本长文共分三大部分，此篇为（二、1）即第二部分内容的第1篇。
一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（10篇已发出，下面是链接）
第一部分10篇链接
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、1）
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性（第二部分，陆续发出）1、反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A
review of the pathophysiology of recurrent implantation failure
三、子宫内膜异位症相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（三）（待后续多篇发出）
本文按：子宫内膜异位症和腺肌症及子宫内膜息肉和子宫肌瘤，存在免疫缺陷，即细胞免疫弱化和体液免疫强化，主要表现为NK细胞功能缺陷，炎症因子和炎症介质增加，Th1/Th2细胞因子失衡（内异症实际情况复杂于Th1/Th2失衡，同时包括巨噬细胞免疫表型异常）。雌激素效应介导炎症免疫及孕激素抵抗，低雄综合征，蜕膜化缺陷为内异症主要特征。而雌激素及孕雄不足效应又与自身免疫性疾病和结缔组织病在发病机制上存在关联。免疫抑制剂用于子宫内膜异位症或腺肌症时，不但没有帮助，反而可能加重其病理进展，临床教训普遍而深刻。导致部分子宫内膜异位症和腺肌症的反复失败患者，长期诊疗并不断进展血泪史，少数甚至山空水尽，丢失生育力。
目前临床普遍对子宫内膜异位症和腺肌症认知严重不足，原因在于几乎所有临床医生对分子病理生理学无知有关。对分子生物学和医学遗传学更是所知甚少，这使临床医生普遍无法看懂或理解子宫内膜异位症相关研究进展。临床认知陈旧几十年没有变化，而对基础研究相关的分子病理生理学，分子药理毒理学，分子生物与医学遗传学知识的缺失，已经成为临床医生认知子宫内膜异位症相关病理的障碍。
子宫内膜容受性直接相关的反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）与子宫内膜异位症和腺肌症关联的孕激素抵抗及低雄和雌激素效应高度相关，同时子宫内膜炎也与子宫内膜异位症基础因素相关。
在自身免疫性风湿性疾病中，雌激素可以刺激某些免疫反应（包括对B细胞和先天免疫的影响），但也可以对T细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞产生剂量相关的抗炎作用。相比之下，雄激素和孕酮主要具有免疫抑制和抗炎作用。激素替代疗法和口服避孕药（以及妊娠）在遗传或表观遗传水平上提高或降低自身免疫性风湿疾病的严重程度。患有自身免疫性风湿疾病的男性和女性的血清雄激素浓度通常较低，这表明雄激素类化合物可能是一种有前途的治疗方法。然而，炎症组织中的雄激素-雌激素转换（称为炎症免疫内分泌学）增强，例如自身免疫性风湿疾病患者的炎症组织。此外，越来越明显的是，肠道微生物群在性别之间存在差异（称为微性别），并导致胃肠道炎症、系统免疫以及潜在的自身免疫性或炎性风湿性疾病易感性方面的性别依赖性遗传和表观遗传变化。未来的临床研究需要关注雄激素和孕激素或其下游信号级联的治疗应用，以及新的雌激素化合物，如组织选择性雌激素复合物，以调节改变的免疫反应。
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（7-9），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
A review of the pathophysiology of recurrent
