自身免疫性疾病和动脉粥样硬化性心血管疾病Autoimmune diseases and atherosclerotic cardiovascular disease
Abstract摘要
要点
自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，与动脉粥样硬化性心血管疾病和心血管死亡风险增加有关。 大型患者队列的流行病学数据和临床前模型中的实验证据清楚地确立了自身免疫与动脉粥样硬化之间的联系。 共同机制和不同机制都会增加系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或其他结缔组织自身免疫性疾病患者患动脉粥样硬化的风险。 内皮功能障碍、细胞因子信号增加（IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子）和白细胞活化（单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）以及 T 细胞和 B 细胞功能异常是自身免疫性疾病患者加速动脉粥样硬化的关键机制。 关于经典自身免疫性疾病相关自身抗体在促进动脉粥样硬化中的功能作用的了解有限。 正在评估动脉粥样硬化性心血管疾病的抗炎疗法可能代表着降低动脉粥样硬化风险的重要机会，尤其是在自身免疫患者中。
在过去十年中，通过针对可改变的风险因素（如高胆固醇血症、高血压和糖尿病）来治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 的方法得到了显著改善。然而，即使在对传统危险因素进行最佳管理后，仍存在相当大的残余心血管风险。造成这种残留风险的一个主要因素是炎症，在临床上主要通过测量 C 反应蛋白 （CRP） 的循环水平来评估。对降脂疗法的大型临床试验的分析表明，在预测接受最佳治疗的患者的心血管事件和死亡率方面，CRP 水平评估优于 LDL 胆固醇检测。这一发现表明需要在这些患者的管理中增加抗炎疗法。事实上，抗炎药的临床试验，例如 IL-1β 中和抗体 canakinumab2和广谱抗炎药秋水仙碱，在急性冠脉综合征或稳定型冠状动脉疾病患者中，已证明有可能降低这些患者的炎症相关心血管风险4.值得注意的是，美国食品药品监督管理局已批准将低剂量秋水仙碱用于确诊 ASCVD 的患者，欧洲心脏病学会指南包括将秋水仙碱添加到标准治疗中，以预防急性冠脉综合征患者复发的心血管事件。此外，丰富的流行病学数据表明血浆中 CRP 和 IL-6 水平之间存在独立关联，几项研究表明，先天免疫和适应性免疫的其他标志物与心血管事件之间存在明显的关联，独立于传统的心血管危险因素。此外，实验数据表明免疫系统对动脉粥样硬化不同阶段的贡献，从疾病开始到触发临床事件的机制（图1）。因此，自身免疫性疾病患者发生 ASCVD 的风险显着增加也就不足为奇了。
受干扰的非层流条件导致内皮功能障碍，以及 LDL 和其他载脂蛋白 B （apoB） 的脂蛋白保留在动脉内膜中，随后在那里被修饰并触发内皮细胞活化。粘附分子的表达，如细胞间粘附分子 1 （ICAM1） 和血管细胞粘附分子 1 （VCAM1），以及趋化因子的产生，如 CX3C 基序配体 1（CX3CL1，也称为 fractalkine）和 CC 基序趋化因子 2 （CCL2），介导促炎单核细胞向血管壁的募集。驻留和单核细胞衍生的巨噬细胞通过清道夫受体吸收聚集或氧化的 LDL （oxLDL），从而形成泡沫细胞。随后胆固醇晶体的细胞内积累可触发 NLRP3 炎性小体的激活，导致 IL-1β 的产生。各种类型的巨噬细胞，包括称为干扰素 （IFN） 诱导细胞 （IFNIC） 的促炎巨噬细胞，遍布动脉粥样硬化斑块，它们分泌各种细胞因子、趋化因子和补体因子，调节动脉粥样硬化形成的多个方面。分泌 IL-5 和分泌 IL-13 的 2 型先天淋巴细胞 （ILC2）、血管周围脂肪组织中分泌 IgM 的 B1 细胞 （PVAT） 和 FOXP3 调节性 T （T+reg） 细胞被认为介导血管稳态和动脉粥样硬化保护。在动脉粥样硬化的后期，CD4 效应子 T （T+eff） 细胞，包括促动脉粥样硬化 IFNγ 分泌辅助性 T 1 （TH1） 细胞，在斑块中主导适应性免疫反应。Treg细胞也可以转化为促动脉粥样硬化的 T-bet exT+reg细胞。细胞毒性 CD8 T 细胞也促进动脉粥样硬化生成。内弹性层 （IEL） 的破坏与血管平滑肌细胞 （VSMC） 向内膜的迁移相吻合，在那里它们有助于形成富含胶原蛋白的纤维帽，将坏死核心与血管腔分离。VSMC 还可以转分化成巨噬细胞样细胞并成为泡沫细胞。晚期斑块也被动脉三级淋巴器官 （ATLO） 包围，可以血管化（血管）和神经支配。ATLO 是抗原呈递和生发中心 （GC） 反应的位点，涉及辅助性滤泡 T 细胞 （T+FH） 细胞和 GC B 细胞，可促进可分泌 IgG 或 IgE 的类别转换浆细胞的产生。免疫球蛋白存在于动脉粥样硬化斑块中，在那里它们与抗原复合，可以与巨噬细胞和肥大细胞上的不同 Fc 受体结合，从而进一步调节炎症过程。此外，泡沫细胞可以经历多种形式的细胞死亡，但在动脉粥样硬化中，补体辅助去除死细胞（胞吐作用）会受损，导致形成无细胞坏死区域，这是不稳定破裂易发生斑块的标志。动脉粥样硬化血栓形成事件由中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 触发，它们促进斑块侵蚀和斑块破裂，这是基质金属蛋白酶 （MMP） 依赖性纤维帽降解和促凝组织因子释放的结果。BCR，B 细胞受体；CCR，CC 趋化因子受体；CD40L，CD40 配体；CX3CR1、CX3C 趋化因子受体 1；SR-A1，A1 型清道夫受体；TCR，T 细胞受体；TNF，肿瘤坏死因子。
自身免疫性疾病与 ASCVD 之间的联系
流行病学证据
