子宫内膜异位症是一种慢性疾病，具有复杂的异质性发病机制，影响约 10% 的育龄妇女，引起疼痛并导致不孕。治疗包括给予药物（导致雌激素水平和炎症降低）以及手术切除子宫内膜异位病变。不幸的是，尽管有广泛的可用疗法，但手术后的复发率仍然很高。因此，有必要改善子宫内膜异位症患者的预后。在这种情况下，人们越来越关注可能的饮食调整以支持或补充经典治疗方案，甚至作为激素治疗的潜在替代品。此外，越来越多的研究表明，选定的饮食因素对子宫内膜异位症的发生和病程有积极影响。这篇综述文章重点介绍了多酚组化合物（姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、白藜芦醇）、维生素和选定的微量营养素对子宫内膜异位症的潜在有益影响。结果表明所选成分在对抗疾病方面的潜力。然而，大多数研究都是在实验动物模型上进行的，只有一小部分研究的是女性使用的实际效果。因此，需要精心设计的研究来评估精心选择饮食的重要性以及特定饮食因素对子宫内膜异位症女性健康的影响。

2.1. 姜黄素

姜黄 （Curcuma longa） 是生姜科的一种植物。它原产于东南亚，主要是印度，但在世界许多地方都有商业种植。它主要用作烹饪香料，但也用于药用目的。姜黄素（图 1）是姜黄中所含的生物活性多酚之一。根据 FDA 的评估，姜黄素及其类似物已被批准可安全口服;每天口服 12 克的剂量耐受性良好。研究表明，姜黄素具有抗炎、抗肿瘤或抗衰老剂的潜在作用。越来越多的文献还指出了这种化合物在治疗子宫内膜异位症方面可能具有药理作用，包括 Singh 等人的一项研究表明，姜黄素可以恢复子宫内膜功能障碍的止血作用。Vallée 和 Lecarpentier总结了姜黄素对其子宫内膜异位症影响的作用机制：（i） 抗炎活性——在疾病的不同阶段降低 NF-κB 通路的活性，导致 COX-2、TNFα、IL-1/6/8 等炎症因子的表达降低;（ii） 降低 VEGF 的活性，导致与血管生成、增殖和细胞凋亡相关的 PI3K/AKT 通路信号转导减少;（iii） 通过降低与氧化应激相关的 MAPK/ERK 通路信号传导来发挥抗氧化活性;（iv） 通过降低抗凋亡 Bcl-2 蛋白的活性诱导程序性细胞死亡;（v） 减少 MMP 表达，主要是 MMP-9，导致子宫内膜异位症植入物的发展减少。

有关姜黄素等天然成分等方面的研究进展，后续文章我们还会分享。

在对人子宫内膜异位基质细胞进行的一项体外研究中，注意到浓度为 50 μM 的姜黄素增加了 G1 期细胞的百分比，降低了 S 期的细胞百分比。姜黄素的使用进一步降低了 VEGF 的表达。关于姜黄素在子宫内膜异位症中潜在用途的体内研究报告要多得多。在动物模型中，姜黄素已被证明通过 HIF 信号通路影响子宫内膜异位症，其主要靶点是 HIF-1α、IL-6 和 VEGFA，从而改善局部缺氧并减少炎症。与对照组相比，姜黄素组的病变数量以及粘连的体积和程度显著较小（p < 0.05）。另一项研究表明，在早期子宫内膜异位症中，金属蛋白酶组织抑制剂 2 （TIMP-2） 上调 MMP-2 活性，姜黄素对子宫内膜异位症有抑制作用。Swarnakar 和 Paul 描述了姜黄素抑制 MMP-9 活性和这种酶表达的能力。此外，MMP-9 活性减弱与 TNFα 表达降低有关，表明这种多酚具有抗炎特性。姜黄素的作用机制也可能基于减少雌二醇的产生。根据该研究的作者，姜黄素对雌二醇基因的激活很可能是由于雌激素受体α介导的雌激素样作用。

