生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、13），即第二部分第13篇。

目录（已发文章链接）

第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：

这是发表在Review Front Cell Dev Biol . 2023 May 12:11:1162015.的一篇综述文章。

 环境、遗传和生活方式变量的汇合是导致人类生育能力恶化的原因。内分泌干扰物或内分泌干扰化学物质 （EDCs） 可能存在于各种食物、水、空气、饮料和烟草烟雾中。实验调查表明，多种内分泌干扰化学物质对人类生殖功能有负面影响。然而，关于人类暴露于内分泌干扰化学物质对生殖影响的证据在科学文献中很少和/或相互矛盾。综合毒理学评估是评估环境中共存的化学品混合物危害的实用方法。本综述全面概述了强调内分泌干扰化学物质对人类生殖的综合毒性的研究。内分泌干扰化学物质相互作用，破坏不同的内分泌轴，导致严重的性腺功能障碍。跨代表观遗传效应也在生殖细胞中诱导，主要是通过 DNA 甲基化和表观突变。同样，在急性或慢性暴露于内分泌干扰化学物质组合后，氧化应激 （OS） 增加、抗氧化酶活性升高、生殖周期中断和类固醇生成减少是经常报告的后果。本文还讨论了浓度添加 （CA） 和独立作用 （IA） 预测模型，它们揭示了内分泌干扰化学物质混合物的各种协同作用的重要性。更重要的是，这项基于证据的研究解决了研究局限性和信息差距，并特别提出了关于联合内分泌干扰化学物质对人类生殖毒性的未来研究观点。

KEYWORDS：endocrine disrupting chemicals, metals, human fertility, infertility, oxidative stress,reductive stress

关键词：内分泌干扰化学物质、金属、人类生育能力、不孕不育、氧化应激、还原应激

1、引言

根据美国环境保护署的说法，内分泌干扰化学物质 （EDCs） 是指破坏人体自然激素产生、释放、运输、新陈代谢、结合、作用或去除过程的外部物质。这些激素在维持体内平衡和调节发育过程中起着至关重要的作用。几个值得注意的 EDCs 包括抗生素，如阿莫西林、青霉素、磺胺类药物和四环素，抗抑郁药，如西酞普兰和氟西汀，非甾体抗炎药 （NSAID），如萘普生、双氯芬酸、布洛芬、避孕药，各种家用和工业化学品，如烷基酚洗涤剂、二恶英、阻燃剂、多氯联苯 （PCB）、邻苯二甲酸盐和邻苯二甲酸酯 （PAE）。

由于内分泌干扰物可能对人体造成潜在危害，以及环境毒理学和发育生物学领域的进步，在过去二十年中，内分泌干扰物质领域的研究得到了大幅扩展。虽然关于人类生殖功能因暴露于 EDCs 而受到不利影响的假设一直存在争议，但许多研究表明，暴露于这些物质的人类受试者的生育生物标志物，尤其是精子数量显着减少。人们普遍认为，EDCs 会对人类生殖产生不利影响。EDCs 诱导的生殖功能障碍主要是通过雌激素或雄激素介导的机制。

EDCs 的有害后果导致它们在有充分证实广泛接触这些化学品的国家/地区的使用受到限制。一些 EDCs，例如多溴联苯醚和 PCB，已在包括英国在内的各个西化国家/地区被取缔。然而，在其他情况下，当这些类型的 EDCs 用于职业或污染环境时，人类不可避免地会接触到这些物质。例如，杀虫剂就是一类可以用作示例的化学类别。“杀虫剂”一词是指“用于预防或根除有害昆虫的任何物质或物质组合，包括人类和动物的疾病媒介、杂草或真菌，以加强粮食生产并帮助食品和农产品的加工、储存、运输或营销”。农药可以根据其结构和所采用的作用原则成为 EDCs。有机氯和有机磷杀虫剂是具有内分泌干扰作用的杀虫剂的例子。

当用 EDCs 组合处理生物体时，高水平的生物积累会发生，导致雄激素合成和分解代谢的改变、生育能力受损和多种严重问题。目前，为检查化学物质组合对内分泌系统的影响而进行的调查数量激增。通过体外/体内实验和计算机数学建模整合剂量反应评估，为毒理学评估提供了一种全面的策略，这对于在追求更安全的化学研究中优先考虑危险化学混合物至关重要。与化学混合物相关的毒理学问题往往被标准风险评估工具低估。然而，这种方法有可能低估毒理学后果，特别是对于具有多种作用方式 （MOA） 的药物。经典的零假设模型预测靶位点的分子相互作用和不需要的组合效应。其中一些模型是浓度加法 （CA）、独立加法 （IA） 和组合指数 （CI）。

本文全面回顾了 EDCs 对人类生殖功能的影响、它们的各种作用方式以及混合物 EDCs 混合物的毒代动力学，以帮助该领域进一步进行急需的研究，以更深入地了解 EDCs 对人类生殖的综合影响。

使用电子数据库进行文献检索，使用字符串 （“endocrine disrupt*” OR “edc”） AND （“sperm*” OR “male reproduct*” OR “male reproductive OR ”female reproduction*“ OR ”female wraught“ OR ”polycystic ovarian syndrome“ OR ”pcos”）。审查了仅限于英语和人类研究的相关长篇文章以获取相关信息。由于该主题范围广泛，并且从过去三十多年到今天一直是研究兴趣，因此文献搜索不能受到多年出版物的限制。这就是为什么决定写一篇关于 EDC 对人类生殖影响的综合文献综述而不是系统综述的原因。

EDCs 具有多种物理化学性质，它们在环境中降解和反应不同，影响人类和动物的暴露途径。更高的阳光、温度升高和有氧条件是促进降解过程的关键非生物元素，因此，世界上较温暖的地区有助于更快的降解。在环境中，可能会发生其他化学转化（如氧化、水解和光化学反应）。一些在环境中不会快速分解的推定 EDCs，例如持久性有机污染物 （POP），可能会在某些局部空间（例如沉积物）中积累或从其原始来源运输到很远的地方。

空气、水、土壤和食物都可能是人类接触 EDCs 的可能来源。通过摄入、吸入或接触皮肤，化学物质可以穿过细胞膜进入人体。

2.1、通过食物接触

人类接触 EDCs 的常见途径是通过食物摄入，这可能导致生物积累和生物放大。膳食暴露的影响因饮食选择、食物链位置、物种和摄入量而异。持久性和亲脂性有机污染物通常在位于食物链顶端的物种中生物积累。食鱼鸟类和海洋动物体内的持久性有机污染物浓度比它们吃的鱼或周围海域的持久性有机污染物浓度高出数倍。这些水平可以乘以数亿（世界卫生组织）。