图 2：自身免疫性疾病与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加有关。
临床前证据
在 SLE 模型中，大多数研究发现，与非自身免疫对照相比，动脉粥样硬化增加，血清胆固醇水平没有差异。然而，高胆固醇血症本身也增加了一些模型中的自身免疫表型。值得注意的是，在动脉粥样硬化小鼠模型中，FAS 配体 （FASL） 或 FAS 缺陷与动脉粥样硬化病变中凋亡细胞数量的增加有关，这与泡腾细胞作用受损对斑块形成增加的贡献一致。其他易患 SLE 的模型，例如 Sle16 或Sle1.2.3与对照小鼠相比，3 只小鼠 （携带 SLE 易感基因座） 的动脉粥样硬化病变形成也增加，通常在肾小球病（蛋白尿）存在的情况下。有趣的是，CD4 T 细胞从 Sle1.2.3.小鼠进入 Ldlr+−/−Rag−/−小鼠足以增加动脉粥样硬化生成。在 SLE 的另一个遗传模型 （Nba2.Yaa） 中，动脉粥样硬化病变的复杂性增加，这表明自身免疫介导的反应能够促进不稳定斑块特征。
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尽管有记录显示患有自身免疫性疾病的动脉粥样硬化易感小鼠（表 1）和 Apoe−/−小鼠中各种自身抗体（框 2）的血浆水平增加，特异性自身抗体（如抗磷脂抗体）对动脉粥样硬化病变形成的影响尚不清楚。RA 对动脉粥样硬化的影响主要通过使用 T 细胞受体转基因 K/BxN 小鼠模型来测试，该模型产生针对葡萄糖-6-磷酸异构酶的自身抗体。将这些小鼠的血清转移到高胆固醇血症小鼠中通常与关节病和炎症增加以及动脉粥样硬化增加有关或减少饮食诱导的斑块消退。尽管这些研究提供的机制见解有限，但它们提供的证据是，一般来说，当模型是在动脉粥样硬化易感背景下生成时，自身免疫性疾病的小鼠模型会发展更多的动脉粥样硬化。值得注意的是，在其中一些模型中看到的肾功能损害可能是动脉粥样硬化生成增加的一个促成因素，并且这种影响似乎与血清胆固醇水平的变化无关（表 1），这表明免疫介导机制的显着影响。
Box 1 | Immunopathogenesis of atherosclerosis
框 1 动脉粥样硬化的免疫发病机制
动脉粥样硬化是一种动脉血管的慢性炎症性疾病，是心肌梗塞、缺血性中风和外周动脉疾病的根本原因。动脉粥样硬化是一种脂质驱动的疾病，受先天免疫机制和适应性免疫机制的强烈调节。传统的风险因素包括高低密度脂蛋白胆固醇水平、高血压、2 型糖尿病、男性和吸烟。高水平的 LDL 胆固醇是疾病发生和进展的主要致病因素，在动脉粥样硬化斑块发展之前。LDL（和其他含载脂蛋白 B 的脂蛋白）在内皮下间隙的积累和保留通过酶和非酶过程触发它们的聚集和氧化。氧化 LDL （oxLDL） 包含几个促炎部分，可激活内皮细胞并诱导粘附分子的表达，从而导致促炎单核细胞募集到动脉内膜中。oxLDL 中的氧化磷脂还会触发常驻巨噬细胞和新募集的单核细胞衍生巨噬细胞的炎症反应，这些巨噬细胞通过清道夫受体吸收 oxLDL，导致泡沫细胞的形成。对 oxLDL 的反应涉及几种先天免疫通路，包括通过 Toll 样受体 4 （TLR4）、TLR6 和核因子-κB （NF-κB） 的信号传导，诱导趋化因子和细胞因子的表达，以及胆固醇晶体激活细胞内 NLRP3 炎性小体，导致 IL-1β 和 IL-18 的分泌。
动脉粥样硬化还会触发涉及 T 细胞和 B 细胞的适应不良免疫反应。在血管周围脂肪组织中，常驻的 B1 样细胞分泌天然 IgM 抗体，这些抗体可能参与维持组织稳态。形成斑块的促炎环境有利于树突状细胞的激活，树突状细胞呈递斑块抗原并促进成熟 T 细胞的产生，包括效应 T （Teff）细胞（如产生干扰素γ （IFNγ） 的辅助性 T 1 （TH1） 细胞），这些细胞被募集到病变。监管 T （Treg）细胞通过控制这些促动脉粥样硬化 T 细胞的活性来介导动脉粥样硬化保护，但随着疾病进展，Treg细胞可以转化为 exTreg TH1 种表型，在晚期动脉粥样硬化病变中占主导地位。同样，细胞毒性 CD8+T 细胞也存在于动脉粥样硬化斑块中。虽然 B 细胞通常存在于内膜病变中，但它们存在于动脉粥样硬化斑块周围的动脉三级淋巴器官 （ATLO） 中。ATLO 和次级淋巴器官中的生发中心反应导致类别转换 IgG（和 IgE）抗体的产生，这些抗体存在于动脉粥样硬化斑块的内膜中。根据它们的亚类，IgG（和 IgE）可以通过巨噬细胞和肥大细胞上不同 Fc 受体的局部补体激活和连接来调节动脉粥样硬化形成。涉及多种抗原，包括脂蛋白衍生的 oxLDL 和载脂蛋白 B 肽、血管壁衍生的修饰基质蛋白和应激内皮细胞表达的蛋白质 （HSP60 和 GRP78），以及线粒体抗原 （ALDH4A1）。
氧化特异性表位 （OSE） 特别有趣，因为它们存在于 oxLDL、垂死细胞和细胞外囊泡亚群上，这些都与动脉粥样硬化有关。这些表位来源于与蛋白质或其他磷脂形成加合物的膜磷脂的多不饱和脂肪酸的脂质过氧化产物。最突出的例子是含磷酸胆碱的氧化磷脂、丙二醛和 4-羟基壬烯醛加合物。OSE 被先天性和适应性免疫受体识别为新表位，最突出的是抗体。
在动脉粥样硬化的后期，当内部弹性层的完整性被破坏时，内侧血管平滑肌细胞迁移到斑块的内膜，并形成一个保护性富含胶原蛋白的帽，该帽与管腔分离，该脂质核心是由垂死的泡沫细胞形成的，这些泡沫细胞不能被其他吞噬细胞有效去除。胞吐作用受损会导致动脉粥样硬化病变的进展和不消退的炎症以及坏死核心的形成。纤维帽可被巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶降解，并最终破裂，从而释放脂质和组织因子，从而引发血栓形成和随后的临床事件。此外，在没有斑块破裂的情况下，斑块侵蚀也可引发血栓形成，这一过程主要由中性粒细胞的激活和中性粒细胞外陷阱的形成驱动。
Box 2 | Autoantibodies
框 2 自身抗体