单独使用姜黄素（100 毫克公斤−1），并与铁螯合剂去铁胺联合使用，导致动物模型中移植物大小和细胞增殖减小。有趣的是，尽管姜黄素能够预防子宫内膜异位症的发展，但从诱导性疾病大鼠的血清中提取的特定因子（包括 CA-125、同型半胱氨酸和抵抗素水平）没有观察到显著变化。姜黄素抑制血管生成的潜力，如其降低 VEGF 蛋白表达的能力所表达的，已在前面提到的体外研究和动物模型中进行的研究中得到证实。

另一方面，人们已经做出了各种努力来提高姜黄素的生物利用度、稳定性、特异性和药理学特性，也考虑到姜黄素可能用于治疗子宫内膜异位症，例如，获得过渡金属-姜黄素复合物和姜黄素负载的纳米纤维。

2.2. 表没食子儿茶素没食子酸酯

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG，图2）是白茶、红茶，尤其是绿茶中的主要类黄酮。由于其抗氧化、抗增殖和抗血管生成特性，这种多酚在可能预防各种类型癌症的背景下引起了科学家和医生的注意，例如，通过启动细胞凋亡和细胞周期停滞。此外，EGCG 导致子宫内膜异位症大小减小和选择性抑制这些病变中的新生血管形成的特性也值得注意。

Matsuzaki 和 Darcha 在对 55 名女性（45 名子宫内膜异位症患者和 10 名健康女性）样本进行的研究中证明，EGCG 可以减少子宫内膜异位细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，通过动物实验（40 只小鼠从 10 个患者样本中接受单次增殖子宫内膜碎片注射），EGCG 被证明可以防止子宫内膜异位症纤维化的进展。此外，在一项体内研究中，Ricci等确定了EGCG（和白藜芦醇）对子宫内膜异位症发展的影响。该研究使用了 56 只接受手术诱导子宫内膜异位症的小鼠，然后在手术干预后 15 天开始使用多酚治疗，再持续 4 周。在这两种情况下，观察到已确定病灶的平均数量和体积减少 （p < 0.005）。尽管两种治疗方法都证明在减少细胞增殖、血管密度或增加细胞凋亡比例方面有效，但 EGCG 获得的结果 （p < 0.05） 不如白藜芦醇获得的结果 （p < 0.01）。

在机制方面，EGCG 可以影响细胞膜上 E-钙粘蛋白的表达，降低 E-钙粘蛋白启动子区域的 DNA 甲基化状态，从而抑制子宫内膜异位病变的生长。此外，EGCG 还可以通过抑制 VEGFC/VEGFR2 表达和信号通路来抑制血管形成，如体外和体内研究所示。另一方面，为了提高EGCG的生物利用度，这种多酚被转化为全乙酸酯（图2），然后在体内进行测试。通过这样做，已经证明与天然结构相比，EGCG的化学修饰可以提高所得衍生物的生物利用度以及抗氧化和抗血管生成特性。

2.3. 槲皮素

槲皮素（图 1）是黄酮的天然羟基衍生物。这种黄酮醇存在于各种水果和蔬菜中，包括苹果、浆果、洋葱、花椰菜和辣椒。槲皮素通过各种机制表现出对癌细胞的活性。根据对 PRISMA 研究的评估，根据姜黄素的确切机制，还发现槲皮素显示出对抗子宫内膜异位症的活性。

在体外和体内研究中，槲皮素抑制了子宫内膜异位症调节细胞周期蛋白 D1 及其靶 microRNA 的增殖。从机制上讲，这种多酚诱导细胞凋亡，伴有 DNA 片段化、线粒体膜电位丧失和 ROS 生成;这些效应伴随着细胞外信号调节激酶 1/2 （ERK1/2） 、 P38 MAPK （丝裂原活化蛋白激酶） 和 AKT 信号分子的下调。动物模型显示，槲皮素和二甲双胍（一种属于双胍类的药物，常用作治疗2型糖尿病的口服抗糖尿病药物）的组合对子宫内膜植入物的大小以及异位子宫内膜中哺乳动物雷帕霉素靶基因（mTOR）和自噬标志基因的表达水平有积极影响。与一组接受安慰剂的大鼠相比，槲皮素（100 mg kg−1）、激素药物达那唑（36 毫克公斤−1），两种化合物的组合显著减小了植入物的大小，对照组之间没有观察到明显的变化。另一项使用大鼠的研究得出结论，槲皮素抑制异位子宫内膜生长的机制可能包括血清促卵泡激素 （FSH） 和黄体生成素 （LH） 水平降低，然后局部雌激素降低，导致异位子宫内膜消失。

