此篇为：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，第三部分第3篇。
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞（蜕膜重塑机制重要基础）
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第1~6篇链接如下）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）
（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎与胚胎植入异常：基于文献系统综的统一病理生理学理论
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响
（二、11）~36篇（待发）。
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（1~2篇链接如下，后续多篇待发）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
本文：（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估
（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关
（三、11）~20篇。
本文为第三部分第3篇（三、3）
子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性Uterine polyps, adenomyosis, leiomyomas, and endometrial receptivity
Key Words：Adenomyosis infertility，adenomyosis receptivity，endometrial receptivity，leiomyoma Infertility，polyps infertility，leiomyomas receptivity
关键词：子宫腺肌病不孕症，子宫腺肌病容受性，子宫内膜容受性，平滑肌瘤不孕症，息肉不孕症，平滑肌瘤容受性
在我们开始回顾子宫腺肌病、息肉和平滑肌瘤对子宫内膜容受性影响的已知情况之前，回顾一下关于子宫内膜容受性本身的已知情况似乎是合适的。
译者按，我们在临床和学术交流中一直强调的子宫内膜异位症，腺肌症，子宫肌瘤，子宫内膜息肉均存在共同的病理生理机制，即雌激素效应介导的炎症免疫反应，以及孕激素抵抗，孕激素效应不足或失活机制，以及炎症网络因子的复杂交织作用。下面是前期系列文章，有许多篇，可以参考，链接如下是前期系列文章的第一篇。
王静：子宫内膜异位症是雌激素介导的免疫炎症反应（一）（EMS国际研究进展荟萃与若光观点合集）
上期文章更加清晰的印证了我们的观点，前所未有的理解和分析了在子宫肌瘤发病机制，炎症免疫因素及其对生殖的不利影响。链接如下：
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响
子宫内膜容受性ENDOMETRIAL RECEPTIVITY
植入过程需要胚胎和接受植入的子宫内膜协调同步发育，最好在排卵后6至10天之间。对于子宫内膜，该阶段是通过在排卵前2周左右暴露于E2（雌二醇）来设定的，之后蜕膜化过程开始，由黄体中P（孕酮）的产生和全身释放促进。蜕膜化的组织病理学可见过程反映了一组基本上不可见、复杂但严格协调的分子事件，这些事件对子宫内膜容受性至关重要。
同源框（Hox）基因对这些过程至关重要。39个Hox基因家族编码的蛋白质作为转录因子，不仅在胚胎学上对轴向发育很重要，而且对女性生殖道的正常发育也很关键。它们在月经周期中对功能性子宫内膜发育也至关重要，特别是对子宫内膜容受性。Hox-A10和-A11似乎是最重要的；在P（孕酮）的影响下，两者在周期的增殖期在子宫内膜中表达，在分泌中期达到峰值。此外，在植入率低的女性中，两者都被证明在分泌期存在缺陷。HOXA-10和HOXA-11都通过激活或抑制靶基因，如b3整合素和Emx2，影响影响子宫内膜容受性的下游因素。
许多其他平行和相关的子宫内膜事件似乎对增强子宫内膜容受性至关重要。自分泌因子和旁分泌因子之间存在复杂的相互作用，包括一系列细胞因子和趋化因子以及它们的受体和次级信使。在蜕膜化过程中，前列腺素和血管内皮生长因子的局部明显增加，以及免疫细胞的外渗，主要包括巨噬细胞和自然杀伤 （NK） 细胞。在子宫内膜表面还观察到 Pinopode （胞饮突）表达增加以及细胞粘附分子的表达，如整合素和骨桥蛋白。
