（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系

患有子宫内膜异位症的女性，即子宫内膜腺体和基质在子宫外的生长，通常也表现出子宫腺肌病，即子宫内膜组织的生长。每种疾病都与子宫内膜的功能改变有关，经常导致疼痛、生育能力下降和不良妊娠结局的风险增加。尽管这两种疾病的确切病因知之甚少，但有证据表明，子宫内膜异位症的存在可能是由于全身炎症反应改变而导致子宫腺肌病随后发展的一个因素。在本文中，我们将讨论暴露于具有内分泌干扰能力的环境毒物在子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制中的潜在作用。许多流行病学和实验研究支持环境内分泌干扰化学物质（EDCs）在子宫内膜异位症的发展中的作用；然而，只有少数研究检查了毒物暴露与子宫腺肌病风险之间的潜在关系。然而，由于患有子宫内膜异位症的女性也经常被发现患有子宫腺肌病，因此讨论 EDCs 暴露和这些疾病中的每一种的发展都是相关的。我们将讨论 EDCs 可能促进子宫内膜异位症和子宫腺肌病共同发展的潜在机制。了解与子宫内膜异位症和子宫腺肌病相关的环境毒物的疾病促进机制对于设计更有效的治疗和预防策略至关重要。

引言

子宫内膜异位症和子宫腺肌病通常作为合并症发生，影响着全球数百万的育龄妇女，但仍然是两种最鲜为人知的妇科疾病。子宫内膜异位症的最佳特征是子宫内膜腺体和基质在宫外部位的生长，而子宫腺肌病，通常被称为“子宫内膜异位症”，被定义为子宫内膜腺体和基质嵌入子宫肌肉图1.尽管提出了许多理论，但这两种疾病的确切病因仍然未知。子宫内膜异位症最古老和最被接受的假说之一是 Sampson 的逆行月经理论。尽管反流月经碎片的异位附着仍然是子宫内膜异位症发展的合理机械解释，但它不能解释疾病发生的所有发生率，因为大多数骑自行车的女性都表现出这种现象，但只有一部分会发展为疾病。关于子宫内膜异位症发展的其他理论包括体腔化生、干细胞残留的激活和固有的表观遗传异常。

图 1 子宫内膜异位症和子宫腺肌症具有重叠的表型。由于在组织学和表型上与子宫内膜异位症相似，子宫腺肌症常被称为“内在性子宫内膜异位症”。然而，如图所示，尽管这两种疾病有许多共同特征，但也存在一些差异。

目前，关于子宫腺肌病发病机制的几种理论也被提出。一种理论假设子宫腺肌病是由于子宫内膜交界区受到干扰而出现子宫内膜粘膜基底区内陷到子宫肌层，子宫内膜交界区是位于子宫内膜和子宫肌层之间的类固醇依赖性区域。子宫内膜-子宫肌层界面缺乏粘膜-肌肉组织层;因此，子宫内膜位于子宫肌层的顶部，从而提供了侵入平滑肌纤维减弱部位子宫肌层的机会。另一种理论表明，子宫腺肌病是通过胚胎多能苗勒管组织的新发化生而演变的。由腺体和基质组成的苗勒管组织对于女性泌尿生殖系统的成熟至关重要，包括输卵管、子宫颈、子宫和阴道上部的发育。对腺肌病病变的观察和研究揭示了苗勒管组织特有的生物学和增殖特性，包括苗勒管上皮组织和间充质组织特有的细胞角蛋白丝和波形蛋白。另一种理论假设子宫腺肌病是由于子宫在女性生命的整个生育期内不断的重塑活动而不可避免地受到机械压力而发展起来的。与许多其他组织一样，机械应力、组织损伤和组织修复等机制刺激雌激素的局部产生。雌激素过多导致子宫肌层蠕动，从而对眼底角中缝的细胞造成超生理压力。这些事件启动组织损伤和修复系统，进一步增加和延长雌激素的产生。重要的是，偏离正常的荷尔蒙周期和雌激素过多被认为是子宫腺肌病和子宫内膜异位症女性子宫功能障碍的原因。尽管已经提出了许多理论来解释子宫腺肌病的发展，但我们目前对疾病发病机制的理解仍然有限。毫不奇怪，对这种疾病缺乏机制理解限制了女性子宫腺肌病治疗方案的发展。虽然子宫切除术被认为可以治愈子宫肌病，因为它局限于子宫肌肉，但对于希望保留妊娠的女性来说，这不是一个选择。在这些患者中，与大多数子宫内膜异位症女性患者一样，保留生育能力的治疗通常用于管理疾病症状，并非治愈性治疗。

