重要。此外，几项研究提供了 Treg 频率降低或活动紊乱与妊娠并发症之间的关联。

Care 等人最近一项有趣的研究表明，Tregs也可能影响母体血管功能。作者观察到特定 Treg 耗竭后子宫动脉的血流动力学失调，表现为阻力和搏动指数增加，以及平均动脉压升高引起的活动性血管收缩剂数量增加。在另一项研究中，已经表明胸腺外 Treg 细胞分化的保守非编码序列 1 （CNS1） 依赖机制对于有效的 SA 重塑很重要。此外，研究表明，Tregs 的过继转移可以通过降低炎症介质和活性氧的水平来降低 PE 大鼠模型中的子宫灌注压。其他研究支持 Tregs 对血管重塑的积极作用，并表明该机制依赖于 Tregs 调节其他蜕膜白细胞[如肥大细胞 （MCs）]的能力。具体来说，研究发现 Tregs 转移到易流产小鼠体内使早期妊娠血管生成正常化，这与促进子宫肥大细胞 （uMC） 的扩增有关。总而言之，很容易推测 Tregs 和其他适应性细胞的参与取决于它们与其他细胞类型的相互作用。2017 年的一项有趣研究指出，重组酶 1 缺陷小鼠（Rag^-/-，无 T 细胞和 B 细胞）在交配前重建CD8⁺ T 细胞消除了通常在产后持续存在的脉管系统的抵抗差异。因此，适应性免疫细胞在怀孕期间占据了超出其经典功能的额外意想不到的作用。下一个挑战是使用具有转化价值的实验模型来了解他们的参与情况。

uMC 在啮齿动物和人类的生殖道中含量丰富。它们在表达激素受体时受到孕激素和雌激素的激素影响。uMC 的数量在周期内振荡，在接受期最高，在怀孕期间增加。

众所周知，MC 诱导子宫肌层收缩，这对诱导分娩很重要。在不同的 MC 缺陷小鼠模型（Kit 突变依赖性 Kit^W-sh/W-sh 和 Kit 非依赖性 Cpa3-Cre 以及 Mcpt5-Cre⁺ R-DTA 小鼠）的帮助下，过去几年已经表明 MC 对 SA 重塑和胎儿健康也至关重要。有趣的是，MC缺陷小鼠和 NK 缺陷小鼠表现出相似的妊娠表型，即 SA 重塑受损。在我们手中，NK 缺陷和 MC 缺陷小鼠模型之间的主要区别取决于胎儿体重结果，其中 NK 缺陷小鼠的后代体重正常，而 MC 或 MC/NK 缺陷小鼠的后代生长受限。

胎儿供应不足，通常是由血管重塑不足引起的，可以通过超声检查舒张末期血流缺失或反转以及脐动脉的高阻力指数来识别。新生儿 IUGR 的那些迹象可以在 MC/NK 缺陷小鼠中发现，这些小鼠从妊娠中期开始生长受限。有趣的是，研究表明，NK 的缺失伴随着 MC 的增加，反之亦然，导致两种细胞群协同工作以确保正确的血管修饰的假设。MC 还能够交流和影响其他免疫细胞的行为，如中性粒细胞、DC、单核细胞、巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞。MCs 与上述细胞类型的相互作用是否与妊娠相关，需要在未来的研究中得到解决。

小鼠模型中 MC 缺失的令人印象深刻的后果提出了一个问题，即参与胎母界面重塑过程的假定介质。MC 介质储存在细胞质颗粒中，刺激后可立即释放。已经证明，组胺支持排卵和囊胚着床。此外，凝糜酶（Chymases，一种胰凝乳蛋白酶样中性蛋白酶，存在于人类肥大细胞的特定亚群中。它具有裂解基质成分并激活参与基质重塑的酶的能力。此外，凝糜酶可以激活血管紧张素 I，导致血管紧张素 II 的独立激活。它还在调节细胞因子功能中发挥作用），似乎在胎母界面的过程中起着重要作用。小鼠凝糜酶肥大细胞蛋白酶 （Mcpt） 5 由 uMC和 uNK 表达。在体外，Mcpt5 介导 VSMC 的凋亡，这是 SA 重塑的一个重要特征。在未重塑的 SA 和生长受限的后代中衍生的 Mcpt5-Cre ⁺ R-DTA 小鼠中不存在 Mcpt5 ⁺ 细胞。同样，uMC 可以在人类胎母界面找到。MC 衍生的 α-凝糜酶 CMA1（人 Mcpt5 同源物）刺激人滋养层细胞的离体迁移，这是高效 SA 重塑过程的先决条件。