自由漂浮的囊胚直径约为 0.2 毫米，当它从输卵管排入子宫内膜腔时，很明显，“预植入”胚胎和子宫内膜之间存在双向通信，协调并促进植入。从透明带“孵化捕获”后，在内细胞团（inner cell mass，ICM，原文拼写有误）极端，早期胚胎似乎附着在 Pinopode 表达增加区域的子宫内膜上。
成功的胚胎植入是一系列因素共同作用的结果，包括细胞因子（including cytokines,）、形态发生蛋白（morphogens）、类固醇激素（steroid hormones）、黏附分子（adhesion molecules）和生长及转录因子（growth and transcription factors）等。巨噬细胞（Macrophages）是P（孕酮）的主要产物，在局部产生如白细胞抑制因子（LIF）和白细胞介素（IL）-11等细胞因子，这些因子似乎对胚胎植入很重要，可能通过GP130信号通路。胚胎附着于子宫内膜后，IL-11在调控滋养层侵袭中发挥作用；缺乏IL-11与分泌期子宫内膜中NK细胞水平降低有关，至少在小鼠中会导致早期妊娠丢失。NK细胞是植入窗口期（WOI，window of implantation）的主要免疫细胞，似乎是免疫耐受、血管生成（通过血管内皮生长因子和胎盘生长因子）、滋养层迁移和侵袭的重要调节者（译按：同时，内膜NK细胞也是清除衰老蜕膜的主要基础，这对蜕膜重塑意义重大）。生长因子（Growth factors）也很重要；例如，肝素结合表皮生长因子（heparin-binding epidermal growth factor）是一种转化生长因子（transforming growth factor，TGF-b家族蛋白），它对P（孕酮）作出反应，诱导骨形态发生蛋白（BMP）-2的分泌，这对于蜕膜化过程至关重要。BMP-2分泌减少与子宫内膜间质细胞HOXA-10和LIF表达减少有关。
受孕和植入的另一个重要因素是子宫蠕动（uterine peristalsis）。事实上，子宫蠕动障碍可能导致许多疾病的发病机制，例如子宫内膜异位症和子宫腺肌病，并可能损害精子和胚胎的运输以及植入。这将在稍后更详细地讨论。
这些疾病中的每一种都常见于正常和不育女性。据估计，在育龄期，8%-12% 的女性可以识别子宫内膜息肉、子宫腺肌病 35%，到 50 岁时，近 70% 的白种人和超过 80% 的非洲血统女性患有平滑肌瘤。同样明显的是，它们的存在并不意味着对一般的生育能力，特别是子宫内膜容受性的负面影响。因此，临床医生面临的一个基本问题是，“息肉、子宫腺肌病和平滑肌瘤何时会对生育能力和妊娠早期发育产生负面影响？以不同的方式呈现，这些病变何时会对囊胚附着和蜕膜化子宫内膜内正常发育所必需的分子和其他因素产生不利影响？它们何时导致容受性基因、生长因子、细胞因子和其他因素（包括肌层收缩力）的异常表达，从而损害着床？
息肉Polyps
子宫内膜息肉是局部内皮肿瘤，包括子宫内膜腺、基质、血管，通常还包括纤维组织。它们的形态差异很大，最大尺寸从毫米到厘米不等，形状为无柄或有蒂，数量为单个或多个。随访一年后，高达 27% 的患者可能会自发消退。
息肉和不孕症Polyps and infertility：子宫内膜息肉在不孕症患者中很常见，患病率高达 32%。然而，正常女性和不孕女性子宫内膜息肉的患病率有时相似，这引发了关于子宫内膜息肉在不孕症发病机制中的作用（如果有）的问题。
息肉切除术的影响Impact of polypectomy：估计子宫内膜息肉与不孕症之间关系的一种方法是研究息肉切除术对不孕妇女的影响。有一项涉及 215 名受试者的随机试验，旨在评估宫腔镜息肉切除术在 IUI（宫腔内人工受精，intra-uterine insemination）之前进行时对生育能力的影响。那些随机接受宫腔镜息肉切除术的人怀孕的可能性是对照组的两倍，他们没有接受息肉切除术。另一项涉及 171 名女性的前瞻性、比较性但非随机试验也表明，宫腔镜子宫内膜息肉切除术改善了 IUI 结果。另外两项非随机对照研究表明宫腔镜息肉切除术没有益处。在其中一项研究中，切除最大直径小于 1.5 cm 的息肉并未改善 ET （移殖Embryo Transfer）的结果。