2017 年，据报道，42.3% 被诊断患有子宫内膜异位症的女性（n = 300）也患有子宫腺肌病。一项旨在解决疾病共存问题的另一项研究观察到，与没有子宫内膜异位症的女性（5.4%）相比，子宫内膜异位症女性（50.2%）位于子宫外肌层的局灶性子宫腺肌病的存在显着增加。使用磁共振成像，Kishi 等人确定了子宫腺肌病的四种亚型，定义为由于子宫内膜直接浸润（亚型 I）、子宫外子宫内膜异位浸润（亚型 II）、新发化生（亚型 III）和异质性、混合表型的晚期疾病（亚型 IV）。有趣的是，这项研究报告说，96% 的 II 亚型子宫腺肌病女性也患有子宫内膜异位症，而只有 15% 的 I 亚型女性同时患有子宫内膜异位症。在一项后续研究中，同一组提供的数据表明亚型 II 子宫腺肌病是盆腔子宫内膜异位症的结果。在这方面，我们的实验室在我们的发育毒物暴露小鼠模型中确定了深部腺肌病病变，也表现为子宫内膜异位症样子宫表型。检查早期接触内分泌干扰化学物质是否会影响这些疾病的频繁发生，因为女性的合并症可能为未来的治疗提供独特的见解。

总的来说，上述研究强调了子宫内膜异位症和子宫腺肌病存在常见或重叠疾病途径的可能性。因此，重要的是要确定促进这两种疾病发展的潜在原因，以改善患者的生殖健康结果。许多患有子宫内膜异位症和/或子宫腺肌病的女性会经历使人衰弱的疼痛、痛、痛经和/或不孕症的慢性发作。无论子宫内膜异位症和子宫腺肌病是两个独立的实体还是同一疾病的不同表现，人类和动物研究都表明炎症过程在其发展中的作用。例如，子宫内膜组织的异位建立与炎症性腹膜环境的诱导有关，这会对子宫类固醇反应性产生负面影响。总之，局部和全身性过度炎症环境，以及与子宫内膜异位症相关的改变的激素环境，被认为可以促进子宫腺肌病的后续发展。

环境毒物在环境中无处不在，并且由于免疫或内分泌干扰作用，也有可能促进疾病。毫不奇怪，作为内分泌干扰化学物质（EDCs）的环境毒物与子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发病机制有关。这两种疾病都是雌激素依赖性的，许多 EDCs 已被确定为雌激素模拟物，能够诱导通过 ER 依赖性和 ER 非依赖性信号通路介导的不良反应。因此，重要的是要确定暴露于常见的 EDCs 是否是子宫内膜异位症和子宫腺肌病的潜在诱因之一，如果是，我们如何利用这些知识来预防这些疾病和/或改善患者的预后。在此，我们将考虑现有证据，并将预设 EDCs 可能促进疾病发展的可能机制。

环境内分泌干扰化学物质（EEDCs，Environmental Endocrine Disrupting Chemicals）

内分泌系统是激素分泌组织的集合体，它们促进激素与其高度特异性受体之间的下游相互作用，以调节基本的生命过程，包括生长发育、组织功能、新陈代谢和生殖。EDCs 通常被定义为干扰内分泌系统正常生理功能的外源性化学物质，可能导致不良健康影响和疾病的促进。不幸的是，由于工业化，接触 EDCs 是不可避免的，并且发生在大多数哺乳动物的整个生命周期中。人类接触可能通过接触包装在浸出 EDCs 的材料中的消费品以及食用受污染的食物（例如肉类和奶制品）而发生。人造化学品的生产始于 1900 年代初至中期，当时制造商看到了它们作为增塑剂、杀虫剂/杀虫剂和药物的好处。到 20 世纪末，研究开始揭示与暴露于单个 EDCs 相关的有害影响。虽然并非所有 EDCs 都经过了毒性和对人类健康影响的评估，但已经评估了几种 EDCs，从而减少并最终禁止某些化合物：多氯联苯（PCB）、二氯二苯基三氯乙烷（DDT）和己烯雌酚。

内分泌干扰化学物质可分为两类：持久性有机污染物（POP）和非持久性 EDC （npEDC） 表 1。npEDC 的脂质溶解度较低，导致在人类和动物中的半衰期相对较短，而 POPs 是高度亲脂性的化学物质，不易生物降解。已发现多种生殖疾病的发展与 npEDC 有关和 POPs。由于其亲脂性，尽管采取了限制生产和制造的监管措施，但许多 EDCs，包括二恶英和多氯联苯（PCB），仍普遍存在于环境中。此外，TCDD 和苯并（a）芘（BaP，benzo(a)pyrene，常见的环境EDC之一，可源于生物合成、自然起火和火山活动构成了BaP的天然底值，人类活动加重BaP污染。温度和制氧是影响BaP生成的重要因素。工业锅炉和家用炉灶燃煤，焦化和石油化工，汽车及发动机尾气，动物蛋白烹炸，烟草烟气等为常见产生源。苯并（a）芘暴露促进胎盘海绵滋养层细胞的增殖导致胎盘功能紊乱）等 EDCs 作为自然和工业过程的副产品无意中释放出来；因此，人类暴露很难避免。由于其亲脂性，许多 EDC 能够穿透质膜的脂质双层，促进它们在脂肪组织中的生物积累，并增强它们在食物链中的生物放大能力。初次接触后，脂肪组织会缓慢地将 EDCs 释放到血液中，从而可能导致长期的不良健康影响。