人类既吃动物来源的食物，也吃植物来源的食物，而且饮食偏好因人口、文化和地理区域而异。EDCs 暴露于个体之间也有很大差异。已发现 POPs 水平在依赖受污染动物维持生计的人类中更高。格陵兰岛和加拿大的人们以及法罗群岛的妇女被发现具有一些最高的持久性有机污染物浓度。相反，发现食用大量有毒鱼类的人体内持久性亲脂性物质水平更高。母乳有可能成为新生儿接触 EDC 的重要来源，尤其是在生长发育的关键时期。人们对瓶装婴儿奶粉和婴儿餐中的 EDCs 水平知之甚少。

持久性亲脂性物质对人类健康的影响已得到广泛研究。欧盟发表了一项关于十个国家食物摄入多氯二苯并二恶英和二苯并呋喃的全面研究（EU-SCOOP，2000 年）。据报道，乳制品、鱼和鱼产品、肉类和肉制品是发达国家接触内分泌干扰化学物质 （EDCs） 的主要来源。EDCs 暴露的比例可能因食物来源或暴露情况而异（EU-SCOOP，2000 年; Muncke，2011 年）。

2.2、通过环境空气暴露

与水、植被和土壤接触的每种化学物质的内在和相对挥发性决定了其空气浓度。在估计区域或全球暴露时，气象因素（如风速、温度、湿度）可能会影响环境空气中的污染物浓度。在空气中的颗粒物中，也可能存在挥发性较低的化合物。半挥发性化合物构成了已知 EDCs 的大部分，可以与空气中的颗粒结合，影响吸收到循环和胃吸收。空气中的其他 EDCs 可以沉积在陆地系统的土壤、树叶和草上，也可以沉积在水生系统中。需要实验数据或模型估计来计算 EDCs 从空气中的吸收剂量。当空气浓度、呼吸频率和吸收效率已知时，可以估计或计算吸入剂量。

2.3、水暴露

水既是许多水生物种（如鱼类、水生无脊椎动物）的生活环境，也是人类和陆地物种用于饮用和其他目的。地表水已被证明包括各种工业污染物、杀虫剂和天然激素。化学物质可以溶于水和/或附着在颗粒上。

人类可以在饮用水中食用 EDCs，但是，除非存在严重污染，否则这不是常见的途径。在富裕国家的饮用水中，微生物污染物、悬浮颗粒物和一些有毒化合物（例如杀虫剂、芳香烃）都被去除了。在某些情况下，水处理可能包括其他化学污染物。不发达国家的饮用水很少经过处理，而且经常受到工业和自然污染物的污染。可以使用模型计算从水中吸收的污染物剂量。饮用水不被认为是持续亲脂性化学物质暴露的主要来源。

2.4、透过土壤暴露

在世界各地的土壤和/或污水中发现了各种 EDCs（例如，多氯联苯、二恶英和多溴联苯醚——PBDE）。这可能是生活在土壤附近的物种接触 EDCs 的主要来源。一些鸟类和陆生动物吃这些生物（如蜗牛、昆虫和蠕虫）。放牧使农场动物暴露在受污染的土壤中，通过食物链使人类暴露。

2.5、EDCs 的职业暴露

有机磷酸酯 （OPs） 是农业中使用最广泛的农药之一。对氧磷酶 （PON） 酶和细胞色素 P450 （CYP） 家族是加工这些 EDCs 的外源性代谢酶。生物流体中存在次生代谢物，例如磷酸二烷基酯，表明暴露于 Ops。人类暴露于有机磷酸盐 （OPs） 可以通过多种途径表现出来，包括环境或职业途径。职业接触这些化学品的程度可能取决于多种因素，例如使用包括手套、靴子和眼镜在内的个人防护设备 （PPE），采取预防措施，如穿着防护服和经常洗手，职业的性质，安全处理和使用杀虫剂的专门培训的可及性， 以及以指令和法律形式采取的监管措施，旨在保护工人免受职业毒素的侵害，以及进行定期健康监测。EDCs 的皮肤暴露通常发生在从植物表面到农民皮肤。然而，即使穿着防护服，也会发生暴露，因为这可能是额外暴露的来源。血浆胆碱酯酶活性已用于评估慢性 OPs 暴露。

3.1、EDC 对女性生殖的影响

女性生殖系统可能会因接触不同的 EDCs 而遭受负面后果。这些源于它们对卵泡发生的影响。初级卵泡和窦卵泡从原始卵泡发育而来。双酚 A （BPA）、2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英 （TCDD）、甲氧氯 （MTX） 和邻苯二甲酸盐是可以干扰卵巢卵泡形成的 EDCs 的例子。EDCs 对窦卵泡的毒性可导致不孕。EDCs 与女性生殖疾病、子宫内膜异位症和 PCOS 以及接受生育治疗的女性卵母细胞数量和窦卵泡减少有关。实验动物研究证实了人类的发现，表明暴露于 EDCs 会减少原始卵泡池并导致早期卵巢衰竭。一些 EDCs，如 MTX，可以通过激活含有未成熟卵子的充满液体的囊（窦卵泡）中抗苗勒管激素 （AMH） 的表达来抑制卵泡的发育，而 TCDD 可以阻碍卵巢类固醇的产生并阻碍啮齿动物卵巢中的细胞生长。在 600 mg/kg 的邻苯二甲酸盐 （DHEP） 暴露 60 天后，大鼠表现出闭锁卵泡增加以及主卵泡和次级卵泡数量减少（表 1）。

尽管据报道 EDCs 对实验动物的雌性生殖功能有多种有害影响（表 2），但在人类中，EDCs对雌性生育能力的影响需要进一步研究。EDCs 对人类女性生殖影响的看似矛盾是基于暴露的持续时间和强度，这决定了每天暴露于 EDCs。相比之下，在实验室研究中，在情况（最重要的是 EDCs 诱导方案）得到充分控制的情况下，更容易确定 EDCs 的每日剂量。在各种研究中，EDCs 如何影响生物体的差异是由用于确定暴露剂量的实验条件和方法的差异引起的。尽管 EDCs 的作用机制可以在动物模型中显示，但使用的剂量通常不等同于真实的人体暴露。例如，妊娠第 14 天至第 19 天的 DEHP 治疗导致大鼠盐皮质激素受体功能障碍。这些动物被给予的 MTX 剂量比典型的人类 DEHP 暴露高得多，但由于它们处于类似于人类婴儿期的早期发育阶段，因此有害影响有所减少。Uzumcu 等人在雌性大鼠出生后使用了 1-500 mg/kg 的 MTX 浓度，发现卵巢重量在 50、100 和 500 mg/kg 的治疗下下降。与以前的研究不同，在他们的研究中，Wang 等人向新生 FVB 小鼠施用 0.5、20 和 50 g/kg 剂量的 BPA，以证明 BPA 导致生育能力降低。虽然本研究中使用的剂量与人类经历的 BPA 暴露水平相似，但大多数人类研究都集中在成人个体而不是新生儿个体上，尿液中的暴露水平为 2.78 ng/mL，血清中的暴露水平为 1.6 g/L。该研究的结果表明，BPA 暴露的实验剂量和选择的目标人群都是确定 EDC 负面影响的重要因素。此外，对人类和 EDCs 的研究不如动物和体外研究常见。