尽管将宫腔镜息肉切除术与 IVF-ET （In Vitro Fertilization and Embryo Transfer）成功率联系起来的证据相互矛盾，但已经对息肉切除术后 ET 的适当时间进行了调查。在一项对 487 名患者进行非随机研究时，在一、二到三个或三个以上的后续周期后进行 ET 时，植入率（42.4%、41.2%、42.1%）、临床妊娠率（48.5%、48.3%、48.6%）、自然流产率（4.56%、4.65%、4.05%）和活体流产率（44.0%、43.6%、44.6%） 没有差异。
对子宫内膜分子表达的影响Impact on endometrial molecular expressions：子宫内膜息肉可能对生育能力产生不利影响的潜在机制包括机械干扰和对精子运输或胚胎植入产生不利影响的分子的释放。有证据表明 glycodelin （免疫抑制生殖糖蛋白）水平升高、 芳香化酶（aromatase）、 炎症标志物（inflammatory markers），以及 HOXA-10 和 -11 信使 RNA 水平降低；后者，如前所述，与子宫内膜容受性相关的分子标志物。没有发现比较息肉切除术前后这些表达的研究。
子宫腺肌病Adenomyosis
定义和背景Definition and background：子宫腺肌病是指子宫肌层中存在异位、非肿瘤性子宫内膜腺和基质。通常，异位子宫内膜被肥大和增生性肌层包围。尽管子宫腺肌病于 1860 年由 Carl von Rokitansky 首次描述，在子宫内膜异位症的描述之前，直到最近它只能通过子宫切除术进行可靠诊断。因此，由于子宫内膜异位症可以通过腹腔镜诊断，因此对子宫腺肌病在一系列妇科疾病（包括不孕症和复发性流产）中的作用的研究被掩盖了。随着高分辨率超声的出现和磁共振成像 （MRI） 的发展，现在可以相对可靠地诊断子宫腺肌病，而无需子宫切除术，这种情况为研究其发病机制、分子表达和临床影响创造了机会。
发病机制Pathogenesis：关于子宫腺肌病的发病机制存在许多假设，并且很可能不止一种假设负责公认的疾病表型谱。该疾病可表现为子宫内肌层增厚、局灶性或弥漫性病变区域以及子宫外肌层受累的一种或多种组合。一种假设是创伤发生在子宫内膜子宫肌层界面，交界区的蠕动增加（由蠕动增加促进）。这个过程导致局部创伤和修复 meachanism（组织损伤和修复），导致局部 E2（雌二醇）水平升高 ，这种情况进一步促进了蠕动亢进并增加了局部损伤，从而允许子宫内膜“侵入”子宫肌层 (图 1）。当子宫外肌腺肌病孤立存在时，据推测，它可能继发于子宫内膜异位症的侵袭，无论是从后部还是前部。相对较新的遗传证据表明，与对照组相比，子宫腺肌病女性的在位子宫内膜中有 1,000 多个异常上调或下调的基因。
子宫腺肌病和不孕症Adenomyosis and infertility：尽管证据相互矛盾，但子宫腺肌病似乎对生育能力存在总体负面影响，特别是辅助生殖技术的结果。据推测，子宫腺肌病可能通过改变正常的子宫蠕动和对精子运输产生负面影响来改变正常的子宫肌层结构和功能，从而导致不孕症。然而，也许更重要的是，子宫腺肌病可能导致蜕膜化紊乱，表现为子宫内膜容受性降低，这种情况与可测量的植入标志物中存在缺陷或其他异常有关。
子宫腺肌病-不孕症的故事并不简单。很明显，在一些女性中，子宫腺肌病似乎是惰性的，对生殖功能没有影响。例如，有证据表明，无症状的子宫腺肌病女性的 ET 成功率与无子宫腺肌病的女性相似。因此，一个重要的警告是，子宫腺肌病很可能有多种表现，这种情况可能会影响我们对研究的解释，除非它们对症状的存在、疾病位置和负担以及疾病的其他潜在相关表型特征进行控制。
分子影响Molecular impact：有越来越多的证据检查了子宫腺肌病对被认为对最佳子宫内膜容受性很重要的分子表达的影响（图 1）。Hox-A10 基因表达在实验性子宫腺肌病小鼠模型中均可降低，以及子宫腺肌病女性的分泌期子宫内膜，子宫内膜 LIF 失调也见于 WOI 期间。NR4A 受体通过 FOXO1A 的转录激活驱动人子宫内膜基质细胞的蜕膜化，NR4A 和 FOXO1A 在腺肌组织中均下调，这种情况会损害蜕膜化。一些炎症标志物增加，例如 IL-1β 和促肾上腺皮质激素释放激素，以及 NK 细胞、巨噬细胞和一系列细胞因子，细胞粘附受体整合素家族的作用与概念和子宫内膜之间发生的涉及 ECM 的细胞间相互作用有关。还报告了 β-catenin 水平升高和 L-选择素，蛋白质部分参与细胞间粘附的调节。子宫腺肌病女性患者整合素 β-3 和骨桥蛋白的正常升高降低，并且据报道，患有“局灶性”疾病的女性血清骨桥蛋白（BMP）水平较低。