表1 特定内分泌干扰化学物质对健康的影响。

许多 EDC 通过与芳烃受体（AhR）高亲和力结合来介导其作用，芳烃受体（AhR） 是一种孤儿核受体，在整个女性和男性生殖道以及免疫系统的细胞中表达。当不活跃时，AhR 定位于细胞质。通过配体结合激活后，AhR 从易位抑制复合物（由伴侣蛋白 HSP90 和 XAP2 形成）中释放出来，从而揭示 AhR 的核定位信号（NLS）。一旦 NLS 暴露，AhR 就会易位到细胞核，在那里它与芳烃受体核转运蛋白。在细胞核内，该复合物充当转录因子，与许多基因启动子区域内的外源性反应元件（XRE）相互作用。重要的是，AhR/ARNT 转录活性取决于结合受体的构象结构，这被认为直接受到配体结合的影响。当与内源性配体适当结合时，AhR 参与各种细胞过程的调节，包括分化、凋亡和增殖。相反，外源性配体对 AhR 的不适当激活会产生广泛的有害影响，可能会促进子宫内膜异位症和子宫腺肌病等疾病。

除了 AhR，EDC 还能够通过核受体亚家族 1 第 I 组成员 2 （NR1I2），也称为类固醇和外源性受体（SXR）来介导它们的作用。与 AhR 一样，SXR 是一种孤儿核受体，可调节代谢和细胞对外源性化合物（如 EDC 和药物）的反应。虽然非常相似，但 AhR 通常结合二恶英样化合物，而 SXR 通常结合非二恶英样化合物。EDCw 被表征为二恶英样化合物或非二恶英样化合物，因为它们在结构和作用机制上与 2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英（TCDD）相似，TCDD 是目前人类已知的最有效的 EDC/POP。

2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英

2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英（TCDD）是一种持久性且普遍存在的环境毒物，作为工业过程（例如化石燃料燃烧和纸张漂白）和自然过程（例如火山喷发和森林火灾）的副产品释放。与大多数 EDCs 一样，TCDD 本质上是亲脂性的，并且具有很强的抗降解性。TCDD 能够调节由雌激素和孕激素介导的信号传导过程，雌激素和孕激素是维持正常子宫生理机能所需的类固醇激素。TCDD 暴露在实验上与哺乳动物生殖疾病的发展有关，包括子宫内膜异位症。这种关联首次在 Rier 等进行的一项具有里程碑意义的研究中报道，该研究揭示了 TCDD 暴露与恒河猴群中子宫内膜异位症发病率之间的正相关。这项研究引发了后续研究的激增，这些研究旨在检查 TCDD 暴露与子宫内膜异位症发展之间的潜在联系。然而，流行病学数据与许多研究喜忧参半，未能确定 TCDD 暴露与子宫内膜异位症之间的明确关联。

在啮齿动物中进行的许多实验研究更明确地将 EDCs 暴露与生殖疾病的发展联系起来。我们的实验室利用发育毒物暴露模型，通过在胚胎第 15.5 天通过口服强饲法将怀孕的 C57/BL6 小鼠（F0 或创始一代）暴露于单次 10 μg/kg 剂量的 TCDD 中，提供 TCDD 的子宫内和哺乳期暴露给后代（F1 代）。此外，存在于 F1 胎儿中的生殖细胞有可能成为 F2 代，并且在怀孕期间也会直接暴露。后代（F3 及以后）通过家族史间接暴露。虽然小鼠不来月经，也不会自发性发展为子宫内膜异位症，但研究表明，具有 TCDD 暴露史的小鼠具有子宫内膜异位症样子宫表型，与患有子宫内膜异位症的女性明显相似。更具体地说，我们的实验室发现 F0 代后代（F1 小鼠）建立和维持妊娠所需的蛋白质表达降低，包括孕激素受体和孕激素调节的转化生长因子-β 2 （TGF-β2）。在另一项研究中，我们发现大约 50% 的 F1 女性不育。在那些怀孕的小鼠中，我们注意到与未暴露的怀孕对照雌性小鼠相比，自然早产率增加。同样重要的是，我们发现子宫内膜异位症样表型在单次 TCDD 暴露于 F0 dam 后持续长达三代。

关于子宫腺肌病，我们知道只有两项研究检查了 TCDD 暴露和疾病的存在。在我们的实验室中，我们回顾性评估了多代 TCDD 暴露小鼠（上述 F1-F3 动物）的子宫是否存在子宫腺肌病的证据。虽然对照小鼠的子宫均未显示子宫腺肌病的证据，但我们在子宫内直接（F1-F2）和间接（F3）暴露于 TCDD 的小鼠中发现了由深部子宫腺肌病变表示的晚期疾病。我们发现 70% （n = 10）的 F1 女性、63% （n = 11）的 F2 女性和 56% （n = 9）的 F3 女性表现出深部子宫腺肌病的组织学和病理学证据。另一个实验室的研究描述了短期接触 Baladi 山羊后子宫变化与子宫腺肌病一致。具体来说，成年雌性山羊在 9 天内 3 次暴露于壬烷（载体）或含有 17 种 PCDD 和 PCDF 同系物（0.23 μg/kg 体重）的壬烷混合物，并在最后一次给药后 16 天实施安乐死。暴露于二恶英混合物的动物表现出与肝脏和肾脏炎症反应以及子宫子宫腺肌病相关的退行性和坏死性变化。