implantation failure反复种植失败（RIF）的病理生理学综述
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植入是人类生殖的关键步骤。这一步骤的成功取决于有活力的囊胚、接受性子宫内膜以及胚胎和母体界面之间的成功互作串扰。复发性植入失败是指多次胚胎移植后没有成功植入。随着体外受精成功率的提高，失败对患者和提供者来说变得更加不可接受，关于复发性植入失败的文献也在增加。虽然这种临床现象经常出现，但并没有一个普遍认可的定义——这在本《观点和综述》的前一部分中有所提及。
植入失败可能由几个不同的因素造成。在这篇综述中，我们讨论了影响胚胎和子宫内膜同步的因素，包括母体免疫系统、胚胎和父母的遗传学、解剖因素、血液学因素、生殖道微生物组和内分泌环境。这些潜在原因正处于不同的研究阶段，并非所有原因都有明确的含义或立杆见影的治疗方法。（Fertil Steril®2021；116:1436–48。©2021美国生殖医学学会。）
关键词：复发性植入失败，微生物组，非整倍体，子宫内膜容受性
自体外受精（IVF）诞生以来，其成功率有了显著提高。然而，仍然有胚胎移植不会成功植入。如本意见和综述的前一节所述，复发性植入失败（RIF）没有明确的定义。然而，近年来人们对植入失败的关注度越来越高，研究主要集中在胚胎和子宫内膜的原因上。最近的一项研究表明，在正常子宫内膜中连续3次整倍体胚胎移植后的RIF发生率是罕见的（<5%），并支持辅助生殖技术失败主要是由于胚胎质量原因。然而，这适用于连续移植3个整倍体胚胎的患者，以及子宫形态正常、子宫内膜增殖充分的患者。体外受精周期失败可能由一个或多个因素引起，并且可能不是每次都由同一个因素引起的。胚胎植入取决于母体免疫系统、胚胎的遗传学和父母、解剖因素、血液因素、生殖道微生物组和内分泌环境，这些因素影响胚胎和子宫内膜的同步性。王若光教授多年前提出的：生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，不仅是生殖生理协调平衡的过程，更是自然受孕及辅助生殖的重要基础。子宫内膜异位症和腺肌症已经成功临床最重要的RIF原因，但由于生殖医生对子宫内膜异位症相关分子病理生理知识的不足，在普遍临床中，几乎所有医生仍然无法理解内异症相关的雌激素介导炎症免疫反应，以及孕激素抵抗，低雄，轻度泌乳素增高等黄体功能不足，内膜分泌转化不足，胚胎植入时蜕膜化缺陷；孕雄雌比例和受体及效应失衡介导的内分泌-炎症-免疫交织，细胞免疫弱化及体液免疫相对强化，高雌低孕雄相关的免疫耐受机制下降，阴道菌群失调与宫颈粘液栓稀薄及卫外屏障弱化，以及内膜转化脱落失序等导致子宫内膜炎（感染或非感染性），内膜息肉等成为内异症关联的最重要内膜病因。生殖生理及孕育是最为复杂的人体生理与病理生理巨变，生殖免疫遗传学，炎症免疫内分泌学，遗传与环境交互作用，衰老相关分子病理生理等涉及自噬机制，线粒体衰老相关慢性炎症，内质网应激，免疫-炎症-凝血网络，慢性炎症纤维化，氧化和抗氧化等问题，均交织于子宫内膜异位症复杂的病理生理中。子宫内膜异位症影响约半数女性，人体衰老过程就是子宫内膜异位症经典的病理生理过程。皮肤干薄与色斑，面黄，钙质丢失，维生素D缺乏，铁死亡与铜死亡，慢性炎症，关节与结缔组织病损伤，细胞免疫弱化，病毒霉菌易感性，牙周炎，三腺（甲状腺，乳腺，性腺，胆道）损伤，炎症肠病与胃酸及返流、胃肠易激与菌群失调，炎症因子与介质及前列腺素增加，神经质和焦虑多疑状态等，全身性慢性炎症状态就是子宫内膜异位症最典型表现。子宫内膜异位症生殖损害最为引人注目，也是引起人们重视和诊断的原因，主要包括：配子（精子和卵子）损伤与性腺炎症纤维化，卵巢功能减退，黄体功能不足，卵巢早衰。子宫腺肌症与腺肌瘤，子宫肌瘤与子宫内膜息肉。盆腔免疫炎症微环境严重紊乱，炎下纤维化、严重粘连，腹腔及脏器被膜损伤，内脏病及偏头痛，输卵管粘膜上皮损伤，内分泌孕雄雌失衡及受孕表观遗传改变等。情绪焦虑、应激及神经稳态下降，睡眠质量下降或入睡困难。经前期综合征是子宫内膜异位症存在的证据之一。RIF中的免疫因子IMMUNE FACTORS IN RIF