在自身免疫中，自身抗体的产生通常是 B 细胞选择异常或浆细胞分化增加的结果，这表明对自身分子的耐受性丧失。自身抗体的存在是诊断自身免疫性疾病的主要标准，尽管它们并不总是存在于这些疾病中。通常，自身抗体的产生先于自身免疫性疾病表现出现，例如类风湿性关节炎 （RA） 中的滑膜炎或系统性红斑狼疮 （SLE） 的发作，这些被认为需要几个异常免疫激活步骤。这些自身抗体中的每一种都与不同的功能作用相关，并通过不同的机制促进炎症来介导组织损伤，包括补体激活、Fc 受体介导的信号传导和含核酸免疫复合物的 Toll 样受体激活。根据自身抗体识别的抗原，它们还可以触发中性粒细胞胞外陷阱形成或血栓形成。
在 SLE 中，自身抗体通常针对核抗原，例如抗核抗体 （ANA），但也针对其他自身抗原，包括 C1q、血小板和红细胞。ANA 包括针对核小体成分的自身抗体，例如双链 DNA、组蛋白和 RNA 结合蛋白（抗干燥综合征相关抗原 A（抗 SSA；也称为抗 SSA/Ro）、抗 SSB（也称为抗 SSB/La）、抗史密斯（抗 Sm）和抗核糖核蛋白抗体）。在普通人群中也可以发现低滴度的 ANA。抗磷脂自身抗体存在于抗磷脂综合征和一些 SLE 患者中，针对脂质抗原，包括心磷脂和相关蛋白β2-糖蛋白 1，并与静脉和动脉血栓形成有关。针对载脂蛋白A-I （HDL中的主要蛋白）的自身抗体也在SLE中被描述，并且可以调节HDL功能和炎症。抗中性粒细胞细胞质蛋白抗体是SLE相关血管炎的典型抗体。
血清阳性 RA 的病理生理学可能与血清阴性 RA 不同，其典型特征是存在类风湿因子，类风湿因子是针对 IgG 的 Fc 部分的抗体。自身抗体靶向的翻译后修饰包括瓜氨酸化（抗瓜氨酸蛋白自身抗体 （ACPA））、氨基甲酰化（抗氨基甲酰化蛋白抗体）和乙酰化。与类风湿因子相比，类风湿因子也存在于一小部分健康个体中，ACPA 对 RA 更具特异性。类风湿因子的出现时间比 ACPA 晚得多（更接近疾病发作），并且似乎与疾病活动度更相关。通常，当 RA 出现临床表现时，类风湿因子和 ACPA 都存在；然而，单独的 ACPA 的存在似乎与显性疾病的相关性较低。在功能上，类风湿因子-ACPA 免疫复合物触发补体激活以及单核细胞和巨噬细胞激活，导致促炎细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子、IL-1β、IL-6 和 IL-8，这些都与动脉粥样硬化性心血管疾病有关。这些免疫复合物还可以触发中性粒细胞的激活，从而导致活性氧的产生和中性粒细胞胞外陷阱的形成，它们含有瓜氨酸蛋白，可进一步促进炎症过程。自身免疫性疾病中的大多数自身抗体是类别转换的 IgG 抗体，这些抗体由多反应性 IgM 抗体随着时间的推移产生，并且比 IgM 抗体更具致病性。有趣的是，自身反应性 IgA 和 IgE 抗体在自身免疫性疾病中也有报道。类风湿因子通常为 IgM 同种型，但也有 IgG 和 IgA 类风湿因子抗体的报道。不同 IgG 亚型在自身免疫中的潜在功能尚不明确，但对 Fcγ 受体的不同亲和力和不同的补体激活能力可能会影响其致病性。例如，ACPA IgG1 可能比其他 ACPA 亚类具有更高的促炎潜力，后者也可能激活抑制性 Fcγ 受体，例如 FcγRIIB。然而，不同自身抗体亚类与自身免疫或动脉粥样硬化性心血管疾病的功能相关性尚不清楚。
与传统心血管危险因素的相互作用
自身免疫介导的 ASCVD 风险独立于传统的心血管危险因素，但可能会因传统心血管危险因素而加剧。然而，与一般人群相比，这些因素在自身免疫性疾病患者中的相对贡献可能不同。例如，自身免疫在年轻女性个体中更为普遍，她们患 ASCVD 的风险通常较低，但发现男性和女性的 ASCVD 自身免疫相关风险相同。某些 ASCVD 危险因素也是由自身免疫性疾病的器官表现引起的，例如肾功能受损和高血压。此外，自身免疫性疾病的不同疗法可以改变 ASCVD 危险因素（如血脂异常）的概况。最后，某些环境风险因素，最突出的是吸烟，是 ASCVD 和 SLE 的常见因素和 RA。遗传和环境风险因素、自身免疫和动脉粥样硬化之间的这种相互作用增加了自身免疫患者患 ASCVD 风险增加的复杂性。
血脂异常
与一般人群相比，自身免疫性疾病患者血脂异常的患病率更高。有利于脂质驱动和自身免疫介导的 ASCVD 风险的协同作用。与年龄匹配的对照组相比，SLE 患者的血脂水平通常以甘油三酯和 VLDL 水平升高以及 HDL 胆固醇水平降低为特征。此外，与一般人群相比，原发性干燥综合征或抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 相关血管炎患者的高胆固醇血症和代谢紊乱患病率更高。这种血脂异常可能是由炎症增加引起的，也可能是由于免疫抑制疗法（例如类固醇）引起的，这可能会混淆临床研究的解释。不同的脂蛋白颗粒（LDL 与 HDL 与脂蛋白残余物）是否对自身免疫有不同的贡献尚不清楚，但 SLE 和 RA 已被证明与缺乏抗炎潜力且可能促动脉粥样硬化的 HDL 颗粒改变有关，可通过抗风湿治疗调节的特性。有趣的是，在某些情况下，脂质水平在自身免疫性疾病的炎症阶段往往会降低，如 RA 患者所描述的那样。
高胆固醇血症可促进 Apoe −/−小鼠和 Ldlr−/−小 鼠中自身抗体的产生，几项小鼠研究表明，在高胆固醇血症的情况下，自身免疫表现（肾小球病和关节病）加重（表 1）。然而，在载脂蛋白 E （apoE） 缺乏的情况下，这种影响可能部分取决于 apoE 的免疫调节功能，因为在可诱导小鼠模型中发现 apoE 的急性丢失能够触发细胞和体液自身免疫反应。因此，高胆固醇血症对自身免疫性疾病小鼠模型的影响尚无定论。