综上所述，这些数据提供了证据，证明 EDCs 暴露可以促进多个物种子宫内膜异位症和子宫腺肌病的发展。然而，虽然许多研究支持 TCDD 在女性子宫内膜异位症发展中的作用，但据我们所知，这种化合物的潜在作用和女性子宫腺肌病的发展尚未得到调查。

邻苯二甲酸盐

邻苯二甲酸酯是抗雄激素和雌激素的 EDC，存在于塑料、医疗设备和儿童玩具中。由于女性护理产品和化妆品中添加了大量的邻苯二甲酸盐，因此与男性相比，女性通常面临更高水平的接触风险。就疾病的存在而言，邻苯二甲酸盐在子宫内膜异位症女性血浆中的浓度明显更高。更具体地说，发现患有晚期疾病的韩国和印度女性血浆中的邻苯二甲酸单乙基己酯水平（MEHP）和邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）水平显着升高，相对于无病妇女。在另外两项研究中，全国健康和营养检查调查（NHANES）和子宫内膜异位症、自然历史、诊断和结果研究，结果还揭示了尿邻苯二甲酸盐与子宫内膜异位症之间的显着关联。此外，研究邻苯二甲酸酯暴露与台湾女性疾病存在之间的关联，发现子宫内膜异位症患者尿液邻苯二甲酸单丁酯（MBP）显着增加（p < 0.05）。在该组的另一项研究中也看到了类似的结果，该研究发现台湾子宫内膜异位症或子宫腺肌病患者的尿液 MEHP 适度增加。

双酚类

双酚类是模拟雌激素的 EDCs，能够维持低水平的孕激素受体，这可能导致子宫周期中断，这是子宫内膜异位症发展的潜在机制。迄今为止，以前用于制造食品罐头和牙科密封剂的双酚 A （BPA）是研究最充分和最广泛的 EDC 之一，与没有疾病的女性相比，它大量存在于子宫内膜异位症女性的血清中。Upson 等进行了一项基于人群的病例对照研究，以确定 BPA 暴露是否与子宫内膜异位症风险增加有关。在测量了 143 例（手术诊断为子宫内膜异位症的女性）和 287 例对照（未诊断为子宫内膜异位症的女性）的总尿 BPA 浓度后，本研究揭示了尿 BPA 浓度与腹膜子宫内膜异位症之间存在统计学意义的正相关，但与卵巢疾病无关。与之前的研究相比，发现卵巢子宫内膜异位症患者的尿 BPA 浓度明显高于对照组；相反，其他研究发现尿 BPA 浓度与子宫内膜异位症之间没有关联。人类研究之间的不一致可能反映了人群、实验设计变化和对照组的严谨性差异。

由于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，Jones 等试图确定 BPA 和双酚 AF（BPAF；一种比 BPA 更具雌激素的双酚）对疾病进展的影响，有和没有内源性和外源性雌激素的影响。为了创建子宫内膜异位症小鼠模型，将供体小鼠的子宫组织碎注入荷尔蒙完整和卵巢切除小鼠的腹膜腔中，并允许其自由附着，类似于人类疾病。注射和食用研究饮食 [含有载体、炔雌醇（EE）、BPA 或 BPAF]后 6 周，收集病灶、卵巢和血液并检查子宫内膜异位症相关特征（病灶数量、病灶重量和病灶体积）。虽然各组之间的总病灶数没有差异，但 EE 处理的去卵巢小鼠的总病灶重量和体积增加。同样，无论完整小鼠的 EDC 暴露如何，总病灶数都保持不变。去卵巢小鼠的 EE 治疗不会改变病变重量;然而，在接受 BPA 或 BPAF 的 EE 处理小鼠中观察到病灶体积显着增加。此外，研究人员从每个实验组小鼠腹膜腔的子宫内膜异位病变中分离出 RNA，以研究 EDC 暴露对已知雌激素/雌激素受体介导的靶标 [例如，孕激素受体（PGR）和乳铁蛋白] 的基因表达的影响。正如预期的那样，用 EE 处理的去卵巢小鼠比载体处理的小鼠具有更高的 PGR 和乳铁蛋白表达，而 EDC 处理的小鼠具有显着较低的 PGR 表达。至于荷尔蒙完整的小鼠，EE 治疗后 PGR 和乳铁蛋白显着增加。这些数据很重要，因为已确定雌激素维持 PGR 的表达。众所周知，虽然模拟雌激素的 EDC 能够与雌激素受体结合，但这些 EDC 无法产生正常的下游过程，导致下游靶标（如 PGR）缺乏表达。这项工作进一步证明了子宫内膜异位症的雌激素依赖性，并且疾病的进展/维持阶段也是激素依赖性的。