槲皮素是最重要的常用的中药化学成分之一。也是王若光教授处方中最多使用的化学药理成分之一。中医药发展中化学药理与毒理已经成功最重要的基础支持，缺乏植物学和化学，药理与毒理知识时，远远难以适应现代社会的高速膨胀复杂的学术进展。同时需要具备强大的传统中医药全部知识体系而非片面认知。与分子生物学和分子病理生理学，分子药理毒理学，医学遗传学等知识相结合，从而形成独特，强大，专业，前沿，超凡脱俗并不断进步，融会贯通于国际研究进展的海洋文献中，与生命和科学同频，这是无法阻隔的光芒。不在于任何形式与外在包装，学术永无止境。

在一项对 33 名临床诊断为子宫内膜异位症的女性的研究中，Fadin 等人 观察到，在两个月内补充 200 毫克槲皮素、210 毫克干姜黄提取物和 150 毫克乙酰半胱氨酸后，患者的疼痛明显减轻（p < 0.001），并且使用的非甾体抗炎药量也少得多。这样做时，没有报道明显的副作用。

中药植物雌雌激素研究（链接）

2.4. 白藜芦醇

白藜芦醇（图 1）是一种天然多酚，是二苯乙烯的羟基衍生物，存在于许多植物物种中，包括豆类、浆果和花生，但这种化合物最丰富的来源是葡萄和红酒。白藜芦醇具有许多重要的健康促进特性，包括心脏保护、抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗菌和抗癌特性。此外，有人提出，白藜芦醇疗法，特别是其抗炎作用，可能有助于预防子宫内膜异位症以及缓解疾病症状。它还可能通过减少子宫内皮细胞增殖来抑制子宫内膜异位病变中新微血管的发育。

几项确定白藜芦醇使用对子宫内膜异位细胞影响的体外研究表明，白藜芦醇具有促凋亡作用，以及限制这些细胞的增殖和侵袭性，这与多酚对胰岛素样生长因子1（IGF-1）和肝细胞生长因子（HGF）表达的抑制作用有关。基质细胞和子宫内膜上皮的体外研究表明，白藜芦醇会损害分子机制——降低细胞活力和迁移，降低 MMP-2 活性，并影响干细胞，表现为它们的标志物（NANOG、OCT-4、SOX-2）表达的变化。白藜芦醇 （10–30 μM） 导致人子宫内膜基质侵袭性浓度依赖性降低近 80%（p < 0.0001）。在人异位子宫内膜衬里细胞的情况下，白藜芦醇治疗后观察到增殖能力和侵袭潜力降低，早期细胞凋亡的细胞数量增加。反过来，观察到的过氧化物酶体增殖物激活受体α （PPARα） 的激活可能是子宫内膜异位症恢复的潜在因素。用高浓度的白藜芦醇 （100 μM） 处理导致子宫内膜细胞中 VEGF、转化生长因子β （TGF-β） 和 MMP-9 的表达降低。

对子宫内膜异位症体内模型的研究证实了白藜芦醇的促凋亡和抗侵袭作用及其对血管生成的抑制作用，各种促炎因子、促侵袭因子和促血管生成因子的表达降低证明了这一点，包括IL-6/8、VEGF和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1， MCP-1）。Amaya等研究了白藜芦醇对子宫内膜的剂量依赖性影响。除了表现出抗氧化特性外，该化合物还充当植物雌激素，根据浓度产生不同的效果；在低浓度下，它起了激动作用。相比之下，在高浓度下，它的作用是拮抗的。鉴于子宫内膜异位症是一种与雌激素水平有关的疾病，已经表明高浓度的白藜芦醇可以减少小鼠体内人子宫内膜异种移植物的增殖。对子宫内膜异位症小鼠模型的研究表明，转移相关 1 （MTA1） 和锌指 E-box 结合同源盒 2 （ZEB2） 在异位组织中上调，而多酚抑制异位病变生长和 MTA1/ZEB2 表达。