BPA 暴露增加与卵巢功能变差有关，包括成熟和受精卵的数量减少，以及响应 hCG 刺激的激素 E2 峰值水平较低。在对 155 名女性参与者的职业病例对照分析中，发现相对于未暴露的受试者，暴露于 BPA 与性激素催乳素水平升高之间存在正相关。同样，一项由 171 名女性组成的横断面研究表明，BPA 暴露与多囊卵巢综合征 （PCOS） 的发病率有关。

3.2、EDCs 对雄性生殖的影响

图 1.环境和生活方式衍生的内分泌干扰化学物质 （EDC） 的综合影响导致的生殖功能障碍。SHBG，性激素结合球蛋白；E2，雌二醇。

EDCs 对男性生殖系统的影响源于它们对类固醇激素的调节，类固醇激素刺激前列腺生长并促进 Wolffian 管分化为附睾、输精管和精囊。EDCs 充当 5α-还原酶和芳香酶的抑制剂，这些酶通过雄激素的转化对睾酮和雌激素的生物合成至关重要。某些 EDCs 还通过调节两种雌激素受体亚型 ERα (雌激素受体)和 ERβ 的表达来发挥作用。人类 ER 表达在形态发生和细胞分化过程中维持，但在青春期早期下降。血浆雄激素水平升高可能与前列腺癌有关。早期 BPA 暴露可提高新生大鼠雌激素诱导的增生敏感性。这种影响可能归因于 BPA 的雄激素作用，但也有假设了前列腺细胞增殖基因的表观遗传病因（表 1、2）。

3.2.1、EDCs 对精液质量的影响

精子质量的评估已成为 EDCs 诱导的不良结果的关键决定因素。然而，1980 年代进行的早期调查只是观察性的，未能解决 EDCs 暴露对男性生殖系统发育异常的影响。因此，进行了一系列研究来了解不同男性群体精液质量下降的原因。Carlsen 等的一项研究强调，平均精子浓度从 113 毫克/毫升显著降低到 6600 万只/毫升。尽管在分析过程中考虑了几个混杂因素，包括禁欲持续时间、精液分析技术、年龄和生育能力，但证据不足以得出明确的结论。此外，地理差异可能影响了这种下降趋势。解决了混杂因素后，Swan 及其同事证实上述发现不是由于偏倚。他们检测到美国和欧洲人群的精子浓度每年分别下降 1.5% 和 3.1%。他们的荟萃分析证实，精子质量趋势的地区差异可以受到影响。此外，来自北欧，特别是丹麦的研究表明，所研究的人群的位置会极大地影响精液质量。丹麦男性的精液质量最低，其次是挪威、苏格兰和法国，芬兰男性的质量最高。与 Jorgensen 及其同事在 2001 年的初步发现不同，随后在芬兰的调查表明，在 1998 年至 2006 年期间，普通人群男性的精液质量出现了令人沮丧的时间性下降。Jorgensen 及其团队的研究表明，相当一部分年轻男性（约 43%）的精子数量不佳（低于 4000 万/mL）。根据上述流行病学研究，精子数量的减少不仅仅是由于地理位置。对于某些北欧群体中精液质量低的发生率较高，必须解决其他环境因素。

最近关于农药暴露和精子质量的研究支持 Jorgensen 及其同事的发现。接触除害剂会增加农业工人精子形态异常的机会，例如精子数量和精子活力下降。对硫磷和甲基对硫磷等杀虫剂会损害生精上皮，降低精子浓度和体积。农药暴露会减少量，提高 pH 值，并改变精子头部形态。Lifeng 等报道了除虫菊酯类杀虫剂，如氰戊菊酯，可以降低精子活力。由于下丘脑-垂体-睾丸轴的紊乱和与靶组织中的性类固醇受体的直接接触，硫丹和 DDT 等有机氯农药与对男性生殖系统的有害影响有关。来自马来西亚三个不同社区的男性农民接触马拉硫磷和/或百草枯，导致精子浓度、pH 值、平均体积和精子细胞活力降低。在成年大鼠的实验中，马拉硫磷和对硫磷都降低了体重、生殖器官重量和精子数量。通过操纵 Bax 和 Bcl-2 表达刺激生精细胞凋亡与 LH、FSH 和睾酮水平降低之间存在联系。间接农药效应涉及改变神经内分泌对睾酮产生和释放的控制、自由基的过量产生和氧化应激的发展。在 266 名有生育能力的男性中，多氯联苯与睾酮/雌二醇激素浓度有直接关系，这表明与具有内分泌干扰活性的有机氯农药在结构上相当的化学物质可以影响男性生殖系统。离体研究证实了邻苯二甲酸盐对精子质量的负面影响，方法是用高浓度的邻苯二甲酸盐孵育精子。人类精液样本长期 （>3 天） 暴露于代谢物 DEHP 会降低精子活力并诱导细胞毒性。体外生长的人睾丸外植体显示 DHEP 抑制睾酮合成。

人体研究证实了体外研究结果，将邻苯二甲酸酯暴露与不育夫妇男性精子活力降低联系起来。DNA 损伤、精子活力、形态与邻苯二甲酸盐暴露之间存在微弱的相关性，但发现 MEHP 代谢物增加与睾酮和雌二醇水平呈负相关。除了邻苯二甲酸盐外，BPA 暴露还会影响男性和女性血浆中的睾酮水平，而 FSH 等上游激素则被下调，这可能是由于内分泌干扰活性。Mendiola 及其同事发现，在 360 名有生育能力的男性中，BPA 水平与雄激素浓度（如睾丸激素）呈负相关。然而，Meeker 及其同事  报告说，尿 BPA 水平和雌二醇/睾酮指数之间没有显着趋势，精子数量减少或 DNA 损伤，这与 Mendiola 等人 的发现相反。