在 Signorile 等进行的一项研究中，他们证明小鼠产前 BPA 暴露会诱发一种类似子宫内膜异位症的异位疾病，其特征是生殖道附近的脂肪组织中存在子宫内膜腺体和基质。这项研究表明，父母接触 EDC 会使女性后代易患生殖疾病，例如子宫内膜异位症，并可能患上子宫腺肌病。尽管 BPA 暴露与子宫腺肌病的关联尚未得到很好的研究，但 Newbold 等确定了新生儿 BPA 暴露与女性生殖道严重病变（包括子宫腺肌病）的发展之间的联系。从出生后第 1 天（PND1）到 PND5 用不同浓度的 BPA （10 、 100 或 1000 μg/kg/天）处理雌性幼崽。18 个月后，他们的子宫显示出子宫腺肌病的剂量依赖性组织学证据（6% 对照组、9% BPA-10、20% BPA-100 和 19% BPA-1000）。然而，与文献中表明 BPA 和相关化合物可促进子宫内膜异位症的证据相比，将 BPA 暴露与女性子宫腺肌病发展联系起来的数据是有限的。因此，知道子宫内膜异位症被认为早于子宫腺肌病，使得上述研究与理解 BPA 暴露与疾病发展之间的关系相关。

药物作为内分泌干扰物

乙烯雌酚（Diethylstilbestrol）

最著名的药物 EDC 暴露之一是孕妇为降低流产、早产和其他妊娠相关并发症的风险而食用己烯雌酚（DES）的结果。DES 是一种合成的高效雌激素，最初是开给高危妊娠妇女的。不久之后，它被推荐给 1940 年代到 1970 年代的所有孕妇。1971 年，DES 在美国被禁止，因为除了在预防流产方面完全无效外，还发现它会增加母亲及其孩子患严重疾病的风险。与当前的讨论相关，其他研究表明，与怀孕期间未接受 DES 的妇女的女儿相比，母亲接受 DES 的妇女子宫内膜异位症的发病率增加。尽管流行病学研究尚未确定子宫内 DES 暴露是子宫腺肌病发展的危险因素，但动物研究表明，两者之间存在正相关。Huseby 和 Thurlow 从胚胎第 7 天开始给怀孕小鼠喂食含 0.2 μg/g DES 的饮食，直到 PND1。成熟后，雌性后代的生育能力和繁殖力显着降低。此外，他们发展出类似于人类疾病的腺肌病灶。

激素避孕药

女性经常使用避孕药具来预防怀孕和/或减轻生殖疾病的症状。尽管增加对外源性雌激素的暴露可能会促进子宫腺肌病的发展，但使用低剂量雌二醇制剂也可以有效减少这种类固醇的内源性产生，从而可能降低疾病风险。尽管有几项研究试图检查基于激素的避孕药对子宫腺肌病发展的影响，但尚未达成共识。例如，两项研究检查了接受子宫切除术的女性子宫腺肌病的发生率，发现疾病的存在与激素避孕药具的使用史（口服避孕药和宫内节育器）之间没有关联。相反，Templeman 等进行了一项基于人群的队列研究，其中出现了避孕药具使用与子宫腺肌病之间的显着关联。在这项研究中以前和/或现在使用口服避孕药的女性中，84% 患有子宫内膜异位症，80% 患有子宫腺肌病。此外，以前使用口服避孕药的女性经病理证实的子宫腺肌病诊断的可能性要高 54% （POR = 1.54,95% CI = 1.28-x-1.85）。这项研究的结果表明，口服避孕药的使用史与子宫腺肌病的存在呈正相关；然而，尚不清楚这些女性是否使用避孕方法进行节育或治疗疾病症状（例如，月经量过多和盆腔疼痛）。因此，子宫腺肌病相关症状可能导致避孕药具的使用，而不是避孕药具的使用是疾病发展的危险因素。

他莫昔芬（Diethylstilbestrol，三苯氧胺）

他莫昔芬是一种非甾体雌激素受体调节剂，在乳腺组织中具有很强的抗雌激素作用，因此用于治疗女性绝经后乳腺癌。他莫昔芬还被发现在女性生殖道中具有致瘤作用，因此它与子宫内膜癌、肉瘤、息肉和增生有关。由于他莫昔芬可以影响子宫内膜组织，因此他莫昔芬治疗已被确定为子宫腺肌病发展的危险因素。毫不奇怪，绝经后接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者比未接受他莫昔芬治疗的类似患者更容易患上子宫腺肌病。对绝经后乳腺癌患者进行的第一个也是最大的病例系列研究显示，他莫昔芬治疗患者的子宫腺肌病发病率大约是绝经前和未治疗的绝经后妇女报告的发病率的四倍。该研究小组随后进行了一项分析研究，使用了有他莫昔芬治疗乳腺癌史的绝经后妇女（n = 28）和没有他莫昔芬治疗史的类似妇女（n = 11）。除了组间子宫腺肌病诊断的统计学显着率（p = 0.019）外，组间任何测试参数之间均无统计学差异。具体来说，他莫昔芬治疗组中 53% 的患者被诊断为子宫腺肌病，而只有 18.2% 的非他莫昔芬治疗患者接受了组织学确诊。除了人类数据外，动物研究还揭示了他莫昔芬暴露与子宫腺肌病随后发展之间的关联。