高胆固醇血症也可能诱发某些自身免疫性疾病。事实上，在女性中，高胆固醇水平与患 RA 的风险增加有关，然而，一项评估遗传决定的脂质性状对 SLE 风险影响的双向孟德尔随机化研究发现没有因果关系。此外，SLE 的加权基因组风险评分与血脂异常无关。尽管如此，人们可以推测，高胆固醇血症通过调节先天免疫和适应性免疫来导致自身免疫性疾病的严重程度。例如，单核细胞增多症和中性粒细胞增多症是由血脂异常引发的。此外，细胞胆固醇代谢调节免疫细胞功能，包括脂筏形成和相关的 T 细胞信号传导，这在 SLE 患者中可能会受到干扰。在实验研究中，血脂异常已被证明可调节调节性 T （Treg）数量和功能。这一发现提出了血脂异常有利于耐受性丧失的可能性，这可能有助于针对动脉粥样硬化相关抗原的抗体的出现，从而导致动脉粥样硬化中发现的适应不良免疫反应，这被一些人比作自身免疫反应。此外，树突状细胞中的胆固醇积累会提高其激活状态并促进自身免疫表现。
高血压
自身免疫性疾病患者经常患有高血压。高血压对这些患者 CVD 风险的影响已在其他地方进行了广泛综述。与自身免疫性疾病相关的炎症刺激可对心血管系统和高血压产生直接影响，包括对内皮细胞和血管反应性的影响。此外，自身免疫性疾病引起的肾脏病变也可能导致高血压。此外，一些药物，包括长期皮质类固醇，会促进高血压。值得注意的是，小鼠的实验数据表明高血压和自身免疫之间存在病理生理学联系。
糖尿病
一项孟德尔随机化研究发现，RA 相关单核苷酸多态性对患 2 型糖尿病和 ASCVD 的风险存在因果效应，这支持慢性炎症对这两种疾病的影响。血脂异常是导致 2 型糖尿病发展的主要因素。此外，易患 2 型糖尿病的肥胖在 RA 患者中非常普遍，部分原因是体力活动减少。
病理生理机制
内皮功能障碍
内皮细胞活化和功能障碍是动脉粥样硬化形成的最早步骤（框 1，图1）。 病变形成通常出现在大中型动脉中，其中动脉分支区域的层流受到干扰。有趣的是，在自身免疫性疾病的情况下，血管损伤可能发生在其他部位，例如微血管系统，表明可能存在不同的病理生理机制。自身免疫性疾病与内皮功能障碍和活化增加有关，包括血管粘附蛋白的表达，例如血管细胞粘附分子 1 （VCAM1）、细胞间粘附分子 1 （ICAM1） 和 E-选择素（图3）。在一些自身免疫性疾病中，如系统性硬化症，可与 SLE 同时发生、内膜增厚和血管硬化是疾病发病机制的最早事件之一。
图 3：ASCVD 和自身免疫中共有的免疫通路及其对内皮功能障碍的潜在影响。
内皮功能障碍是自身免疫介导的动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 风险增加的核心特征。内皮细胞活化后，粘附分子的内皮表达增加，包括 L-选择素、血管细胞粘附分子 1 （VCAM1） 和细胞间粘附分子 1 （ICAM1），促进白细胞（包括单核细胞）的募集，而内皮细胞上凝集素型氧化 LDL 受体 1 （LOX1） 的表达增加促进氧化 LDL （oxLDL） 摄取到血管壁。由于内皮一氧化氮合酶 （eNOS） 活性降低，血管舒张受损。促炎性、携带基质金属蛋白酶 （MMP） 的中性粒细胞细胞外陷阱 （NET） 促进内皮间充质转化 （EndMT），并导致动脉粥样硬化斑块生长。内皮细胞凋亡增加会加剧内皮损伤，内皮细胞特异性自身抗体和内皮祖细胞 （EPC） 分化受损可进一步促进内皮细胞凋亡。IFN，干扰素；TNF，肿瘤坏死因子。
已经提出了自身免疫相关血管功能障碍的多种机制（图3）。循环免疫细胞和促炎细胞因子，如 IL-1β、肿瘤坏死因子 （TNF） 或 I 型 IFN，可直接诱导内皮功能障碍。血管舒张受损是由于一氧化氮生物利用度降低而发生的，这可能是由于 SLE 中 IFNα 水平升高导致内皮一氧化氮合酶 （eNOS） 表达降低引起的或 RA 中的 TNF 水平。与健康对照组相比，SLE 患者的内皮依赖性血流介导的血管扩张 （FMV） 降低。
循环免疫细胞，包括富含 SLE 的中性粒细胞，可以直接诱导内皮细胞凋亡，这部分是由 IFNα 介导的或中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 及其相关的基质金属蛋白酶 （MMP）（图 3）。与这些发现一致，SLE 患者的循环凋亡内皮细胞数量高于无 SLE 但患有冠状动脉疾病的患者，高于健康个体。此外，循环凋亡内皮细胞的数量与通过肱动脉 FMV 评估的血管功能障碍相关，FMV 是早期内皮功能障碍的衡量标准。此外，异常的中性粒细胞活性和 IFNα 会损害内皮祖细胞和循环血管生成细胞对内皮细胞的再生。此外，NET 促进内皮到间充质转化，这有助于动脉粥样硬化斑块的生长。NET 也与 ANCA 相关血管炎的血管损伤有关。SLE 患者的循环血小板也通过分泌 I 型 IFN 诱导内皮功能障碍和 IL-1β或通过脱落可激活中性粒细胞的细胞外囊泡。抗内皮自身抗体可进一步触发内皮损伤，从而诱导抗体依赖性细胞毒性和免疫细胞浸润。值得注意的是，在实验模型中，抗内皮抗原的抗体会促进动脉粥样硬化。
细胞因子
细胞因子是 ASCVD 和自身免疫中炎症反应的关键介质。某些细胞因子的循环水平升高与心血管风险增加有关，实验数据支持这些细胞因子在 ASCVD 中发挥作用（图 4）。这些知识越来越多地被转化为旨在干扰这些细胞因子活性的临床试验（表 2）。许多这些推定的 ASCVD 治疗方法已经被用于自身免疫性疾病。
图 4：自身免疫和 ASCVD 中共享的细胞因子通路及其对动脉粥样硬化形成及其并发症的潜在影响。