子宫蠕动Uterine peristalsis：如上所述，子宫内肌层是胚胎学上不同于子宫外肌层的实体，是主要促进子宫蠕动的结构。该区域的增厚在 MRI 中表现得最好，这是许多（如果不是大多数）子宫腺肌病女性患者的特征。不难想象，这个肌肉层与位腺体和基质的参与可能会对正常的蠕动活动产生不利影响，这些活动被认为是促进精子和胚胎在子宫内膜腔内运输所必需的。Kissler 等人的优雅实验中使用放射性核苷酸技术表明，弥漫性子宫腺肌病女性的正常同侧 （到卵泡） 子宫输卵管运输受到抑制。
局部高雌激素水平被认为会导致子宫内膜下肌层（内肌层或交界区）的蠕动增加，从而对靠近基底部子宫角处的细胞施加超生理机械应力，激活局部组织损伤和修复系统（图1）。进一步导致局部产生E2。可能的机制是激活芳香化酶和硫酸酯酶，因为患有子宫内膜异位症的女性月经血中的E2水平较高，但外周血中的E2水平正常。局部产生的E2可能通过子宫内膜催产素的旁分泌作用增加子宫蠕动。
治疗对子宫腺肌病相关不孕症的影响Impact of therapy on adenomyosis-related infertility：评估药物治疗、手术切除和其他手术干预对子宫腺肌病相关不孕症影响的数据有限。因此，几乎没有证据可以帮助理解子宫腺肌病和子宫内膜容受性之间的关系。尽管如此，来自比较但非随机研究的一些证据表明，使用 GnRH 激动剂下调 1 至 3 个月可能会提高子宫腺肌病女性冷冻胚胎移植后的妊娠率。有证据表明，长期 GnRH 激动剂治疗可以减少子宫腺肌病的局部表现，包括减少组织炎症和血管生成以及细胞凋亡指数增加，可以假设这种方法可以提高子宫内膜容受性。可能的机制还可能包括减少被认为与前面讨论的功能失调的内肌层蠕动有关的局部雌激素过多。
发病机制Pathogenesis：平滑肌瘤，通常称为肌瘤或简称为肌瘤，被认为来源于单个平滑肌瘤干细胞。这种细胞似乎是在正常子宫肌层细胞受到基因“打击”后发育的，导致介质复合物亚基 12 （MED12） 基因或高迁移率组 AT-hook2 （HMGA2） 基因发生点突变。后者位于 12 号染色体的长臂上。平滑肌瘤有三种细胞群：高分化、中等分化和肌瘤干细胞。肿瘤生长可能因相对比例而异，因此当存在较高比例的肌瘤干细胞时，肿瘤生长会更快。可能受环境、种族或民族因素改变的内分泌干扰化学物质可能导致子宫肌干细胞的这些基因改变。肿瘤起始的子宫肌层干细胞在患有子宫肌瘤的非洲血统女性中更普遍，而在没有子宫平滑肌瘤的高加索人中最低。
粘膜下平滑肌瘤影响Submucous leiomyoma impact：平滑肌瘤可能对植入产生不利影响的潜在机制有很多。这些包括子宫收缩力异常增加和子宫内膜细胞因子表达紊乱，以及血管形成异常和慢性子宫内膜炎症。
一种经过大量评估的机制是 BMP-2 受体的下调，以及继发于子宫内膜附近平滑肌瘤产生的 TGF-β3 的 BMP-2 耐药。有证据表明，粘膜下平滑肌瘤女性子宫内膜中的 HOXA-10 水平降低，不仅在平滑肌瘤本身上方的组织，而且在子宫内膜腔其他部位的子宫内膜中 (图 2）。这意味着存在一种被认为是 TGF-β3 的信号机制，该机制已被证明在粘膜下肌瘤女性的子宫内膜中增加，导致子宫内膜基质细胞中 BMP-2 受体表达下调，从而产生对 MBP-2 的抵抗性。这种机制已被证明与 HOXA-10 和 LIF 等因子表达减少有关，并且可以解释蜕膜化缺陷和植入成功率降低。
FIGURE 2 Impact of submucous leiomyomas on endometrial Hox-A10 messenger RNA expression. Investigators from Yale University found that submucous leiomyomas were associated with reductions in Hox-A10 expression both over the leiomyoma and throughout the endometrial cavity (upper left).On the other hand, the Hox-A10 expression in women with intramural myomas (upper right) was similar to that of women without any leiomyomas (lower left). Adapted from Rackow et al. (42), with permission.