在工作中接触 BPA 的男性精子质量指标较差。值得注意的是，尿浓度中位数比 USEPA 推荐的每日摄入量低近 70 倍，而对照组的暴露剂量大约低 2,000 倍。这项研究表明，BPA 的含量远低于 USEPA 推荐的每日剂量可能是有害的。BPA 还与精子数量、精子形态、精子活力和 DNA 损伤减少有关。BPA 与 FSH 增加、抑制素 B 降低和雌二醇：睾酮比率较差有关。在一项对 375 名有生育能力的男性的研究中，BPA 与较低的游离雄激素指数和增加的睾酮有关。已经报道了 PCB（一类结构相关的污染物）的类似结果。Petersen 及其同事检测试 266 名有生育能力的男性的 PCB 暴露、激素水平和精子质量。睾酮/雌二醇、 FSH 和 SHBG 的比率与血清 PCB 水平密切相关，但与精液参数（包括体积、精子浓度、精子总数、形态或禁欲期）无关。

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3.2.2、EDCs和睾丸病理学

丹麦和挪威的研究表明，大约 1% 的男性在其一生中会患上睾丸癌。1998 年至 2002 年间，挪威男性睾丸癌的发病率大约是西班牙的 5 倍。这项研究指出，发达国家的频率高于发展中国家。最初，这些差异归因于人口的种族多样性和来自癌症发病率高的国家的移民。从 1997 年到 2001 年，丹麦隐睾症的患病率显着增加，而英格兰和芬兰的患病率有所下降。这些地理趋势之后是专门的研究，将母体生活方式因素（如较高的止痛药使用量，特别是扑热息痛和布洛芬）与后代的隐睾症联系起来。邻苯二甲酸盐等环境污染物与精液质量差、睾丸癌、隐睾症和尿道下裂有关。“所谓的”睾丸发育不全综合征理论是基于对这三种男性生殖系统疾病的临床分析。睾丸癌和精液质量差被认为是性腺分化异常和随后发生睾丸间质细胞发育的原因，这些细胞释放睾丸激素并启动男性胎儿的男性化。迄今为止，尚未确定杀虫剂作为 EDCs 暴露的一种形式与睾丸癌之间的明确联系，而遗传背景和环境因素与精子数量减少和疾病有关。此外，在胎儿暴露后的二三十年内可能无法确定影响。这强调了人类群体流行病学评估研究的价值和临床研究的局限性。

EDCs对人类生殖的作用方式很复杂，并且可能因 EDCs 的类型和暴露水平而异。一些 EDCs 具有类似于体内天然激素的化学结构。这些可以模仿雌激素和雄激素等激素的作用，并与它们的受体结合，从而产生与天然激素相同的反应。这会破坏正常的荷尔蒙平衡并导致生殖障碍。EDCs 还可以抑制体内激素的产生或作用，导致生殖功能障碍。例如，一些 EDCs 可以抑制睾丸激素的产生或抑制睾丸激素向雌激素的转化，从而导致男性生育能力下降。它们可能会改变生殖组织中的基因表达，导致细胞过程和激素调节发生变化。EDCs 还可以诱导表观遗传变化，从而改变基因表达并导致生殖障碍。例如，在发育的关键时期接触某些 EDCs 会导致 DNA 甲基化变化，从而导致不孕症和其他生殖障碍。此外，EDCs是 OS（氧化应激）的有效诱导剂，可损害生殖系统中的细胞并导致不孕症。以下小节讨论了 EDCs 影响人类生殖健康的最常见作用方式。

4.1、激素受体和酶作用的调节

EDC 是有害的，因为它们会扰乱维持激素平衡的典型机制，从而促进组织生长和推进。当涉及到生殖系统时，EDCs 会阻碍激素与其预期受体结合的能力，尤其是雄激素受体 （AR） 或雌激素受体 （ER）。EDCs 在附着到受体上时能够产生两种不同的反应：基于激素的反应，称为激动作用，或没有基于激素的反应，称为拮抗作用。研究表明，雌激素受体亚型 ERα 和 ERβ 在暴露于有机氯农药 MTX 时表现出激动作用，MTX 是作为 DDT 的替代品而创造的。相反，雄激素受体亚型在暴露于 MTX 时表现出拮抗作用。四氯二苯并对二恶英 （TCDD） 是一种有害的环境污染物，已被证明是激素合成的抑制剂或拮抗剂。该物质还表现出抗雄激素作用。具有内分泌干扰特性的化合物的另一个例子是杀虫剂硫丹，它具有雌激素活性。硫丹已被证明可在体外和体内诱导卵巢消退 。Endosulphan（硫丹，内硫芬）与雌二醇 （E2） 竞争雌激素受体结合，但亲和力较低 。因此，性别特异性基因表达受到影响。另一方面，硫丹抑制了各种雄性生殖基因的表达，例如睾丸相关转录因子（Sox9a 和 wt1），而 BPA 是非甾体的，与雌激素受体 ERα 和 ERβ 具有结合亲和力。

EDCs可以影响参与类固醇生成和激素代谢调节的酶以及激素受体的活性（图 1）。例子包括邻苯二甲酸盐，这是一种具有抗雄激素特性的杀虫剂，由于直接抑制 CYP17 而降低睾丸间质细胞中的睾酮产生（Foster，2005）。EDCs还可以抑制 5-α 还原酶，这是一种从睾酮合成二氢睾酮的重要酶，从而促进生殖器的男性化。硫磷是一种有机磷杀虫剂，抑制肝脏中的 P450 酶 CYP3A4 和 CYP1A2，它们参与雌酮和睾酮的代谢。

EDCs 也被证明对实验动物体内激素受体的表达有影响。在 Sprague-Dawley 大鼠中，研究表明，产前暴露于 DEHP 会导致成体间质 Leydig 细胞中盐皮质激素受体 mRNA 和蛋白质表达增强，而大鼠的毒理学研究表明，BPA 导致类固醇受体和辅助调节因子失调。

值得注意的是，EDCs 具有多种激素结合特性，无论它们是否与激素受体结合。例如，滴滴涕是一种雌激素受体激动剂，但滴滴涕的代谢产物之一是抗雄激素。除了其雌激素和雄激素特性外，BPA 还是一种甲状腺激素拮抗剂。

几项研究表明，EDCs 改变脱碘酶活性，降低甲状腺激素代谢，限制甲状腺细胞对碘的吸收，竞争性地抑制甲状腺转运蛋白 TTR，并拮抗由甲状腺激素反应元件 （TRE） 产生的复合物。甲状腺素 （TH） 与特定的 TH 干扰化学物质 （TH-EDC），例如 PCB 代谢物、二恶英 （PCDD） 和溴化阻燃剂之间的同源性相似性，导致与高亲和力 TH 转运蛋白、转甲状腺素蛋白 TTR 结合，从而阻碍 T4-TTR 结合。由于 TH 控制脂质和葡萄糖代谢，因此 EDCs 的后果超过了典型 TH 水平对影响暴露者的脂质谱和葡萄糖稳态的扰动。例如，在大鼠中，发现 BPA 会促进内脏脂肪组织的形成并导致高脂血症。最后，某些 TH-EDC 会破坏通过核受体发挥作用的激素（例如性激素）的核受体和/或相互作用。