几十年来，免疫系统的作用被简化为外周血细胞分析。最近，我们看到人们对研究子宫内膜免疫细胞以预测体外受精后的生殖结果越来越感兴趣。母胎界面免疫学的复杂性，在于不同水平上发生的参与分子、过程和相互作用的多样性，以及遗传组合的多样性。
滋养细胞侵袭是一个复杂的过程，涉及与基质细胞、腺体、动脉、巨噬细胞和子宫自然杀伤(uNK)细胞的相互作用。母体的免疫系统对胎儿抗原产生反应，并且发生失调、串扰可以部分解释植入失败。
已提出子宫内膜免疫谱来鉴定与RIF相关的子宫内膜免疫失调。这些标记物在植入窗口期（WOI）参与子宫内膜免疫细胞通讯。子宫内膜中的大多数免疫细胞是组织驻留细胞，它们的数量、类型和激活状态高度依赖于激素环境。然而，胎儿抗原接触后，免疫细胞行为的局部图像发生了变化。母体子宫免疫细胞积极响应胎儿抗原，促进正常妊娠中观察到的母体-胎儿免疫耐受。子宫NK细胞通过绒毛外滋养层（EVT）调节滋养层侵袭并增强血管重塑。
胚胎入侵需要母胎界面的特异性免疫激活。在同种异体识别方面，由结合滋养层人类白细胞抗原-C（HLA-C）分子的uNK细胞表达的杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）家族成员之间的相互作用特别令人感兴趣，因为母体KIR和胎儿HLA-C基因都是高度多态的。这意味着每次怀孕都会有不同的母胎遗传组合。KIR基因家族的变异性既存在于基因的存在/不存在水平（抑制性或激活性），也存在于每个KIR位点的个体等位基因水平。胚胎侵袭和胎盘形成受uNK细胞表达的母体KIR和EVT表达的胎儿HLA-C分子之间相互作用的调节。因此，根据特定的KIR-HLA-C相互作用，滋养层细胞的侵袭受到调节。
从功能上讲，KIR可以向NK细胞传递抑制或激活信号。为了简化，我们认为KIR基因型属于2种主要单倍型：A和B。杀伤性免疫球蛋白样受体A单倍型包含固定数量的7个基因，编码抑制性KIR，而KIR B单倍型具有可变数量的额外基因，主要编码激活KIR。具有激活KIR2DS1受体的KIR
B单倍型的存在与欧洲高加索人群中与HLA-C2结合，与保护欧洲女性免受妊娠障碍有关。相比之下，具有KIR AA基因型（2 KIR a单倍型）的女性有患妊娠障碍的风险，因为uNK细胞上会出现免疫抑制信号。在EVT细胞上，HLA-C等位基因是父系衍生的，母体uNK细胞以前未知。这导致了一种假设，即需要足够程度的uNK激活来促进足够的EVT侵袭和动脉转化。
在KIR AA（抑制性受体）携带者中观察到的这种母体免疫激活的缺失与胚胎侵袭性差有关。当胎儿比母亲有更多的HLA-C2基因，并且额外的胎儿HLA-C2等位基因来自父亲或卵母细胞供体时，这一点很明显。
辅助妊娠不同于医疗辅助妊娠。这些患者有时每次移植接受一个以上的胚胎，通常使用供体卵母细胞、供体精子或供体胚胎。当使用供体卵母细胞或胚胎时，胚胎不共享母体“自我”基因，因为两组染色体都来自“非自我”个体。换言之，卵母细胞HLA-C等位基因在遗传上与代孕母亲的HLA-C等名基因不同，因此卵母细胞的HLA-C等位基因代表了额外的“母体”或非自身HLA-C，增加了母体免疫子宫细胞面临的外来HLA-C等等位基因的数量。
在供体卵母细胞或双胚胎移植的EVT细胞中表达更多的父系HLA-C比在单胚胎移植中表达自己的卵母细胞更有可能导致至少1个非自身HLA-C2（即使是高加索人群的HLA-C2等位基因频率），并且植入或胎盘失败可能发生在免疫抑制过多的母亲身上，KIR
AA单倍型的携带者。