可能的机制

遗传变异

最近的研究已经开始检验遗传多态性和/或基因-环境相互作用在雌激素依赖性疾病发展中的潜在作用。例如，在上述一项研究中，Huang 等揭示了携带谷胱甘肽 S-转移酶 M1 多态性（GSTM1）的女性患子宫腺肌病的风险增加，这些女性也暴露于高水平的邻苯二甲酸盐。GSTM1 以活性（GSTM1*A 和 GSTM1*B）或无效（GSTM1*0）等位基因的形式存在，其蛋白质产物是一种异种化合物代谢酶，有助于外源性和内源性化合物的解毒。尽管不知道子宫内膜异位症和子宫腺肌病的真正起源，但基因-环境相互作用被认为在环境诱发疾病的发病机制中发挥作用。支持这一概念，缺乏 GSTM1 的个体患肺癌和膀胱癌的风险增加，这两种疾病具有很强的环境关联。与我们的兴趣相关，Baranova 等揭示了子宫内膜异位症患者都没有与高酶活性（GSTM1A/B）相对应的基因型，而其中 86% 是 GSTM1 缺陷（GSTM10/0 基因型）。在随后的研究中，该小组还确定了无病女性和子宫内膜异位症患者之间芳胺 N-乙酰转移酶 2 （NAT2）基因多态性的显着差异。与 GSTM1 一样，NAT2 编码一种在排毒系统中至关重要的酶 NAT2。NAT2 的酶活性可分为两类：快速乙酰化剂和慢速乙酰化剂（SA）。与无病女性（60%）相比，子宫内膜异位症患者（38.9%）的 SA 基因型百分比显着更高，这表明基因多态性可能使个体易患子宫内膜异位症和/或子宫腺肌病。当这些变化与环境暴露相关时，其影响可能会加剧。

与子宫内膜异位症类似，子宫腺肌病的基因组特征仍然未知。然而，Inoue 等在从患者身上收获的腺肌病灶中发现了致癌 KRAS 的复发性体细胞突变。与我们的兴趣相关，还发现相同的 KRAS 突变存在于几名同时发生疾病的患者的子宫腺肌病和子宫内膜异位病变中。使用靶向深度测序，在病灶附近的正常、未受影响的子宫内膜中发现了一些相同的基因突变（例如 KRAS 和 PIK3CA）。这些发现提出了正常子宫内膜获得性突变是子宫腺肌病发展背后的驱动力的可能性。这些突变也被认为是子宫内膜侵袭能力增强的原因，子宫内膜腺体和基质能够嵌入子宫肌层。该理论与先前提出的假设一致，该假设指出子宫内膜异位症的发展是由于癌症相关基因的获得性体细胞突变而正常子宫内膜细胞逆行流动的结果，其增殖和侵袭能力增加。尽管一些 EDCs 已被证明可以诱导基因突变，但大多数 EDC 无法改变 DNA 序列。相反，如下所述，表观遗传修饰通常与 EDC 暴露有关，应考虑疾病风险。

表观遗传改变

从历史上看，DNA 被认为仅负责将表型信息从父母传递给后代。DNA 突变是某些疾病可以传给下一代的一种机制。然而，我们现在明白，表观遗传改变也可以诱导基因功能的遗传变化，这些变化与 DNA 序列的修饰无关。在发育过程中，获得这些标记是必不可少的，其中不同细胞的表观遗传变化允许沿特定路径分化，尽管存在相同的 DNA。事实上，发育过程中的表观遗传修饰允许特定组织的独特表型和功能特征。此外，表观遗传标记会随着时间的推移而积累，并导致衰老和对年龄相关疾病的易感性增加。重要的是，体细胞内的表观遗传标记不会影响下一代的表型。然而，生殖系内的表观遗传标记有可能影响后代的表型。不幸的是，许多环境毒物已被证明能够在生殖系内诱导表观遗传变化，从而导致多代和跨代效应。

表观遗传修饰可以通过多种机制发生。也许研究得最充分的表观遗传修饰过程是胞嘧啶碱基的第五个碳 5-甲基胞嘧啶（5mC）。5mC 主要存在于富含胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpG）的区域（也称为 CpG 岛），这些区域常见于基因组调控区域。与具有转录活性的未甲基化 CpG 相反，CpG 岛的甲基化通常与闭合的染色质结构相关，这使得 DNA 无法接近，从而导致转录沉默。DNA 甲基转移酶（DNMT），特别是 DNMT1，将甲基化特征从 DNA 的母链复制到子链，因此它在整个复制和遗传性过程中保持。

通过翻译后修饰（PTM）进行的组蛋白修饰在表观遗传学领域也得到了充分研究。组蛋白是结合 DNA、为染色体提供结构支持并介导染色质调节的蛋白质。染色质有两种状态：常染色质（组蛋白和 DNA 之间的低结合亲和力）和异染色质（组蛋白和 DNA 之间的高结合亲和力）。染色质的状态是调节基因表达的关键，它由两种类型的 PTM 驱动：（1）组蛋白尾部赖氨酸乙酰化导致转录激活，以及（2）组蛋白尾部赖氨酸甲基化导致转录激活或抑制，具体取决于其在组蛋白尾部的位置。