EDCs 具有通过与核受体结合启动相应转录，从而在分子水平上诱导参与类固醇和性激素代谢的酶表达改变的能力。具体来说，已知有机氯农药和二恶英与芳烃受体 （AhR） 相互作用并促进 CYP1 基因的转录，从而催化 E2 的羟基化。先前的研究表明，TCDD 还可以干扰卵巢类固醇生成，导致体外和体内黄体酮、雄烯二酮、睾酮和 E2 水平降低。此外，MTX 是一种有机氯杀虫剂，可以通过下调包括 CYP19α1、CYP17α1、CYP11α1 和 17-β-羟基类固醇脱氢酶在内的酶的表达来阻碍卵巢类固醇生成并抑制 E2、睾酮和雄烯二酮的产生。MTX 代谢物 2,2-双（对羟基苯基）-1,1,1-三氯乙烷 （HPTE） 通过降低 CYP11α1 和 CYP19α1 的表达来减少 FSH 刺激的孕酮和雌激素合成，具有类似的抗雌激素作用。

EDCs 已被证明可以刺激内源性或外源性代谢酶的表达，导致它们在人体内的代谢途径发生改变。这方面的一个例子是邻苯二甲酸酯类的 EDC，已观察到它诱导 AhR 和负责代谢 E2 的酶 CYP1B1。邻苯二甲酸盐，如 MTX 和 TCDD，通过下调 CYP19α1 表达来降低体内的 E2 和 DEHP 水平。

4.2、表观遗传水平的改变

EDCs 的表观遗传影响是在没有 DNA 序列修饰的情况下发生的基因功能的可遗传变化。值得注意的是，抑制或增加某些基因转录的转录因子介导表观遗传变化。DNA 甲基化、组蛋白的翻译后变化（组蛋白乙酰化和脱乙酰化）和非编码 RNA 是主要的表观遗传过程。由于 DNA 甲基化会影响转录因子与 DNA 的结合，因此通常会导致基因表达降低。染色质的结构和功能可能会因组蛋白在某些氨基酸残基（如赖氨酸）的翻译后变化而改变。

通常认为，组蛋白的乙酰化导致染色质松弛导致转录被激活，而去乙酰化导致基因沉默和转录抑制。非编码 RNA 是不编码蛋白质但在顺式和反式方向上调节基因表达的序列的转录本。它们在 X 染色体失活、基因组印记以及胚胎模式化和分化等中发挥作用。

对实验动物的研究表明，己烯雌酚 （DES） 等 EDC 可以刺激新生儿早期基因的表达，例如 c-fos、c-jun、c-myc 和乳铁蛋白，这些基因在儿童时期都升高。这伴随着成年子宫中乳铁蛋白基因启动子区域的低甲基化，但是当动物在成年期经历相同的时期时，没有检测到这种甲基化模式。在后来的研究中发现的 fos 基因外显子-4 的低甲基化被归类为确切原因。DES 还与 Hoxa-10 基因的启动子和内含子区域的高甲基化有关，这会导致前生殖道改变。重要的是，EDCs 对许多基因的表观遗传控制的干扰与其他上游细胞信号转导网络有关，例如 ER 和 PI3K/Akt 通路。

有机氯农药甲氧基氯与卵巢的表观遗传改变 （MTX） 有关。在 2009 年的一项研究中，Zama 和 Uzumcu 采用亚硫酸氢盐测序 PCR 和甲基化特异性 PCR 表明 MTX 在 ER 启动子序列中的几个 CpG 中产生高甲基化。启动子区域中的 DNA 甲基化程度似乎与年龄有关，因为上述基因在暴露于 EDCs（MTX、DES）的新生儿卵巢中显示出明显的甲基化模式。就 MTX 甲基化的基因靶标而言，全基因组甲基化研究表明，转录因子和核糖体蛋白构成了大部分潜在的基因组区域。PTEN 和 IGF 是已发现被 MTX 高甲基化的两种重要信号通路 。

4.3、替代作用机制

就破坏正常生殖系统发育而言，EDCs 有几种不同的假设作用机制，它们与激素功能的控制没有直接关系，但也可以间接影响荷尔蒙环境。暴露于 EDCs 已被证明以两种方式影响支持细胞：诱导精母细胞凋亡和增加凋亡蛋白的表达。支持细胞在支持精母细胞的发育中起着至关重要的作用，包括吸收多余的细胞质和加速睾酮相关的精子发生。睾丸间质细胞无法产生睾酮，导致睾酮结合的雄激素受体介导的基因转录崩溃，这对精子发生至关重要。研究表明，EDCs尤其是 BPA，可以抑制 ATP 的产生，这可能是由于线粒体破坏，导致精子活力受损。EDCs 暴露会产生异常的荷尔蒙环境，导致精子非整倍体，并可能诱发跨代效应。例如，化学 MEHP 通过增加活性氧 （ROS） 的产生和氧化应激水平，同时下调谷胱甘肽过氧化物酶 （GPx） 和超氧化物歧化酶 1 （SOD1） 的表达，同时对卵巢卵泡产生负面影响。铅暴露导致的自由基诱导有可能对精子细胞的存活、数量和运动产生负面影响，此外还会提高 DNA 片段化和对精子-卵子融合的趋化反应。这些因素可能共同阻碍受精过程。DBP 抑制细胞周期蛋白 E1、A2 和 B1 的表达，导致细胞周期停滞，从而抑制窦卵泡发育。此外，BPA 被证明可以通过雌性大鼠卵泡中的 caspase 3 介导机制诱导细胞凋亡，并抑制黄体发育，这被认为是不孕症的主要原因。