Munro. Uterine factors in embryo implantation failure. Fertil Steril 2019.
图 2 粘膜下平滑肌瘤对子宫内膜 Hox-A10 信使 RNA 表达的影响。耶鲁大学的研究人员发现，粘膜下平滑肌瘤与平滑肌瘤和整个子宫内膜腔（左上）的 Hox-A10 表达降低有关。另一方面，患有壁内肌瘤的女性（右上）的 Hox-A10 表达与没有任何平滑肌瘤的女性（左下）相似。改编自 Rackow 等人。(42)，经许可。
存在粘膜下平滑肌瘤的情况下，正常黄体期的LIF水平会受到抑制，并且这种抑制性缺陷已被证明与无法解释的不孕症和复发性流产有关。有证据表明，粘膜下平滑肌瘤女性 WOI 中的 IL-11水平降低。
其他研究人员已经证明了粘膜下肌瘤女性的炎症标志物（巨噬细胞、单核细胞趋化蛋白-1 和前列腺素-F2α）之间的差异，尽管这些与植入或妊娠结局尚无关联。
壁内肌瘤Intramural myomas：评估“壁内”平滑肌瘤在不孕症发生中的作用的研究，特别是子宫内膜容受性异常的研究，被壁内平滑肌瘤的可变定义和用于定义平滑肌瘤本身位置的方法所混淆。根据某些定义，壁内肌瘤需要在平滑肌瘤的内侧缘和子宫内膜之间插入一定量的子宫肌瘤，而其他定义则不进行这种区分，包括可能毗邻子宫内膜的肿瘤，即使它们不会扭曲子宫内膜腔。做出诊断的方法（超声、宫腔镜或 MRI）很可能影响诊断的准确性，即使定义已达成一致。国际妇产科联合会 （FIGO） 平滑肌瘤亚分类系统（图 3）已经解决了这个问题，但相对较少的研究在报告选择壁内肌瘤女性的方法时使用该系统或等效定义。当然，也可能存在其他混杂因素，包括肿瘤体积、数量、遗传异质性，甚至中间子宫肌层的厚度，这些都可以解释影响子宫内膜容受性影响的分子的差异表达。
FIGURE 3 The FIGO Leiomyoma Classification System (System 2). This system was developed to guide research and clinical care for women with abnormal uterine bleeding, but the leiomyoma subclassification system applies equally well to research into infertility and reproductive loss (113, 114).
Munro. Uterine factors in embryo implantation failure. Fertil Steril 2019.
图 3 FIGO 平滑肌瘤分类系统（系统 2）。该系统的开发是为了指导异常子宫出血女性的研究和临床护理，但平滑肌瘤亚分类系统同样适用于不孕症和生殖损失的研究。
非特异性肌瘤Nonspecific myomas：有大量证据检查了不特定于位置的平滑肌瘤。例如，尽管肌瘤大小可能是一个决定因素，但在 2009 年进行和报告的荟萃分析中并未显示它相关。已经有关于基于平滑肌瘤大小的子宫内膜基因表达的研究，表明当壁内肌瘤直径为 >5 cm 时，三个基因（糖蛋白和醛脱氢酶 3 家族成员 B2）失调，而当肌瘤较小时，只有一个基因（糖蛋白）异常。
子宫肌瘤切除术和影像学引导治疗的影响Impact of myomectomy and image-guided therapy：来自随机试验的荟萃分析的证据表明，宫腔镜子宫肌瘤切除术可将自然妊娠率提高 21%-39%。然而，即使是这项研究的受试者太少，无法达到显著性，尽管随后的随机对照试验得出了相同的结论。有趣的是，在一项评估容受性替代标志物的研究中，壁内而非粘膜下子宫肌瘤切除术被证明会导致 HOXA-10 水平升高。未找到前瞻性比较研究。
尽管已有关于射频消融术后妊娠的病例、系列和系统评价、 MR 引导下聚焦超声和 子宫动脉栓塞术，没有一个提供似乎有助于理解平滑肌瘤和子宫内膜容受性之间关系的信息。
总结：那么我们知道什么呢？SUMMARY: SO WHAT DO WE KNOW?
中国女性洁净计划（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
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