细胞因子可促进动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD）。通过 Toll 样受体 （TLR7 和 TLR9） 增加的核酸感应可促进 I 型干扰素 （IFN） 的产生。肿瘤坏死因子 （TNF） 以及 NLRP3 炎性小体激活后产生的 IL-1β 促进 IL-6 的产生以触发急性期反应，包括 C 反应蛋白 （CRP） 的产生。这些细胞因子的促动脉粥样硬化机制包括内皮功能障碍和损伤（TNF 和 I 型 IFN）、白细胞活化和募集（TNF、IL-1β 和 IL-6）、血管舒张损伤（TNF 和 I 型 IFN）、促进修饰的 LDL 和氧化的 LDL （oxLDL） 摄取（TNF 和 I 型 IFN）、促进血管平滑肌细胞 （VSMC） 增殖 （IL-1β） 和调节性 T 细胞 （Treg） 功能障碍 （TNF），并通过增加组织因子 （IL-1β 和 IL-6） 和纤溶酶原激活物抑制剂 1 （PAI1） （IL-6） 的表达来促进血栓形成环境。潜在的治疗药物（红框）及其靶点包括英夫利昔单抗和依那西普 （TNF）、托珠单抗（IL-6 受体）、ziltivekimab （IL-6）、卡纳单抗 （IL-1β）、阿那白滞素（IL-1 受体）以及甲氨蝶呤和秋水仙碱（广谱抗炎药）。eNOS，内皮一氧化氮合酶; EPC，内皮祖细胞；ICAM1，细胞间粘附分子 1；IFNIC，干扰素诱导细胞；ISG， IFN 刺激基因；LOX1，凝集素型氧化 LDL 受体 1；MMP，基质金属蛋白酶；SR-A1，A1 型清道夫受体；VCAM1，维管细胞粘附分子 1。
IL-1β
IL-6
肿瘤坏死因子 （TNF）
I 型 IFN
先天免疫
单核细胞
自身免疫相关单核细胞表达高水平的趋化因子（如 CCL2）和趋化因子受体（如 CCR2、CCR5 和 CX3CR1），这促进它们进入动脉粥样硬化斑块并募集更多的白细胞。由于清道夫受体 A1 型 （SR-A1） 的表达增加，单核细胞可以分化成脂质摄取能力增强的巨噬细胞，或分化为具有促炎、IFN 刺激基因 （ISG） 表达谱和潜在促动脉粥样硬化功能的干扰素 （IFN） 诱导细胞 （IFNIC）。补体缺乏症（由于系统性红斑狼疮相关基因变异、抗 C1q 自身抗体或补体因子消耗）和过度激活也可能通过损害胞吐作用来影响动脉粥样硬化。中性粒细胞和自身免疫相关的低密度粒细胞 （LDG） 比无自身免疫性疾病个体的中性粒细胞更易促炎，并且容易发生 NETosis，这会促进内皮功能障碍和可能的斑块侵蚀以及相关形成富含血小板的“白色”血栓。问号表示迄今为止尚未被实验证明的机制。ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；NET，中性粒细胞胞外陷阱；oxLDL，氧化 LDL；TNF，肿瘤坏死因子。
中性粒细胞
中性粒细胞是 ASCVD 的新兴参与者。多项研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞的比率以及中性粒细胞相关的血浆蛋白质组学特征可独立预测心血管事件。在哥本哈根一般人群研究的观察和遗传分析以及英国生物样本库和血细胞联盟的孟德尔随机化研究中，中性粒细胞数量已被证明可以预测心血管终点，这表明中性粒细胞在 ASCVD 中具有因果作用。有趣的是，后一种分析显示 ASCVD 与其他白细胞类型之间没有显著关联。
从机制上讲，中性粒细胞可以通过多种机制影响动脉粥样硬化和相关并发症（图 5），包括 NET 的形成及其颗粒内容物和细胞因子的释放。中性粒细胞耗竭可改善小鼠动脉粥样硬化的发展，特别是当耗竭发生在疾病早期时。中性粒细胞通过髓过氧化物酶促进内皮活化和内皮下保留的脂蛋白颗粒的氧化以及活性氧的产生。此外，中性粒细胞颗粒含量（如 cathelicidins抗菌肽）与促进单核细胞募集和细胞 LDL 摄取有关。NET 调节动脉粥样硬化的多个阶段，包括内皮细胞的早期激活和损伤和 VSMC以及 MI 期间的微血管阻塞。
重要的是，中性粒细胞与浅表斑块侵蚀有关，在广泛可用的强效降脂疗法时代，浅表斑块侵蚀正成为动脉粥样硬化血栓形成并发症的日益重要原因。中性粒细胞通过释放其颗粒内容物、活性氧和 NET 形成导致动脉内膜损伤。事实上，粒细胞耗竭或 NET 形成受损改善了小鼠颈动脉袖带模型中的内皮细胞存活和完整性，该模型产生的内膜病变类似于人类易糜烂的斑块。此外，NET 通过包埋组织因子、纤维蛋白和血小板促进血栓形成的传播。与这些发现一致，覆盖在侵蚀斑块上的白色血栓富含血小板和髓过氧化物酶阳性炎症细胞。
中性粒细胞和 NET 在自身免疫性疾病的持续发展中也起着关键作用，它们在功能和表型上发生改变。在 RA 中，中性粒细胞是疾病进展的重要介质。特别是滑膜中性粒细胞比健康个体的循环中性粒细胞显示出更多的促炎基因表达谱（例如 TNF 、 IL6 和 IFNG 的表达增加）。在 SLE 中，中性粒细胞可被循环自身抗体激活并容易发生细胞死亡，这会导致 NET 的释放，从而有效激活浆细胞样树突状细胞，从而触发 IFNα 的释放，这一过程也在动脉粥样硬化的实验模型中观察到。此外，SLE 与称为低密度粒细胞 （LDG） 的中性粒细胞亚群的存在有关。LDG 表达 IFN 刺激的靶基因，产生高水平的细胞因子（I 型 IFN、IFNγ 和 TNF），可以激活 T 细胞，吞噬能力降低，NETs 产生增加，它们富含促炎和氧化的线粒体 DNA。重要的是，LDGs 以 I 型 IFN 依赖性方式促进内皮细胞死亡并损害内皮祖细胞分化。LDG 值与 SLE 患者存在非钙化斑块相关，与健康对照组相比，SLE 患者的血管炎症和动脉僵硬增加。然而，SLE 患者较高的年龄和 BMI 可能是造成这种差异的原因。另一项研究表明，SLE 患者的 LDG 值与颈动脉 IMT 呈正相关。
研究中性粒细胞的促炎亚型（如 LDG）或自身免疫性疾病患者中中性粒细胞形成 NET 的倾向增加是否会导致动脉粥样硬化加速，或者斑块是否更容易在这些患者中发生侵蚀，这将是一件有趣的事情。
补体
补体在动脉粥样硬化中的作用是多方面的，并且取决于疾病分期。补体的参与范围从补体依赖性内皮细胞活化机制到通过补体、血小板和凝血因子之间的复杂串扰调节动脉粥样硬化血栓形成事件。许多补体产物及其活化形式存在于动脉粥样硬化病变中，与血浆相比，似乎在内膜中富集。所有三种补体途径（经典、凝集素和替代）在动脉粥样硬化形成过程中都具有活性，并且已证明在这种情况下有几种因素会触发补体激活，包括免疫球蛋白、CRP、修饰脂蛋白和胆固醇晶体。几项研究记录了补体蛋白的循环水平与 ASCVD 之间存在关联，但补体在动脉粥样硬化中起因果作用的最令人信服的证据来自对小鼠的研究。某些因子，如 C1q 和 C3，在动脉粥样硬化的实验模型中具有保护作用（例如，通过帮助清除凋亡细胞和细胞碎片)。相比之下，C5 激活和膜攻击复合物的形成可以通过补体依赖性细胞毒性促进炎症、斑块不稳定和 NETosis。此外，新出现的证据表明细胞内补体因子和调节因子在调节动脉粥样硬化生成中的作用。