4.4、EDCs 的代谢

EDC 的代谢可能是对健康产生不利影响的主要因素。有机氯化学品，如 DDT 和二恶英，由于其结构中含有大量未共轭的氯原子，通常难以代谢。因此，此类化学物质在人体内的半衰期很长，这有助于持续刺激负面影响。有机氯化学物质，如污染物和杀虫剂，可以通过激活 AhR 激活 UGT1A6、NQQ1、CYP1A1 和 CYP1B1 等 I 期和 II 期代谢酶。因此，多环芳烃、亚硝胺和其他环境污染物转化为生理活性代谢物被促进。在 EDCs 甲氧氯的情况下，活性代谢物羟基苯基三氯乙烷已被证明在暴露于甲氧基氯的动物中具有比母体分子高约 100 倍的雌激素活性和功效。甲氧基氯主要被细胞色素 P450 酶（如 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2B6）去甲基化和羟基化。与 MTX 相反，已发现 BPA 分别通过硫酸化和葡萄糖醛酸化过程转化为代谢物双酚 A-4-硫酸盐和双酚 A-4D-葡萄糖醛酸苷酸，它们对内分泌受体没有活性。第一阶段酶也已用于记录 BPA 的羟基化反应。5-羟基双酚 A 代谢物被认为比母体分子效率低。邻苯二甲酸盐的代谢方式与 BPA 类似，其中化合物的解毒是通过葡萄糖醛酸化反应介导的，而对氧磷酶 1 （PON1） 介导有机磷农药向常见代谢物磷酸二烷基磷酸酯 （DAP） 的代谢。细胞色素 P450 酶 CYP2C19、CYP2B6 和 CYP3A4 执行初始脱硫过程以产生适当的氧代代谢物，然后通过 PON1 水解以产生 DAP。大部分人类研究主要强调检测 OPs 代谢物而不是评估其生物活性，OPs 代谢物维持母体化合物的一部分作用。

5.1、EDC 的交互机制

人类会接触到以无数种组合存在的环境化学物质。这使得在实验室设置中很难准确评估单个化学品对男性生殖健康的实际影响或风险。考虑评估 EDCs 的各种可能组合对男性生殖健康影响的研究的重要性就显现出来了（世界卫生组织，2009 年）。最近的研究确定了四种类型的组合效应或交互作用。

5.1.1、剂量添加

在这种组合中，毒性是由相同的作用机制产生的。即使单个化学品暴露太小而无法引起反应，但如果一个人暴露于包括具有相同作用机制的大量化合物混合物的组合，也可能产生反应。根据剂量添加，按照上述原则考虑具有相同作用机制的物质（世界卫生组织，2009 年）。

5.1.2、响应添加

单个物质的暴露必须足以引发反应，而没有其他物质参与这种相互作用，因为这两种化学物质具有不同的作用机制。就物质而言，一种神经毒素与另一种肝毒素联合给药会诱导神经毒性和肝脏毒性，其结果与每种毒素单独给药的结果相同。当大量物质暴露时，这种相互作用变得微不足道。

5.1.3、协同效应

当至少一个成分与生物系统发生正相互作用时，这称为正相互作用。当综合效应大于与整个混合物所经历的暴露水平相同的每个组分的单个活动的总和时，就会发生这种情况。当一种药物改变另一种可能更危险物质的代谢以增强其活性形式的物质毒性内部剂量或全身暴露时，这称为毒代动力学相互作用。这种相互作用有可能增加体内有害化学物质的活性。

5.1.4、对立

这两种物质都是必需的，并且必须以活性浓度存在才能使拮抗作用有效。可以想象，毒代动力学和毒理动力学相互作用是相互拮抗的。这些相互作用可能具有降低活性成分毒性的作用。顾名思义，拮抗作用是两种化合物之间对疗效的竞争，一种化学物质的疗效较低，另一种化学物质的疗效较高，分别称为部分和完全激动剂。

为了评估与环境污染物风险评估及其对健康的负面影响相关的组合毒性的可能性，需要大量信息。由于可用的方法有限，确定化学品之间的相互作用极具挑战性。没有发现重金属和杀虫剂之间相互作用机制的证据。杀虫剂和重金属毒性可能会相互作用，放大或降低后续外源性物质的有害影响，并可能解释这两种外源性物质的总效果。在个别浓度下，重金属和农药毒性过程已被广泛研究。另一方面，外源性物质的协同毒性机制尚未得到充分研究。揭示重金属和杀虫剂如何相互作用并相互影响毒性的研究尚未完成。因此，需要在这一领域进行更多研究。

在生物和环境背景下，农药和重金属暴露会给个体带来重大的健康风险。对于遗传毒性和致癌物质，可能存在非线性剂量-反应相关性。为了进行剂量反应评估，应采用可用的剂量反应数据。许多科学家分别研究了重金属、杀虫剂和其他 EDCs 的生物转化。然而，就联合研究以及它们相互影响毒性的方法而言，还没有足够的研究。

5.2、基于浓度的策略

选择暴露浓度的专业知识是有助于混合物毒性研究中预测的综合效应的关键参数。已经开发了各种技术，并用于采用不同浓度梯度的不同化学品暴露组。确定浓度水平后，混合成分的浓度比可能会影响综合结果。高潮假说（Climax Hypothesis）是从“等效图”（isobolograms）这一更广泛的概念中衍生而来的，该假说认为，单独化学物质的比例可能会影响化学组合的累积效应。根据先前的研究，可以以 1：1 的等毒性比例检测到复合效应，尽管复合效应取决于化学组合的毒理学和生物利用度。Chen 等人还以等效毒性比 （1：1） 处理了海洋青鳉 （Oryzias melastigma） 和斑马鱼的六种优先 PAE 二元组合，以研究相关的雌激素作用。同样，雄性大鼠被给予六种优先 PAE 和甘油单硬脂酸酯 （GMS） 的五分之一混合物 （1：1） 15 周，以研究类固醇生成蛋白的行为。此外，与其使用自然环境中不存在的高剂量，不如根据化学品的环境相关浓度 （ERC） 进行暴露评估。

化学混合物的暴露浓度有两个主要概念：有效浓度和标称浓度。有效浓度 （ECx） 是可以检测到最高效果的浓度。暴露效应 （EC） 可能是 10%、50% 或 90%，具体取决于化学动力学、转化、吸收效应和分解代谢。EC50 是分级或最佳剂量反应曲线参数，反映了具有 50% 最大效果所需的化学品浓度。它是使用统计方法确定的，例如山坡、logit 和 probit 分析。山坡技术现在是最常用于确定 EC50 的技术。当受体化学物质独立地与一个位点结合时，Hillslope 等于 1，而当受体或配体具有许多具有正协同性的结合位点时，Hillslope 高于 1。当可接近许多具有不同配体结合亲和力的结合位点时，就会发生负协同性。此外，浓度影响是评估化学组合危险的一个主要方面。这些模型依赖于剂量受体 （EC50） 连接，该连接也用于估计联合毒性。使用具有 EC50 值的四元抗生素组合研究 H295R 细胞中类固醇的产生。它还取决于 PAE 和金属共暴露（DBP、DEHP、Cu）的 EC50 值。此外，采用类似的浓度梯度来研究斑马鱼胚胎（体内）中二元磺胺类药物 （SAs） 组合暴露于体外不动杆菌 Tox2 后解毒-代谢途径的破坏，以估计 EC50 值。重要的是要考虑暴露后到达作用部位的化学动力学（吸收、分布、代谢和排泄）和毒理动力学（与受体位点/靶器官的相互作用）的数量。