相比之下，免疫过度活跃导致炎症性子宫环境增加会损害滋养层细胞。自身免疫性疾病是最著名的免疫多动形式，它们的发作或活动会对生殖结果产生负面影响。除了系统性自身免疫模型外，还有其他局部子宫内膜因素可能会改变免疫状况，导致植入失败。
大量数据强调了患有子宫组织疾病（如子宫腺肌病、子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎（CE）或全身性疾病（如肥胖、多囊卵巢综合征（PCOS）和自身免疫）的女性存在异常免疫反应。环境和炎症信号可以改变类固醇激素驱动的子宫内膜基因转录和免疫细胞功能，导致组织稳态失调。雌激素受体表达、孕酮受体表达不足和继发性孕酮抵抗与受影响患者的胚胎损失有关。在子宫腺肌病中，性类固醇激素异常的免疫反应受损与植入失败有关。发现与对照组相比，患有子宫腺肌病的女性体内的促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）6、IL1b、干扰素α和肿瘤坏死因子α，以及抗炎或调节介质，如IL10和转化生长因子β升高。几项研究观察到子宫腺肌病中免疫细胞的激活和免疫可溶性因子的释放。他们描述了与对照组相比，子宫腺肌病患者的淋巴细胞和巨噬细胞群增加：Th17细胞IL6、IL10和IL17增加；调节性T（Treg）细胞（FOXP3）减少；以及部分参与免疫反应、炎症反应和补体激活的25种蛋白质的变化。此外，子宫腺肌病女性患者的uNK细胞功能障碍与较低的植入率有关。这些研究表明，局部雌二醇水平的升高和/或孕酮水平的降低，以及免疫系统的调节，可以解释受子宫腺肌病影响的女性生殖结果较差。子宫内膜异位症Endometriosis
类固醇激素在正常人子宫内膜间质成纤维细胞中诱导独特的全基因组特征，在子宫内膜异位症中诱导异常特征。在受子宫内膜异位症影响的患者中，观察到子宫免疫谱中存在广泛的促炎变化。巨噬细胞（M）、未成熟树突状细胞和Treg细胞的行为不同。促炎M1与抗炎M2占主导地位，NK细胞在受影响女性的子宫内膜中显示出异常活性。Th17/Treg细胞失衡也已被描述。这种促炎状态是与植入失败相关的致病机制。另一方面，针对KIR表达的研究表明，与对照组相比，与子宫内膜异位症相关的抑制性受体KIR2DL1的表达更高。一些研究表明，子宫内膜异位症患者弱激活基因KIR2DS5与HLA-C2结合的频率较低。在患有子宫内膜异位症的女性中，观察到激活KIR3DS1的频率较低，抑制性KIR-HLA I类组合的频率较高（两者都具有更强的抑制模式）。慢性子宫内膜炎Endometriosis
在局部感染或月经期间观察到的局部巨噬细胞和树突状细胞数量的增加归因于它们的吞噬特性和在清除感染的凋亡细胞和细胞碎片方面的积极作用。在CE患者样本中，与非CE患者相比，观察到CD68+M的百分比增加。![]()
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胰岛素抵抗、肥胖和多囊卵巢综合征Insulin Resistance, Obesity, and PCOS
蜕膜化，即成纤维细胞的人子宫内膜间质细胞分化为分泌性蜕膜细胞的过程，是妊娠建立过程中的关键事件。通过孕酮受体的孕酮信号传导对蜕膜化至关重要。高胰岛素血症和胰岛素抵抗会损害这种信号传导，从而对子宫内膜容受性产生负面影响。众所周知，肥胖和多囊卵巢综合征都存在这两种情况，这两种常见的代谢紊乱与低生育能力有关。此外，肥胖妇女的子宫容受性和蜕膜化及着床标志物发生了显著变化，表明子宫内膜功能障碍的分子机制。肥胖与肥胖和非肥胖受试者之间显著的子宫内膜转录组差异有关。在蜕膜化过程中，类固醇激素信号与子宫中的胰岛素信号相交，这对与胰岛素抵抗和不孕相关的妊娠并发症具有重要意义。肥胖患者子宫内膜基因表达的改变可能导致肥胖不孕患者的植入率降低。多囊卵巢综合征女性的子宫内膜间质成纤维细胞在体外损害了孕酮介导的蜕膜化和异常的细胞因子谱，并促进了增强的免疫细胞迁移。