对大鼠使用白藜芦醇也产生了积极的治疗效果[；转录分析显示，在患有子宫内膜异位症的模型大鼠上使用多酚会导致 PPAR、MAPK 和 PI3K/AKT 信号通路发生变化。Bayoglu Tekin等在实验诱导的子宫内膜异位症中测试了白藜芦醇使用对动物模型的影响，与用于治疗子宫内膜异位症的醋酸亮丙瑞林（一种合成促性腺苷类似物）相比，白藜芦醇的效果。白藜芦醇诱导的植入物尺寸减小，MMP-2/9 表达降低，IL-6/8 和 TNFα 水平降低（30 mg kg−1在两周内肌肉注射给药）使该研究的作者得出结论，单独服用多酚可能是治疗该疾病的潜在药物。此外，白藜芦醇与他汀类药物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）联合使用的疗效也已得到证实。

Maia等评估了白藜芦醇治疗12名子宫内膜异位症女性盆腔疼痛和月经疼痛的疗效。在口服激素避孕药中加入 30 mg 白藜芦醇两个月，导致超过 80% 的患者疼痛完全消退，这与抑制两种酶——芳香酶和 COX-2 有关。该研究的作者认为，在子宫内膜异位症女性的避孕药中加入白藜芦醇可能会增强这些药物的治疗效果。然而，随后一项纳入44例女性的随机临床对照研究并未证实上述结果。在腹腔镜确诊的子宫内膜异位症女性患者中，在两个周期的激素避孕药（左炔诺孕酮加炔雌醇）中加入40mg白藜芦醇并不比安慰剂更有效。

一项随机研究显示，白藜芦醇可在 MMP 水平上改变子宫内膜异位症女性患者的炎症过程。在一组 34 名患者中，其中一半接受 400 mg 剂量的白藜芦醇治疗 12-14 周，另一半接受安慰剂治疗，多酚治疗组和手术干预后 MMP-2/9 水平降低。同一组研究人员在后来的研究中评估了白藜芦醇对血管生成的影响，血管生成是伴随子宫内膜异位症发展的重要过程。此外，与安慰剂治疗的对照组相比，患有晚期疾病（III 期和 IV 期）的女性在使用白藜芦醇（400 mg）12-14 周后，VEGF 和 TNFα 表达降低。

3.1. 维生素 C 和维生素 E

由于其抗氧化特性，维生素 C 在对抗自由基方面起着重要作用。维生素 C 是一种外源性维生素，因此有必要通过食物或适当的补充剂来提供它。水果和蔬菜，尤其是玫瑰果、黑醋栗、草莓、柑橘、欧芹或辣椒，是维生素 C 的极好来源。反过来，维生素 E 是一组具有抗氧化活性的脂溶性化合物的统称。坚果、种子和植物油是这种维生素的主要来源;绿叶蔬菜和谷物中也有大量的磷。2009 年的一项研究发现，与未患有子宫内膜异位症的女性相比，患有子宫内膜异位症的女性维生素 C 和 E 的摄入量分别降低了 30% 和 40%。然而，在富含抗氧化剂的饮食 3 个月后，发现补充维生素的外周浓度更高。

Hoorsan等根据他们在小鼠中的发现得出结论，维生素C可以改善卵巢功能，减少子宫内膜移植物的诱导和生长。在一项针对大鼠的研究中也得出了类似的结论。事实证明，静脉注射维生素 C 可以抑制子宫内膜异位植入物的诱导及其体积的消退。此外，与对照组相比，还确定了使用维生素 C 和维生素 E 对子宫内膜异位症女性腹膜巨噬细胞中 VEGF 基因表达和产生的影响。研究发现，两种维生素在不同的孵育时间和浓度下都可以改变 VEGF 基因的表达，但不会影响其产生。