尽管缺乏关于 EDCs 和表观遗传特征之间确切机制关系的知识，但迄今为止提出的机制可分为两类：基因特异性作用和全局作用。大部分受 EDCs 影响的表观遗传修饰被认为是基因特异性的，它们被怀疑是 EDCs 干扰核受体（NR）功能的结果。NR 已被证明可以通过参与组蛋白修饰剂并将 DNMT 和胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶（TDG）募集到特定的基因组位点来调节基因特异性染色质状态。尽管据我们所知，EDCs -表观遗传学联系的直接证据尚未在人类中得到证明，但许多小鼠研究表明，早期 EDCs 暴露能够诱导表观遗传修饰。例如，Jefferson 等将新生小鼠暴露于 1 mg/kg/天 DES 或仅来自 PND1-PND5 的载体。他们的结果显示，接受 DES 的幼崽表现出子宫发育改变和生殖功能受损，这与子宫表观遗传景观的变化有关。在我们自己的实验室中，我们发现小鼠在子宫内暴露于 TCDD 与雌性小鼠子宫内 PGR、雄性小鼠精子和暴露雄性产生的胎盘的高甲基化有关。

整体行动表征了 EDCs 对表观遗传调节因子的影响，最常研究的是 DNMT。虽然许多研究描述了 EDCs 暴露对 DNMT 表达的结果，但机制特征尚未破译，但预计是由于缺陷受体对 mRNA 和/或 miRNA 表达的下游调节。除了 DNMT 之外，研究表明 EDCs 暴露会使 DNA 去甲基化酶和组蛋白修饰酶失调。

由于它与疾病发展有关，Liu 和 Guo报告了子宫腺肌病患者在位子宫内膜中 DNMTs 的异常表达。与无病女性的子宫内膜相比，子宫腺肌病女性的 DNMT1 （p = 3.2 × 10-6）和 DNMT3B （p = 0.002）的异位表达显著升高，而 DNMT3A （p = 4.1 × 10-6）在位和异位子宫内膜中均显著降低。此外，他们评估了子宫腺肌病患者月经、痛经和 DNMT 表达之间的关系。研究表明，DNMT1 表达增加（p = 0.015）与月经过多呈正相关，DNMT3B 增加（p = 0.043）与痛经严重程度呈正相关。虽然研究继续提供证据支持表观遗传机制参与子宫腺肌病，但需要更多的研究来最终确定表观遗传畸变是疾病发展的一种机制。

类固醇反应性

根据目前的科学知识，EDCs 能够通过干扰内分泌系统控制的激素的生理机能来诱发病理状况。所有激素都通过与它们的特异性受体相互作用来执行它们的功能。毫不奇怪，EDCs 可以作为激素受体激动剂和/或拮抗剂，导致不适当的受体激活或受体反应抑制。EDCs 还能够改变激素受体表达，从发育性暴露于 TCDD 的小鼠子宫中孕激素受体表达的降低可以看出。下游信号转导是激素-受体相互作用的结果，并且已发现 EDCs 会干扰核类固醇受体和细胞表面膜受体。由 EDCs 暴露引起的核受体激活下游信号转导的扰动通常包括 EDC-辅因子相互作用。辅因子（例如，激活剂和阻遏剂）是决定受体激活产生的下游反应的关键分子。类固醇受体共激活因子（SRC）家族因其与 EDCs 暴露的影响有关而受到广泛关注。与我们感兴趣的疾病相关，异种雌激素 DES 和 BPA 与雌激素受体（ER）-α 和 ER-β 募集 SRC1 的结合。SRC1-ER 复合物被认为在子宫内膜异位症的早期形成中是必不可少的，因为它的协同作用已被证明可以抑制 caspase 8 激活，防止子宫内膜异位病变中肿瘤坏死因子 α （TNFα）诱导的细胞凋亡复合物 II 的激活。如上一节所述，EDCs 不仅能够改变激素合成和代谢，而且这些化合物还能够干扰激素转运，正如预期的那样，这会改变激素反应细胞的活性。综上所述，所描述的作用方式确定了 EDCs 如何介导内分泌系统内的不良反应，从而导致患病表型和病理状况。

子宫内膜异位症和子宫腺肌病是众所周知的雌激素依赖性疾病。毫不奇怪，几项研究已经确定了雌激素过多的子宫环境与疾病的存在之间存在关联。雌激素是通过芳香化酶细胞色素 P450 催化雄激素转化为雌激素的反应生物合成的。在子宫腺肌病女性的在位子宫内膜中，芳香化酶细胞色素 P450 RNA 表达随着蛋白质在腺细胞和基质中的细胞质定位而增加。Hatok 等评估芳香化酶细胞色素 P450 mRNA （CYP19）数量作为子宫内膜异位症和子宫腺肌病诊断工具的效用，观察到患有子宫腺肌病（56%）、子宫内膜异位症（73.3%）或两者（65.5%）的子宫内膜活检标本中 CYP19 表达在统计学上显着增加（p = 0.0002）与无病女性（21.7%）相比Hatok 等，促性腺激素释放激素（GnRH）和达那唑是两种治疗剂，已被证明可以通过在子宫内膜异位症患者中产生低雌激素状态来诱导病变消退并改善疾病相关症状。为了测试这些内分泌疗法对雌激素代谢正常化的疗效，患者接受了至少 2 个月的 GnRH 激动剂治疗或至少 1 个月的达那唑治疗。研究表明，两种处理都大大降低了芳香化酶、细胞色素 P450、mRNA 和在位子宫内膜中的蛋白质表达，从而减少了雌激素的局部产生。尽管目前的研究已将非典型类固醇生成和类固醇反应性与生殖疾病联系起来，但需要进一步的研究来阐明类固醇对子宫腺肌病发展的机制贡献。