患有多囊卵巢综合征的正常体重女性的子宫内膜CD68+M、CD163+M2巨噬细胞、CD1a+iDendritic细胞和CD8+T细胞的百分比明显高于正常体重对照组。患有多囊卵巢综合征的超重女性的CD68+M百分比明显高于超重对照组。在多囊卵巢综合征中，子宫内膜CD56+NK和CD163+M2巨噬细胞之间呈正相关，表明子宫内膜免疫细胞与胰岛素抵抗之间存在关联。患有多囊卵巢综合征的女性子宫内膜免疫细胞发生了改变，导致慢性低度炎症状态，这与肥胖无关，与生殖障碍有关。与多囊卵巢综合征相关的临床特征，单独和/或联合，可能导致性激素受体和辅助受体的子宫内膜表达失调；葡萄糖转运和利用受损会增加子宫内膜胰岛素抵抗；并导致慢性低度炎症、免疫功能障碍、子宫血管改变、子宫内膜基因表达异常以及与复发性生殖衰竭（复发性流产或RIF）相关的细胞异常。参前文：多囊卵巢综合征系列长文，全面综合PCOS相关病理生理。共七大部分，第一部分至第七部分（1~26节）。RIF的遗传因素GENETIC FACTORS IN RIF
众所周知，染色体异常，如非整倍体或染色体重排，会导致早期妊娠失败和复发性流产（RPL）。临床流产标本中的受孕产物绝大多数是非整倍体，最常见的是妊娠早期的16三体和22三体。尽管遗传因素对早期妊娠失败的影响已得到充分证实，但遗传学在RIF中的作用尚不清楚。为了成功植入，胚胎成熟和子宫容受性必须同时发生，以便在排卵后7-10天内打开“WOI”48小时。在此期间，可以植入（定位、粘着和侵入）有能力的囊胚，各种胚胎和母体机制以高度协调的方式相互作用。本综述的这一小节讨论了胚胎、患者和子宫内膜的遗传学在RIF中的作用。胚胎遗传学Genetics of the Embryo
一个可以成功植入的“高质量”胚胎必须从一个高质量的成熟卵母细胞和精子开始，每个卵母细胞都含有一组单倍体染色体。长期以来，人们一直认为，人类女性在子宫内的卵母细胞数量达到峰值（600万至700万），通常在妊娠约20周。到出生时，这个数字已经下降到100万到200万个卵母细胞，由于闭锁，在月经初潮时再次下降到40万个。这种逐渐下降也与卵母细胞质量下降有关，并在37岁后加速。使用没有节育的历史人群的数据，女性生育率随着增加产妇年龄（33岁）。卵母细胞质量似乎与数量无关，因为年龄相仿、没有不孕史的女性使用定时供体授精的受孕机会相似，与她们的起始窦卵泡计数无关。此外，供体卵母细胞项目非常成功，由20多岁的供体卵母母细胞创建的胚胎植入率与供体而非受体相似。
年龄相关性不孕的部分原因可能是减数分裂中错误数量的增加，特别是染色体分离中的错误。这导致非整倍性卵母细胞和非整倍体胚胎的植入潜力降低。虽然在老年妇女中发现整倍体胚胎移植降低了植入率、临床妊娠率（CPRs）和活产率（LBRs），从而表明与年龄相关的不孕涉及非整倍体以外的机制，但毫无疑问，整倍体胎儿的选择性移植可改善与年龄有关的生育率下降。
参前文：子宫内膜异位症损伤卵母细胞，妊娠胚胎非整倍率增加
2014年的一项研究表明，40岁女性的囊胚非整倍体率高达58%，43岁女性的非整倍性率高达83%。高龄产妇的囊胚总体质量往往较差。事实上，常染色体单体、单倍体和多倍体通常甚至不会进展到囊胚阶段，并且在检测到临床妊娠之前会被阴性选择。通常，具有全染色体非整倍性的胚胎的植入潜力可以忽略不计。相比之下，节段性非整倍体的临床意义尚不清楚，该现象通常发生在植入前胚胎中，涉及超过15兆碱基的染色体片段的丢失或增加。具有节段性非整倍体的胚胎可能具有较低的植入潜力，因为它们在妊娠早期流产标本中的患病率很高。
RCOG：母亲年龄与Recurrent
Miscarriage流产率
12–19years, 13%；
20–24years, 11%;
25–29years, 12%;
30–34years, 15%;
35–39years, 25%;
40–44years, 51%;
and 45 or more years, 93%.