相比之下，2021 年的一项随机、三盲、安慰剂对照研究发现，补充维生素 C 和维生素 E 可以减少子宫内膜异位症患者的全身性氧化应激标志物，这与之前的研究结果一致。服用这些维生素8周后，盆腔疼痛、月经疼痛和痛的严重程度有所下降（p < 0.001）。然而，妊娠率没有显著改善，即治疗期间或治疗后以活体健康分娩结束的妊娠百分比;补充剂组和安慰剂组的妊娠率分别为 19% 和 12% 。Santanam 等人进一步发现，与安慰剂治疗的对照组相比，补充维生素 C 和维生素 E 对减轻子宫内膜异位症症状有积极影响。一项包括 1383 例腹腔镜证实的子宫内膜异位症的前瞻性队列研究发现，从食物中摄入维生素 C 和维生素 E（以及硫胺素和叶酸，即维生素B族）公认与子宫内膜异位症的风险呈负相关，但是，根据本研究的作者，保护机制可能与上述维生素没有直接关系， 而是由于饮食中也存在其他必需营养素。

3.2. 维生素 D

维生素 D 在调节血钙浓度和调节免疫系统方面发挥作用。油性鱼、鱼脂肪和补充剂是这种维生素的重要来源，但获得它的最佳方法是通过紫外线 B 辐射下的皮肤合成。由于子宫内膜异位症是一种可能由免疫系统功能障碍引起的慢性炎症性疾病，因此确定抵抗调节剂维生素 D 对子宫内膜异位症的影响似乎是一个有趣的研究方向，尤其是在维生素与各种自身免疫和炎症性疾病相关的背景下。

2020 年进行的一项荟萃分析发现，维生素 D 水平低可能与被诊断为子宫内膜异位症的风险增加以及疾病症状可能增加有关。在其他研究中也发现了类似的相关性；例如，诊断为单卵巢子宫内膜异位症的育龄女性血清维生素D水平与病变大小的相关性。然而，有一些研究不支持上述报道。此外，关于维生素 D 消退子宫内膜异位症的数据仍然需要更确凿，因为与女性使用维生素 D 的效果相比，在细胞研究和动物模型中获得的结果存在显著差异。Buggio 等人的一项病例对照研究结果并未证实血清 25-羟基维生素 D 水平与子宫内膜异位症的不同表型之间存在关联。

在对 25 名患有子宫内膜异位症的女性和 20 名无子宫内膜异位症的女性的细胞进行体外试验时，使用 1,25-二羟基维生素 D 导致粘连增加 （p = 0.0013-0.042），侵袭可能性降低 （p = 0.026-0.031） 和增殖 （p = 0.0013-0.039） 在位和异位子宫内膜异位症基质细胞 。此外，与对 IL-8 产生没有显著影响相比，观察到 IL-6 产生减少。相比之下，Miyashita 等人注意到在 1,25-二羟基维生素 D 的影响下 IL-8 表达降低。通过调节子宫内膜异位病变中 IL-17 的表达，最佳剂量为 24 IU 的维生素 D 在子宫内膜异位症小鼠模型中抑制了病变发展。反过来，Abbas 等人注意到维生素 D 在大鼠研究中的有益影响；维生素 D 治疗诱导基质纤维化和细胞凋亡。然而，在另一项动物研究中，维生素 D 对子宫内膜异位症的效果不如 omega-3 多不饱和脂肪酸；当使用维生素 D 时，仅观察到 IL-6 水平降低，这与之前报道的结果相同。

一项纳入60例子宫内膜异位症女性患者的随机对照试验显示，每2周50,000IU的维生素D给药，持续12周可减轻自觉性盆腔疼痛。晚期子宫内膜异位症（III/IV.期）女性每周使用相同剂量的维生素D，持续12-14周，导致子宫内膜异位细胞中β-catenin蛋白活性发生变化。在年轻女性（12-25岁）中观察到类似的疼痛减轻观察结果，但与对照组相似。相反，子宫内膜异位症消融手术后，维生素 D 对减轻盆腔疼痛和/或月经疼痛没有显著影响。