健康和疾病的发展起源

子宫内膜异位症和子宫腺肌病历来被认为是特发性疾病。最近，实验证据表明，这些疾病可能在胎儿环境中开始。“成人疾病的胎儿起源”的概念最初是由 David Barker 博士在 1990 年代提出的，当时发现在 1944-1945 年荷兰马铃薯饥荒期间经历严重营养不良的妇女的成年子女代谢综合征的发病率增加。胎儿可塑性的概念已经发展，因为研究人员和研究将其他因素（包括母体压力和毒物暴露）视为胎儿重编程的额外影响因素。这个扩展的概念现在更普遍地被称为“健康和疾病的发展起源（DOHaD）”。该理论假设成人健康受到胎儿环境的显着影响（积极和消极）。例如，当暴露于 EDC 等环境影响时，尤其是在关键发育时期，特别是在子宫内，发生重大健康相关后果的风险会增加。

尽管发育性 EDC 暴露与随后的疾病发生之间的联系是一个正在进行的研究主题，但已经提出了几种关于 EDCs 暴露诱导的胎儿重编程的机制 图 2。由于 EDCs 模拟内源性激素和/或阻断内源性激素结合，因此它们能够通过配体激活机制介导其作用。EDCs 受体复合物能够通过与激素反应元件结合来激活或抑制下游基因转录，从而介导基因组作用。这些相同的复合物也能够通过改变信号转导或引入翻译后修饰来修饰非基因组活性，从而产生表观基因组重编程。此外，由于不适当的代谢和线粒体功能障碍，EDCs 可以通过改变细胞环境来发挥作用，从而引起随后的不适当的下游信号级联反应，从而对蛋白质功能产生负面影响。这些机制共同增加疾病易感性。

图 2 发育期暴露于环境内分泌干扰物（EDCs）可能引发疾病或功能障碍的潜在机制。EDCs可以通过与受体结合并干扰下游反应来作为类固醇激素的激动剂或拮抗剂发挥作用。它们还可以通过与G蛋白偶联受体结合的非基因组机制发挥作用。最后，干扰类固醇激素的作用可通过多种机制促进炎症，包括无法抑制活性氧的产生。

讨论

迄今为止，关于子宫腺肌病早期发展的机制数据有限;然而，文献中的证据表明，环境内分泌干扰物暴露与这种疾病的发展之间存在潜在关系。支持 EDC 暴露和子宫内膜异位症发展作用的数据更可靠，但由于报告相互矛盾，仍然存在问题。正如本综述所讨论的，EDCs 在阐明子宫内膜异位症和子宫腺肌病的病因方面特别感兴趣，因为它们能够改变类固醇生成、表观遗传特征和免疫功能。然而，使用流行病学数据来证明 EDCs 暴露与人类疾病之间的因果关系一直很困难。尽管有大量研究和数千名参与者，但流行病学数据未能始终如一地将 EDCs 暴露与子宫内膜异位症的发生和进展联系起来。造成这种差异的一个原因可能是由于选择偏倚。大多数研究是使用因良性疾病（例如子宫肌瘤）接受子宫切除术的女性进行的，而不是确定没有妇科疾病的女性。这种方法提出了一个问题，即将内分泌干扰化学物质的机制作用与疾病发展的风险联系起来，因为内分泌功能障碍，尤其是在雌激素途径中（例如，更年期状态、月经周期长度、月经初潮提前和避孕措施的使用），通常与子宫切除术的原因有关。人类研究不确定的另一种解释是，这些研究主要检查了 EDCs 的成人体重与疾病发生率之间的联系，而没有考虑初始暴露的时间。

近年来，人们注意到哺乳动物在生命早期发育过程中更容易受到 EDC 的影响，这说明了需要使用相关研究来解决早期 EDCs 暴露和成人生殖功能障碍。这些研究表明 EDC 暴露与子宫内膜异位症的发展之间存在合理的联系，尤其是在早期生活毒物暴露的模型中。许多患有子宫内膜异位症的女性也患有子宫腺肌病；因此，对以子宫内膜异位症为重点的研究的检查可能与了解 EDC 暴露对子宫腺肌病病因和发病机制的贡献有关。虽然目前的研究差距限制了我们对 EDC 诱导的生殖功能障碍的理解，但开发工具和实验模型来评估发育毒物暴露的后果对于制定治疗以及阻断 EDCs 影响和降低生殖疾病发展发生率的方法至关重要。

参考文献（略）。

未完待续。

下篇：

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第二部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估

（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用

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若光医学

医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。主要从事：中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发。熟悉：药理学，病理生理学，分子生物学，生理学，妇产病理，超声诊断，中药药理与毒理学，药用植物与中药化学。