5.3、数学模型确定 EDCs 的综合效应

使用不同的数学建模方法来确定环境样本和实验室化合物的综合影响。建模技术依赖于输入参数、暴露模型以及化学混合物体积和模式的知识。CA、IA 和 CI 是用于回顾性和前瞻性评估化学组合的数学模型。1926 年，Loewe 提出了浓度添加/添加剂量模型，该模型假设组合中的所有化合物都具有相同的 MoA 和生物靶位点，无论它们的个体功效如何。CA 模型通过以下公式确定：（cA/ECxA） + （cB/ECxB），其中 cA = 化学 A 浓度，ECxA = 离开 50% 种群的 A 的有效浓度，cB = 化学 B 浓度，ECxB = 杀死 50% 种群的化学 B 的有效浓度。然而，在 1939 年，Bliss 假设化学混合物具有不同的 MoA，或者组合中的化合物倾向于在不同的目标位点上发生反应。它的表述如下：CAB = CA + CB + CAB，其中 C 是 A、B 和 AB 的混合物浓度。这两个模型都是有助于量化混合物化学的经典模型。Chou 于 1976 年创建了 CI 等勃勒图方程，该方程遵循质量作用定律建立的中位数效应概念。CI 模型明确地将剂量效应作用机制与独立抑制联系起来。该过程使用 CompuSyn 软件进行机械化，该软件可自动对不同浓度和效应水平的化合物之间的协同作用和拮抗作用进行建模。此外，与其他模型相比，CI 模型具有最高的拟合或预测能力。

在比较大多数联合毒性研究中协同、加性和拮抗性毒性的实验和建模值时，发现作用于不同位置、重叠位点或同一途径中的靶标的毒物显示出协同效应。相反或排斥作用被描述为拮抗作用。可加性显示了化学品如何“共同作用”以产生影响，而不会放大或减少彼此的影响。这些影响不仅仅是单一/单个污染物，还可能对水生生态系统产生负面影响。

在以前的生态毒理学研究中，类似的化学 MoA 被证明更值得信赖。对苯丙胺和喹诺酮类药物组合的测试表明，它们彼此有害。Cedergreen 等比较了具有不同分子靶标的抗生素和农药的二元剂量反应表面，以评估模型的正确性。然而，这两个模型都没有有效地预测超过 20% 的混合物。为了应对高暴露水平的混合物，选择最能推断趋势且最接近实际环境污染情景的模型非常重要。

在 H295R 细胞中，Hadrup 等报告了当 PPCP 和邻苯二甲酸盐结合时，睾酮水平显着下降。睾酮对神经系统的第二个影响是其局部芳构化为 E2。二元和五元组合中的 NSAID 和磺胺类药物也具有累加效应。对于男性生殖系统，IA 模型在协同作用方面优于综合添加模型。二元 BPA + DBP 混合物存在协同或累加效应，可上调雄性大鼠的 AR、促性腺激素释放激素受体 （GnRHR） 和孕激素受体 （PRs） 表达水平。在协同效应之后，在已知参考文献 （IA、CA、CI） 的大多数混合物中都观察到加性或拮抗效应。换句话说，增加的协同作用可能会增强 EDCs 组合。

如前所述，EDCs 对整体健康和生殖的影响是多方面的。双酚 A、邻苯二甲酸盐和持久性有机污染物等 EDCs 可与内分泌受体相互作用，导致荷尔蒙失衡、体内平衡改变和发育异常。这些破坏可能导致生殖障碍，包括生育能力下降、配子发育异常和后代活力受损。此外，EED（胚胎外胚层发育）与代谢失调、内分泌相关癌症易感性增加和神经发育缺陷有关。EED（胚胎外胚层发育）的累积效应对人类健康构成相当大的风险，需要进一步的研究和干预策略来减轻其后果。

雌激素化合物一直是大部分 EDCs 研究的重点，因此它们成为大多数 EDCs 组合研究的主题也就不足为奇了。尽管早期研究主要集中在二元混合物上，但 1998 年之后所做的工作在多组分组合的研究方面取得了重要进展，包括 3 种、通常 5 种和最多 12 种雌激素化合物。“雌激素”是一个可以用多种方式定义的术语。该短语是指化学物质在功能和生理水平上引发与 17-β-雌二醇 （E2） 相当的反应的潜力，例如阴道上皮的角化和子宫细胞增殖。雌激素参与乳腺癌和卵巢癌具有毒理学意义，因为 E2 和合成雌激素是已知的人类致癌物。由于我们对雌激素作用方法的了解不断进步，导致了与各种分子水平的特定阶段相关的进一步分类。这些标准有助于组织有关雌激素组合的信息，例如，“雌激素性”可能是指对 ER 的激动剂或拮抗剂亲和力、触发雌激素依赖性基因表达的能力或促进 ER 感受态细胞中的细胞增殖。

6.2、抗雄激素 EDCs

雄激素控制男性性分化和产后早期发育。在此期间，抑制雄激素活性的化学物质可能会导致生殖异常。生殖发育的生理改变，例如保留、肛门生殖器距离的改变以及性器官和相关腺体的体重变化通常是研究的最终目标。这些作用可能是由类固醇受体的雄激素拮抗剂或抑制睾丸间质细胞中的睾酮产生引起的。抗雄激素被定义为 AR 拮抗剂，而已经提供了更广泛的定义，包括阻止睾酮及其前体的合成和激活。Nellemann 等报道，AR 拮抗剂、长春唑啉和普罗西米酮通过同位素技术阻断睾酮与 AR 的结合。在去势、睾酮处理的雄性大鼠中，杀菌剂与去势的 1：1 组合改变了生殖器官重量、雄激素水平和 AR 依赖性基因表达。Birkhoj 等对包括溴氰菊酯、甲硫威和咪鲜胺在内的三组分农药组合使用异价物方法。在体外，三种杀虫剂的等摩尔组合抑制了 AR 激活。研究人员发现，当这三种化合物被给予去势睾酮治疗的大鼠时，肾上腺和肛提肌的体重变化，以及 AR 相关基因的基因表达变化。然而，无法确定所有五种物质的累积效应。