嵌合胚胎具有不同比例的正常和异常细胞。最近的文献表明，与嵌合体<50%的胚胎相比，非整倍体百分比较高（>50%）的嵌合体胚胎的植入率较低。鉴于植入前非整倍性基因检测在诊断嵌合体方面的局限性，一些在滋养外胚层活检中表现出高度嵌合体的胚胎实际上可能是完全非整倍体的。
在精子遗传学方面，脱氧核糖核酸片段化已被探索为RIF的潜在原因，但研究结果相互矛盾。精子DNA裂解试验没有标准化，研究也存在明显的异质性，因此目前无法得出任何明确的结论。
患者的遗传学Genetics of the Patient
母体血栓前状态，包括FVL（factor V Leiden）、凝血酶和甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变，也被用于研究RIF的病因。目前尚无高质量的证据支持对夫妇进行这些突变的常规筛查。一项小型研究报告称，RIF患者的MTHFR c.677C>T多态性与Hardy-Weinberg平衡存在显著偏差，特别是具有相反纯合基因型的夫妇比例高出四倍，因此提示存在杂合子劣势。但有趣的是，MTHFR 677T纯合的整倍体胚胎有显著较高的着床失败率，这种矛盾结果，提示文献受样本量小的限制，需要在更大的人群中重复。本文按：国内普遍检查甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变多态性，来提示临床支持女性补充叶酸，提示这项检查的专业性不足。相关研究进展与证据不支持以此检查来决定是否补充叶酸。叶酸代谢涉及VB族，因此复合维生素微量元素制剂中均含有叶酸和B族。除非神经管缺陷与唇腭裂及先心等病史，常规叶酸+VB的补充是可以满足。特别是需要注意的是许多药物对抗叶酸，如糖皮质激素（甲泼尼龙和泼尼松），二甲双胍，羟氯喹等。最重要的叶酸补充人群应该是中国男性人群，而不能小剂量（400微克，价格畸高），而应价低的普通叶酸（5mg），这样对男性精子生成和性功能，血管顺应性以及高血压和血管硬化和心脑血管风险的防控具有重大意义。可以达到四两拨万千的效应，节省国家大量医药支出，善莫大焉。对母体uNK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）基因型的研究表明，某些HLA-KIR组合的流产率更高。本章的免疫学部分对此进行了很好的描述。
其他遗传变化，包括携带ANXA5基因内M2单倍型的夫妇，该基因编码胎盘抗凝蛋白膜联蛋白A5，并与胎盘介导的产科并发症有关，可能会增加RIF的风险，尽管证据有限。
20231203周日下午14:00-17:00专题四、胎停，流产，复发性流产及长期不孕（二期临床遗传学高级专题）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
子宫内膜遗传学
即使有最高质量的囊胚，子宫内膜也必须具有选择性和接受性。三分之二的植入失败被认为是继发于子宫内膜容受性欠佳。鉴于此，已经开发了子宫内膜容受性分析（ERA），该分析分析了被认为与子宫内膜容受性有关的200多个基因的表达。理论上，转移前进行的子宫内膜活检可以确定个性化的WOI。最近的一项系统综述讨论了有前景的研究，但最终得出结论，目前的数据不足，需要进一步的研究。
总之，染色体拷贝数不正确是成功植入的主要障碍。具有其他亚染色体错误的胚胎也可能具有有限的植入成功率。亲本变异是否影响最终胚胎的植入潜力是未来研究的一个令人兴奋的方向，子宫内膜的转录状态也是如此。
RIF的解剖异常
子宫肌瘤、息肉、宫腔粘连、Muéllerian（苗勒）管畸形和输卵管积水等解剖损伤可能会损害胚胎植入。本节综述总结了这些疾病的外科治疗，以优化体外受精的生殖结果。子宫肌瘤