补体是一些自身免疫性疾病的强大驱动因素，观察到 C1Q、C4 和 C2 中的单基因功能丧失变异虽然非常罕见，但足以导致严重的 SLE。同样，存在针对 C1q 或 C4 的自身抗体可导致 SLE 发作和发作。与补体缺陷相关的深刻自身免疫表现可能是由于在没有功能性经典补体途径活性的情况下细胞碎片和免疫复合物的清除受损，这导致自身抗原可用性增加、耐受性丧失和炎症加剧，包括 IFN 反应。此外，丰富的炎症刺激和含自身抗体的免疫复合物可以触发补体激活及其在多种自身免疫性疾病（包括 SLE 和 RA）中的潜在消耗和消耗，从而进一步加剧自身免疫。事实上，某些补体成分（C3 和 C4）水平降低是 SLE 的诊断标准之一，这在疾病发作期间尤其明显。补体激活，特别是激活相关的 C5 切割产物 C5a，也与 ANCA 相关血管炎的发生有关。NETs 提供的支架促进的替代途径激活被认为会导致 ANCA 相关血管炎的内皮损伤。
因此，补体代表了自身免疫介导的 ASCVD 的多层机制界面。然而，鉴于自身免疫性疾病中促炎环境中补体激活的增加，以及补体成分遗传缺陷、抗补体自身抗体形成免疫复合物或补体消耗观察到的低补体血症，很难预测在自身免疫的情况下补体对动脉粥样硬化调节的确切贡献（图同样，在动脉粥样硬化斑块的情况下，全身补体变化是否反映了局部补体活性也是未知的。此外，在自身免疫性疾病的情况下，全身补体活性与局部补体活性的相对贡献仍有待解决。
适应性免疫
T 细胞
T 细胞是慢性炎症的重要调节剂，包括自身免疫性疾病和动脉粥样硬化（图6）。单细胞 RNA 测序数据表明，T 细胞是人动脉粥样硬化斑块中最丰富的白细胞群之一，斑块中 T 细胞数量的增加与症状性 ASCVD 相关。实验研究支持不同T细胞亚型的促动脉粥样硬化功能，特别是TH1细胞，以及对其他细胞的保护功能，例如 Treg细胞。CD8+T 细胞可以通过细胞毒性和调节作用调节动脉粥样硬化生成（如前所述。由于 T 细胞亚群的数量和质量差异，在自身免疫和动脉粥样硬化进展中都发现了 T 细胞效应子和调节功能的不平衡，在此期间 Treg细胞数量或功能减少，而主要促炎性 Teff细胞功能被放大。
图 6：自身免疫和 ASCVD 中共有的适应性免疫通路及其对动脉粥样硬化生成及其并发症的潜在影响。
自身免疫性疾病相关的适应性免疫特征可能对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）产生影响，包括（自身）反应性B细胞的过度激活和针对已知和潜在未知的动脉粥样硬化相关抗原的自身抗体。免疫抑制细胞类型的数量减少，包括IL-10调节性B细胞（B+reg细胞）和调节性T细胞（Treg细胞），可能导致限制病理性T效应细胞（Teff细胞）反应的能力降低。在自身免疫性疾病中可能发生B1细胞（分泌IgM）的改变。在自身免疫性疾病中常见的Teff细胞与Treg细胞的比例增加，可能有利于促成动脉粥样硬化的反应。Treg细胞转化为能够分泌干扰素γ（IFNγ）或IL-17的致病性外周调节性T细胞（exTreg细胞），可促进动脉粥样硬化的发生。可能的致病性细胞群，如CD11c+T-bet阳性年龄相关性B细胞（ABC）和类风湿性关节炎相关和年龄相关的CD28-CD4 +T细胞，可能会在斑块中积累。滤泡辅助性T细胞（T+FH）或外周滤泡辅助性T细胞（TPH）在自身免疫性疾病中会增加，它们可能参与了致病性B细胞的类转换，尤其是在动脉三级淋巴组织中。增加的细胞因子B细胞激活因子（BAFF）可能会促进致病性B细胞亚群的扩增，但也会抑制促炎性IFN相关巨噬细胞的反应。治疗选择包括CD20介导的B细胞耗竭（利妥昔单抗）、BAFF耗竭（贝利木单抗）以及通过低剂量T细胞生存因子IL-2（阿地白介素）促进调节性T细胞亚群的扩增。问号表示到目前为止尚未通过实验证明的机制。BCR，B细胞受体；CD40L，CD40配体；GC，生发中心；PVAT，血管周围脂肪组织；TCR，T细胞受体；VSMC，血管平滑肌细胞。
许多患有自身免疫性疾病的患者，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征和系统性硬化症，都发现Treg细胞数量减少或功能异常。对于Treg细胞生存至关重要的IL-2在上述患者中往往功能异常，从而影响这些情况下的Treg细胞活力。相反，持续的T细胞激活可以通过下调FOXP3促进Treg细胞不稳定。此外，在自身免疫过程中，Treg细胞功能丧失或FOXP3阳性调节性T细胞转化为促炎性“exTreg”细胞。这些exTreg细胞采用一种类似于RORγT+H17的致病性状态，部分由IL-6驱动。Treg细胞衍生的TH17细胞由于其与Treg细胞相关的自反应特性而比真正的TH17细胞更具致病性。TNF在与RA相关的Treg细胞功能障碍中也发挥作用，但可以通过TNF抑制剂治疗逆转。
在动脉粥样硬化发生过程中，循环和病变部位的Treg细胞数量最初会增加，但最终会下降，这可能是动脉粥样硬化进展的关键步骤。随着疾病的发展，Treg细胞可以获得T-bet的表达并采用有利于动脉粥样硬化形成的促炎性T1型表型。这种Treg细胞转换已被描述为针对apoB的Treg细胞，鉴于这些exTreg细胞与动脉粥样硬化相关抗原的反应性，类似于实验性关节炎中的exTreg细胞。患有亚临床动脉粥样硬化的患者循环中FOXP3+T+reg细胞数量减少，RORγT+或T-bet+FOXP3+T细胞数量增加，这与Treg细胞转换的促炎性作用一致。