肥大细胞凝糜酶（Chymases）能够将 MMP2 和 MMP9 的前肽转化为其活性形式。MMP （基质金属蛋白酶）是滋养层浸润的重要调节因子，在 SA 重塑过程中发挥重要作用。此外，凝糜酶已被证明可以降解 ECM 化合物。ECM 化合物的广泛降解导致基质存活信号丢失，进而导致 VSMC 凋亡，有利于 SA 重塑。此外，凝糜酶可以直接抑制 VSMC 的生长或诱导细胞凋亡。凝糜酶是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS） 的关键酶，可将血管紧张素 （Ang） I 转化为 AngII，而与血管紧张素转换酶无关。在全身性 RAAS 旁边，存在组织特异性局部 RAAS，例如，一个在胎盘中，另一个在蜕膜中。胎盘母体部分的局部 AngII 浓度高以及由此产生的母胎 AngII 梯度有助于妊娠早期滋养层迁移和侵袭。此外，子宫胎盘 AngII 与 VSMC 迁移增加有关，这一过程是有效的 SA 重塑的重要步骤。MC 功能所必需的另一种介质是糖原结合蛋白半乳糖凝集素-1。Kit^W-sh/W-sh 小鼠具有生殖受损表型，包括 SA 重塑不足。使用野生型骨髓来源的 MC 而不是 Lgals1^-/− 小鼠对小鼠进行全身重建可以使动脉重塑正常化并有助于胎儿健康，表明半乳糖凝集素-1 对 MC 功能具有积极作用。我们预计未来的研究将有助于加深对单一 MC 介质对妊娠成功的作用的理解。研究表明，MC 的数量增加或激活加剧与人类妊娠病症有关，如复发性流产和 PE 。没有探讨这种现象背后的机制。MC 的缺失源于妊娠病理学，而 MC 数量的增加与妊娠病理学有关，这再次支持了完美调节的细胞过程作为妊娠调节剂的概念。

据报道，母体子宫或血管组织重塑不足会导致严重的妊娠疾病，包括流产、早产、PE 或 IUGR。这些妊娠疾病会严重损害母体和胎儿的健康或生存。

PE 影响了全球 ~2-8% 的怀孕。这种多系统疾病是母亲和儿童最危险的并发症之一，发病率和死亡风险很高。标志是产妇高血压，首次表现为妊娠（至少2次≥140/90毫米汞柱，间隔6小时）和蛋白尿（妊娠20周后，24小时尿液中≥300毫克或更高）。虽然该病的症状在妊娠后半期表现出来，但发病机制是在妊娠早期建立的，具体是在 SA 重塑发生期间。事实上，已经表明 PE 与妊娠早期滋养层异常浸润和 SA 重塑不足有关。这被认为是免疫细胞数量或活性不平衡的结果。例如，Th17 增加和 Treg 活性受损，巨噬细胞、DC、T 细胞、B 细胞或 NK 的激活改变被指定为 SA 重塑受损的原因。迄今为止，分娩婴儿和去除胎盘是治疗 PE 的唯一有效方法。在这里，必须根据孕产妇健康状况和胎儿成熟度决定正确的引产时间点。

血管重塑不足可能与胎儿 IUGR 有关。IUGR 被定义为新生儿未能达到其遗传决定的生长潜力，与同龄婴儿相比，体重低于第 90 个百分位数。IUGR 是 PE 的结果或独立于 PE的发生，是由于母体 SA 重塑受损导致血液供应不足。此外，它可能是由于不同胎盘转运蛋白表达失败导致营养供应不足而表现的。IUGR 与宫内死亡风险增加和以后生活中的疾病编程有关，例如高血压、心脏病、中风、超重、糖尿病、代谢综合征或骨质疏松症。

除了免疫细胞参与 SA 重塑，因此免疫反应失调在异常 SA 重塑中的作用外，过去几年的研究强调了人造环境物质（man-made environmental substances）对 SA 重塑和妊娠并发症的负面影响（图 1）。

内分泌干扰化学物质（EDCs）

双酚 A

中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。

下图中二维码，可以扫码购买。、

EDCs 对子宫重塑和免疫细胞的影响

EDCs 和免疫细胞

如本综述前面所讨论的，免疫细胞的正常发育和功能对于怀孕期间充分的子宫重塑过程是必不可少的。基于此，我们将在下文中深入了解 EDCs 对免疫细胞的不同影响的当前发现。我们将主要关注免疫细胞表型和功能的影响，这对成功怀孕很重要。

妊娠期 EDCs 和子宫重塑

结论

未完待续。