肌瘤已被提出通过多种机制对植入产生不利影响，包括静脉充血、血管供应减少、子宫肌层收缩增加、糖皮质激素水平升高以及HOXA10和IL10水平降低。子宫肌瘤对生殖系统的影响结果与位置相关。粘膜下纤维瘤的存在使体外受精后的妊娠率降低了70%，子宫肌瘤切除术使妊娠率翻了一番。相反，浆膜下肌瘤对接受体外受精的女性的心肺复苏、LBR或流产率（MR）没有影响，子宫肌瘤切除术也没有改善预后。壁内肌瘤的作用和子宫肌瘤切除术在改善生殖结局中的作用尚不清楚。一项对28项研究的荟萃分析显示，接受体外受精的非卵巢扭曲壁内肌瘤女性的心肺复苏、植入率和LBR显著降低，MR增加。回顾性数据表明，壁内纤维瘤的负面影响仅限于>2cm的纤维瘤。尽管一些前瞻性研究表明，壁内子宫肌瘤切除术后生育能力增强，但荟萃分析未能证明妊娠率、MR或LBR有显著改善。美国生殖医学学会（ASRM）和加拿大妇产科学会都建议，对于无症状、非致龋性壁内肌瘤的患者，不要进行子宫肌瘤切除术。然而，考虑到肌瘤的大小、手术的风险以及可能出现的妊娠并发症，如肌瘤变性、畸形和产后出血引起的疼痛，子宫肌瘤切除术可能会被单独考虑。内膜息肉
子宫内膜息肉是RIF中最常见的子宫病变。与纤维瘤一样，它们与糖醇蛋白增加和HOXA10和IL10水平降低有关。也有报道称HOXA11信使核糖核酸、胰岛素样生长因子结合蛋白-1和肿瘤坏死因子α水平升高。此外，与生育和不孕对照组相比，息肉患者的子宫内膜组织学异常已被发现。一项针对215名接受宫内授精的子宫内膜息肉患者的随机对照试验（RCT）发现，无论息肉大小如何，宫腔镜息肉切除术后的妊娠率都增加了两倍。体外受精前没有息肉切除的随机对照试验；然而，几项回顾性研究未能显示CPR(临床妊娠率Clinical Pregcy Rate，CPR)或LBR（临床分娩率Live Birth Rate，LBR）的改善。此外，荟萃分析数据表明，无论子宫病理如何，诊断性宫腔镜单独使用都能改善体外受精后的生殖结果。显然，需要更多的研究来阐明息肉切除术何时可以根据息肉的大小和位置增强植入。无论如何，在计划息肉切除时，办公室宫腔镜息肉切除术应该是首选技术。参前文：子宫肌瘤与息肉在分子病理生理上具有同向性，遗传学上具有同源性，均提示孕激素抵抗，雌激素介导炎症免疫反应相关。有关子宫内膜异位症，子宫肌瘤等相关分子病理生理，以及子宫内膜异位症与内膜容受性，反复种植失败，产科病理等进展文章，会在本长文后续的第三部分逐篇分享。子宫纵隔
隔膜子宫是不孕妇女中最常见的Muéllerian异常。与对照组相比，子宫有隔膜的女性CPR减少，MR增加，早产率增加，分娩时不良表现的发生率增加。这些受损的产科结局可能是由于血管化和胎盘形成不良、对类固醇敏感性降低和子宫收缩不协调造成的。宫腔镜中隔成形术是否能改善生殖结果越来越有争议。观察性研究表明，宫腔镜中隔成形术后的妊娠率明显更高，MR更低；然而，其中一些研究缺乏对照组，大多数研究在诊断标准、手术适应症和随访方面存在不一致。2021年4月发表了第一项也是唯一一项关于子宫中隔成形术后生殖结果的随机对照试验，称为随机子宫中隔剖宫产试验。80名患有隔膜子宫且有不孕、流产或早产史的女性被随机分配到隔膜切除或期待治疗组。结果显示，在持续妊娠率、LBR或早产率方面没有显著差异。尽管这些数据令人信服，但人们对纳入的诊断标准提出了担忧。在研究的前5年，隔膜长度的标准是子宫腔的四分之一；然而，在过去的5年里，对隔膜的长度限制被取消，这反映了欧洲人类生殖与胚胎学会的指导方针。因此，一些人假设，这项随机对照试验可能低估了将子宫正常患者纳入ASRM标准的中隔成形术的益处。当前的ASRM指南于2016年最后一次更新，指出“有理由考虑”对不孕患者进行宫腔镜隔膜成形术；然而，需要使用一致诊断标准的额外随机对照试验来建立循证治疗指南。
子宫畸形与子宫纵隔或鞍状子宫等与子宫内膜异位症在生殖发育过程中具有同源性。请参前期文：
子宫内膜异位症与先天子宫畸形
宫腔粘连
据报道，8%的不孕患者和38%的早孕妇女出现宫腔粘连。在一项针对2151名Asherman综合征（宫腔粘连）女性的研究中，43%的女性患有不孕症。粘连可能会阻塞输卵管或宫颈管，破坏胎盘发育，并损害精子运输和植入。