Treg细胞功能障碍在自身免疫性疾病和ASCVD中均有描述，因此可能是一个共同的致病机制。因此，旨在恢复Treg细胞和Teff细胞之间稳态平衡的治疗方法在两种情况下都是有吸引力的策略并不令人意外。确实，低剂量IL-2治疗可以纠正SLE患者的Treg细胞缺陷，并增加多种自身免疫性疾病中的Treg细胞数量。目前，低剂量IL-2正在IVORY试验中用于评估急性冠状动脉综合征患者（表2）。
自身免疫性疾病也与质变的T辅助细胞（Teff）的存在有关。在系统性红斑狼疮（SLE）中，Teff细胞可能具有过度活跃的表型，这可以驱动自身抗体的产生。同样，进行性类风湿性关节炎（RA）的一个核心特征是异常的、与RA相关的CD4 T细胞库，被认为是“过早老化”的，具有减少的未成熟T细胞库和选择性扩增的、可能为自身反应性的T+细胞克隆。这些与RA相关的T细胞高度增殖且具有促炎性，容易发生细胞死亡和衰老。此外，这些细胞容易转化为具有促炎性且寿命较短的Teff细胞，进入如滑膜等组织272，从而可能也进入动脉粥样硬化斑块。与RA相关的T细胞在很大程度上类似于在衰老和免疫功能下降的背景下以及心血管疾病（CVD）中发现的CD28-CD4+T细胞，其中这些细胞的数量通常增加。一项小型研究表明，与年龄匹配的患有骨关节炎或纤维肌痛的个体相比，患有类风湿性关节炎且循环中CD28-CD4+T细胞水平升高的患者，其颈动脉IMT的增加程度和肱动脉FMV的降低程度更为显著。有趣的是，人类动脉粥样硬化斑块含有克隆扩增的CD28-T细胞，这表明它们可能对与动脉粥样硬化相关的抗原有反应。这些数据表明CD28-T细胞具有促动脉粥样硬化的功能，但在体内研究其功能作用极具挑战性，因为这些细胞通常不会出现在小鼠体内。
其他Teff细胞，如RORγTT+H17细胞或产生IL-22的TH22细胞，也被认为与自身免疫性疾病和ASCVD有关。然而，关于这些细胞在动脉粥样硬化中的功能及其产生的细胞因子的数据存在矛盾。与健康个体相比，系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿性关节炎（RA）患者的T辅助型B细胞（TFH）数量增加。在动脉粥样硬化的实验模型中，TFH细胞具有有害的功能，可能通过促进B细胞的类转换和浆细胞产生致病性抗体。有趣的是，在患有自身免疫性疾病的患者中发现了一种循环的外周辅助样（TPH）B细胞亚群，其容易侵入组织，其水平升高。TPH细胞可能在体外淋巴组织（包括在靠近晚期动脉粥样硬化斑块的动脉次级淋巴组织中形成的组织）中发挥作用。然而，TFH细胞的数量和质量差异是否也是与自身免疫性相关动脉粥样硬化的机制尚不清楚。
尽管在自身免疫性疾病和动脉粥样硬化中都描述了T细胞的克隆扩增，但T细胞识别的特异性抗原在很大程度上是未知的。这种知识差距是由于抗原筛选的技术困难，这需要为个体定制MHC四聚体，并使用抗原肽与自体抗原呈递细胞混合进行再刺激试验。新的高通量方法，如单细胞T细胞受体测序，可能有助于确定类似的T细胞克隆是否在自身免疫性疾病和ASCVD中扩增。这一信息将为自身免疫性疾病患者中不同抗原特异性T细胞介导的作用是否加速动脉粥样硬化提供线索。
B 细胞
如前所述，流行病学和实验数据支持 B 细胞作为 ASCVD 调节剂的关键功能。已经描述了 B 细胞和抗体的各种作用，其中主要动脉粥样硬化保护功能归因于 B1 细胞和边缘区 B 细胞，而滤泡 B 细胞通常被认为是促动脉粥样硬化的。因此，自身免疫中异常的 B 细胞反应可能导致 ASCVD 患者动脉粥样硬化的风险增加。
自身反应性 B 细胞和异常 B 细胞反应是几种自身免疫性疾病的标志。SLE 中的 B 细胞通常对抗原刺激反应过度，这是由于调节 B 细胞受体信号传导和活性的因素所致（例如 TLR7 和 TLR9 信号)。未成熟的早期 B 细胞特别容易表现出自我反应性。此外，SLE 与记忆 B 细胞和浆细胞数量的增加有关，同时外周血中幼稚 B 细胞的数量减少。令人惊讶的是，未转换记忆 B 细胞亚群的扩增与晚期动脉粥样硬化患者的心血管风险降低有关。然而，这种效应可能是由 B1 亚群的 B 细胞驱动的，尽管人类 B1 细胞的性质仍然存在争议，但 B1 亚群的 B 细胞被认为类似于记忆 B 细胞。事实上，小鼠的大量数据表明 B1 细胞在动脉粥样硬化中具有保护作用，但它们在 SLE 中的作用尚不明确。在 RA 中，类风湿因子被认为来源于 CD5+ B1 细胞，但这些细胞是否是负责产生动脉粥样硬化保护性 IgM 的相同细胞尚不清楚。
自身反应性CD11c+T-bet B+细胞是SLE临床表现的标志，T-bet在B细胞驱动的自身免疫性病理中的重要性已经在几项小鼠研究中得到证实。T-bet缺乏保护小鼠免受动脉粥样硬化，尽管T-bet缺乏与TH1免疫力降低有关，但不能排除表达T-bet的B细胞的作用。有趣的是，CD11cT-bet B细胞也被描述为与年龄相关的B细胞（abc）。ABC数量增加与RA疾病活动有关，ABC可以激活滑膜细胞。在ASCVD患者的血液循环和颈动脉斑块中发现了abc，其中它们占B细胞的83%，而在循环中为28%。这个CD11+bCD11c+T-bet+ ABC亚群在老年Ldlr−/−小鼠的主动脉中扩增，并富含参与浆细胞分化、共刺激、抗原呈递和炎症的基因，包括编码TNF和IL-1β的基因。尽管abc在动脉粥样硬化中的功能作用尚不清楚，但这些数据表明，随着年龄的增长，ASCVD患者的适应性免疫反应与自身免疫反应具有相同的特征。
B细胞是自身免疫的重要治疗靶点。例如，抗cd20介导的B细胞清除对于治疗RA患者是有效的。鉴于抗cd20抗体已被证明可以减少动脉粥样硬化易感小鼠的病变形成，接受抗cd20抗体美罗华的患者也可能从心血管风险的降低中获益。事实上，一项正在进行的临床试验正在研究利妥昔单抗在MI后的心肌重构（表2）。考虑到cd20靶向治疗也可能消耗动脉粥样硬化保护性B细胞亚群，接受B细胞靶向治疗的自身免疫性疾病患者是否获得额外的心血管益处仍有待证实。值得注意的是，cd20靶向治疗在血清阳性和部分血清阴性的RA患者中都有效，这可以通过B细胞消耗的间接作用来解释。