在 Hershberger（赫什伯格） 测定中，procymidone（腐霉利 /速克灵 /扑灭宁 /可湿性粉剂） 和长春唑啉 （AR 拮抗剂） 联合以减少腹侧前列腺和提肌的重量。给怀孕的大鼠服用邻苯二甲酸二丁酯（一种雄激素合成抑制剂）的 procymidone，增加了妊娠第 14-18 天雄性后代尿道下裂的发生率，拮抗了长春唑啉和丙酸睾酮对雄性性分化的影响。当邻苯二甲酸丁苄酯 （BBP） 和利尿隆 （LIN） 联合使用时，雄激素依赖性组织以剂量加成方式发生改变。当给予雌性大鼠的雄性后代邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯加己二酸二（2-乙基己基）酯时，效果与单独使用每种化学物质的效果相似。

6.3、甲状腺干扰 EDCs

与雌激素和抗雄激素相比，甲状腺干扰化合物是研究最少的 EDCs。通过干扰相关的调节酶，甲状腺干扰药物可以改变甲状腺的功能、形态和分泌物。因此，血液中的甲状腺激素水平通常会发生变化。甲状腺激素水平会以不同的方式受到多种化合物的影响。PCB[多氯化联（二）苯]、PCDD（二恶英 /多氯代二苯并二恶英 /化合物 /英和呋喃） 和 PCDF（多氯二苯并呋喃） 被认为可以通过增加肝酶的活性来降低甲状腺激素的水平，而肝酶反过来介导甲状腺素 （T4） 的葡萄糖醛酸化。大多数关于甲状腺损害影响的研究都着眼于 EDCs 混合物的影响，而不是单个混合物成分的影响，这使得从协同作用、可加性或拮抗作用方面评估组合效应变得更加困难。Wade 等人研究了有机氯和两种重金属的混合物对大鼠甲状腺组织学的影响。Desaulniers 等人后来使用 2,3,7,8-四氯对二苯并二恶英 （TCDD） 当量方法来证明 16 种多氯二苯并二噁英、多氯联苯和多氯二苯并呋喃对 T4 循环水平的影响。Crofton 等对 18 种多卤代烃的组合进行了详细研究，以了解它们对降低 T4 水平的综合影响是否是剂量加法。将单个混合物成分给予年轻雌性大鼠 4 天，并记录作为终点与 T4 水平变化的剂量-反应关系。使用这些数据预测对所有 18 种化合物组合的剂量加性反应。使用鱼、母乳和其他饮食来源中报告的化学水平来确定混合比例。剂量加法模型预测的效果剂量是实际反应的 2 到 3 倍。这种差异在统计学上是显着的，表明该模型中所有多卤代 EDC 的综合影响协同作用。

7.1、内源性抗氧化系统在降低毒性中的作用

内源性抗氧化系统包含酶和非酶抗氧化剂。一些已知参与细胞氧化还原过程的抗氧化酶包括谷胱甘肽过氧化物酶 （GPx）、谷胱甘肽-S-转移酶 （GST）、超氧化物歧化酶 （SOD）、过氧化物酶、过氧化氢酶和 GSH。内源性抗氧化剂（SOD、GPx、过氧化氢酶）在对抗由重金属、杀虫剂和两者的组合引起的氧化应激方面至关重要。EDC 诱导的毒性是由超氧自由基 （O2•–）、羟基自由基 （•OH）、一氧化氮 （•NO） 和过氧亚硝酸盐 （ONOO−） 等自由基分子的产生增加引起的。SOD 和过氧化氢酶通过将高反应性 ROS 和 RNS（活性氮）转化为惰性分子来降低自由基水平，从而减少由外源性物质引起的氧化应激，尤其是重金属、杀虫剂、其他 EDC 及其混合物。金属酶 SOD 催化超氧自由基歧化为过氧化氢，作为抵御氧毒性的防御机制。在这个机制中，GPx 也参与其中，使氢和脂质过氧化物失活以消除自由基物种。通过防止磷脂过氧化，GPx 保护膜免受氧化损伤。它还能够代谢过氧化氢。GST 催化 GSH 与有毒化合物共轭，形成毒性较小且水溶性更高的产物。此外，由于最终产物的生物活性较低，它们很容易被排泄，因此还可以中和可能导致膜损伤的自由基。在几个物种中，过氧化氢酶（一种参与过氧化氢代谢的酶）在功能上被过氧化物还原蛋白 （Prx） 和 GPx 取代。

7.2、抗氧化补充剂在降低生殖毒性中的作用

抗氧化剂是抑制细胞内 ROS 过度生成的化学物质，从而减轻氧化应激和对组织的氧化损伤。几项研究表明，维生素 C、维生素 E、N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸、没食子酸[发酵法从五倍子中得到没食子酸，没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；另外，表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）是茶多酚中最有效的活性成分]和生姜提取物等抗氧化剂可以减少或预防 EDCs 引起的损伤。抗氧化剂补充剂可保护精子的质量、运动性、活力和形态。抗氧化剂在冷冻保存过程中最大限度地减少精子中的氧化应激，并维持精子的运动性和生育能力。各种抗氧化剂，单独或组合使用，已被证明可有效降低男性和女性生殖系统中的 EDCs 毒性。

维生素 C、维生素 E 和谷胱甘肽已被证明可以改善精子功能。这些微量营养素可防止在 EDCs 暴露的精子中触发的精子活力受损和顶体反应的破坏。维生素还增强细胞内 ATP 的产生。当 ROS 及其代谢物过量产生时，它们可能会通过影响精子酶系统、DNA、脂质和蛋白质导致永久性细胞损伤。EDCs，如 BPA，已被证明会损害受精和早期胚胎发育，而维生素 E （2 mM） 和谷胱甘肽 （5 mM） 可以抵消 EDCs 的不利影响。谷胱甘肽是最重要的内源性抗氧化剂之一，可被维生素 C 和 E 回收。它在各种活动中作为电子供体发挥作用，并以 NADH 或谷胱甘肽为代价在细胞内回收。维生素 E 是一类具有抗氧化和细胞保护特性的亲脂性维生素。

应探索天然化合物，如草药和植物化学物质，以及其他预防或治疗。没食子酸是一种多羟基酚类分子，主要以游离形式存在，或作为植物、蔬菜和某些水果中可水解单宁的成分。该化合物通过金属离子隔离和 ROS 清除表现出抗氧化作用。最近报道，没食子酸（玉米油中 20 mg/kg）对成年大鼠的睾丸氧化应激有积极影响，这是由长期暴露于 EDCs（如 BPA）诱导的。真菌 Cordyceps militaris（冬虫夏草） 证明了多种生物活性，它在传统中医中用于治疗不孕症。冬虫夏草素和多糖含量，C. militaris 抗氧化活性的属性。

8、结论和未来展望

参考文献（略）。

未完待续。

下篇：

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第二部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估

（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响

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