几种细胞因子有助于自身反应性B细胞扩增和自身抗体的产生，包括B细胞活化因子（BAFF）（以前称为BLyS，促进B细胞存活和类别转换），IL-21（诱导浆细胞分化）和IFN（有利于滤泡外反应）。与健康个体相比，SLE患者血浆BAFF水平升高。这些高水平的BAFF促进了移行性B细胞的成熟，并使自身反应性B细胞成熟到具有免疫能力，因此与浆细胞数量和自身抗体水平的增加有关。BAFF抑制是唯一被批准的治疗SLE的B细胞靶向疗法。然而，在动脉粥样硬化中靶向BAFF-BAFF受体（BAFFR）信号传导更为复杂。在小鼠中，BAFFR靶向消耗B2细胞并限制动脉粥样硬化。然而，BAFF转基因小鼠产生自身免疫，当与Apoe−/−背景杂交时，动脉粥样硬化减少，尽管这种效果可能是由于血清胆固醇水平降低所致。值得注意的是，抗体介导的BAFF耗竭会加重小鼠动脉粥样硬化，这是由巨噬ges322中BAFF依赖的TLR9-IFN调节因子7促炎信号的减少介导的。这种机制是否在SLE中起作用尚不清楚，但阻断BAFF可能无意中促进I型IFN的产生和ASCVD。值得注意的是，在存在高胆固醇血症的情况下，抗baff治疗促进了狼疮易感性Apoe−/−D227K小鼠的病变形成。
保护性B细胞反应也可以在自身免疫的情况下发生改变。例如，CD1dhighCD5调节性B （B+reg）细胞与自身免疫有关，其频率在几种类风湿疾病中降低。在缺氧时，分泌il -10的Breg细胞在RA病变中发挥重要的抗炎作用。在SLE327中，Breg细胞诱导和抑制功能也发生了改变。尽管分泌il -10的Breg细胞在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚，但自身免疫性疾病中Breg细胞功能受损可能与自身免疫诱导的动脉粥样硬化有关。抗炎Fcγ受体IIB （Fcγ riib）在B细胞上的功能障碍可以通过控制亲和成熟、记忆B细胞和浆细胞反应以及自身抗体的产生来促进自身免疫。在实验性动脉粥样硬化中，fc - γ riib的B细胞特异性表达显示出强大的性别二态性，在雄性小鼠中具有保护作用，而在雌性小鼠中没有。鉴于自身免疫性疾病具有强烈的性别相关偏倚，在女性个体中患病率更高，了解B细胞特异性FcγRIIB信号在自身免疫相关ASCVD中的作用将是有趣的。
抗体
体液免疫长期以来一直与ASCVD有关，因为免疫球蛋白沉积在动脉粥样硬化斑块中，其中一些与氧化的LDL8形成免疫复合物。特别是，来自动脉粥样硬化易感小鼠的数据表明，IgM3具有保护作用，而生发中心衍生的IgG具有促动脉粥样硬化作用。IgG亚型在动脉粥样硬化中的确切功能仍有待研究。从动脉粥样硬化的Apoe - / -小鼠（而非非动脉粥样硬化的野生型小鼠）转移纯化的IgG到Ldlr - / -小鼠，导致血管IgG积累和动脉粥样硬化加剧。虽然这些研究没有确定转移的IgG的抗原特异性，但它们表明在动脉粥样硬化过程中出现了致病性IgG。这些IgG是否具有与自身免疫性疾病相似的特异性（方框2），以及经典的自身免疫性疾病相关自身抗体是否影响动脉粥样硬化尚不清楚。使用具有明确反应性和亚类的抗体进行实验研究将有助于解决这些知识空白。同样，还需要更详细地研究自身抗体和自身免疫与ASCVD之间的关系。
几项小鼠研究表明，抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（抗gpi） IgG抗体具有促进关节炎的潜在促动脉粥样硬化功能（表1）。考虑到血管的结构成分（如蛋白聚糖和胶原）在动脉粥样硬化中可能发生改变，抗翻译后修饰的RA相关自身抗体可能也很重要。然而，在一项大型研究中，发现RA患者心血管风险增加与抗瓜氨酸化蛋白自身抗体水平无关。
抗磷脂抗体在动脉粥样硬化中的作用似乎很复杂，因为在小鼠身上的研究结果相互矛盾（表1）。磷脂心磷脂存在于细胞膜和脂蛋白中；因此，抗磷脂抗体可能通过与动脉粥样硬化斑块中的这些结构结合而在ASCVD中发挥作用。值得注意的是，许多抗磷脂抗体结合氧化的而不是天然的心磷脂，类似于抗氧化特异性表位（OSE）的抗体，这些抗体与动脉粥样硬化有关（框1）。尽管许多研究表明，血浆中OSE特异性IgM水平与ASCVD风险呈负相关，但与OSE特异性IgG的关联不太清楚。OSE特异性IgM的保护机制包括阻断泡沫细胞形成，中和促炎氧化磷脂和携带ose的细胞外囊泡，促进凋亡细胞清除。因此，OSE特异性IgM在预防自身免疫表现和降低与自身免疫相关的心血管风险方面也有有益的作用。值得注意的是，高滴度的磷脂胆碱特异性IgM与SLE患者ASCVD降低相关。低浓度的OSE特异性IgM，如抗磷脂酰IgM，也在其他自身免疫性疾病中发现，并与体外产生Treg细胞的潜力相关。因此，抗磷脂胆碱IgM可能具有额外的免疫调节功能。事实上，典型的动脉粥样硬化保护IgM T15/E06与氧化磷脂的磷脂胆碱结合，可以抑制树突状细胞中各种TLR的激活，从而限制促炎细胞因子的表达。有趣的是，小鼠T15/E06输注已被证明可以减少静脉移植动脉粥样硬化和胶原诱导和抗胶原II抗体介导的关节炎的关节炎症。因此，抗OSE IgMs具有限制自身免疫和动脉粥样硬化的潜在能力。
结论
词汇表
潜力不确定的克隆性造血Clonal haematopoiesis of indeterminate potential
（CHIP） 的 CHIP。一种常见的、与年龄相关的疾病，其中造血祖细胞中某些基因的体细胞突变导致白细胞克隆扩增。CHIP 的存在与心血管疾病的风险显著增加有关。
内皮-间充质转化Endothelial-to-mesenchymal transition
内皮细胞将其分子和细胞表型更改为间充质细胞（如肌成纤维细胞和平滑肌细胞）表型的过程。内皮到间充质的转变与动脉粥样硬化的发展有关。
脂蛋白 （a）Lipoprotein(a)
含有载脂蛋白 （a） 的 LDL 颗粒。脂蛋白 （a） 是动脉粥样硬化性心血管疾病最强的遗传决定风险因素之一。
错误之处，欢迎大家多多指正交流。