尽管没有高质量的随机对照试验评估宫腔镜粘连松解术，但多项队列研究支持粘连的外科治疗。根据粘连严重程度，Asherman综合征宫腔镜粘连松解术后的报告妊娠率为32%至81%。一项针对90名RPL患者的研究表明，手术后，LBR从18%增加到64%。同样，对36项研究的系统综述报告称，粘连松解术后的妊娠率为63%，怀孕者的LBR为75%。尽管粘连松解术后的妊娠率是有利的，但患有宫腔粘连的女性仍有早产、胎盘异常和子宫破裂的风险。输卵管积水
输卵管积水的存在使接受IVF的女性的植入率、CPR和LBR降低了50%。 这种不良影响是由输卵管积水介导的，输卵管积水可能导致直接胚胎毒性、子宫内膜容受性受损和机械冲洗。众所周知，体外受精前输卵管切除术使CPR加倍。尽管输卵管切除术通常被认为是治疗输卵管积水的金标准，但2项随机对照试验表明，近端输卵管阻塞后的体外受精结果与输卵管切除手术的结果相当。输卵管积水抽吸和硬化治疗已被评估为输卵管切除术的替代方案。Cochrane综述显示，输卵管积水抽吸后接受体外受精的女性心肺复苏术增加；然而，数据的质量很差。吸入的液体通常会迅速重新积聚。尽管没有评估硬化疗法的随机对照试验，但前瞻性队列研究和荟萃分析显示，与没有干预相比，在体外受精前接受硬化疗法的女性的植入率和CPR率有所提高。ASRM指南目前建议对接受体外受精的输卵管积水妇女进行输卵管切除术或近端输卵管阻塞术；然而，抽吸和硬化治疗似乎比不干预要好。此外，新输卵管造口术治疗预后良好的输卵管积水似乎也消除了输卵管积水对体外受精成功率的不利影响，同时使患者能够尝试自发怀孕。总之，RIF可能与宫腔扭曲的纤维瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫隔膜和输卵管积水有关。对于患有这些疾病的女性，可以考虑进行手术，以优化胚胎植入。大部分可用文献都受到样本量小、纳入和随访标准不同以及缺乏适当对照组的限制。需要高质量的随机对照试验来解决这些知识差距。
宫腔粘连与输卵管积水与子宫内膜异位症相关病理生理高度关联，主要是子宫内膜异位症内膜基底层干细胞减少，雄激素水平低，黄体功能不足，生长因子缺乏有关。子宫内膜异位症患者在清宫后极易发生宫腔粘连和内膜修复困难。
输卵管积水主要是炎症与渗出有关，子宫内膜异位症是盆腔炎症及输卵管，粘连和炎症渗出最重要原因。由于子宫内膜异位症存在细胞免疫弱化，病原体清除能力下降，雌激素介导炎症免疫反应及宫颈粘液栓稀化，以及孕激素抵抗和内膜分泌转化不足，盆腔免疫炎症环境严重紊乱等所致。
宫外孕的病例中绝多数提示存在子宫内膜异位症相关，这是输卵管粘连和上皮损伤及盆腔病灶趋化，以及炎症纤维化和粘连所致。
RIF中的血液学因素
成功的胚胎植入需要微血管水平上的许多复杂事件。据推测，遗传性和获得性血栓形成倾向可能在植入失败中发挥作用。众所周知，血栓形成倾向与无数产科并发症有关，包括RPL。然而，它们对RIF的影响之间的关联尚不清楚。有人提出，将血栓形成倾向与RIF联系起来的潜在机制是，由于蜕膜或绒毛膜血管的血流受到干扰，胚胎的初始血管化过程受到损害。这一机制尚未得到大型随机对照试验的验证，现有数据存在冲突。为了了解血栓形成倾向如何影响胚胎植入的成功，回顾植入的3个阶段是很重要的：贴壁、粘附和侵袭。贴壁涉及合体滋养层细胞和子宫上皮上微绒毛的交叉。接下来是粘附，胚胎更稳定地附着在子宫上皮上。最后，合体滋养层细胞侵入子宫壁和脉管系统。这一过程的改变无疑会阻碍植入成功；然而，关于获得性和遗传性血栓形成倾向对RIF影响的现有数据主要由病例对照研究组成，其中许多研究的结果相互矛盾。常见的遗传性血栓形成倾向包括FVL、凝血酶原基因、MTHFR的突变，以及抗凝血酶III和蛋白质C和S等天然抗凝剂的缺乏。为了研究与遗传性血小板形成倾向和RIF的关系，一项针对45名有4个或更多IVF周期失败史的女性（其中至少有3个优质胚胎被移植）的病例对照研究与44名健康女性作为对照组进行了匹配，结果显示，在有IVF周期失败病史的组中，凝血酶原、FVL、MTHFRs以及蛋白质C、S和抗凝血酶III缺乏症的突变发生率显著增加，分别为26.7%和9.1%（P=0.003）。
另一方面，最近对几个数据库进行了荟萃分析，包括2007年至2015年间发表的7篇文章，发现接受FVL、凝血酶原基因、MTHFR和活化蛋白C抗性突变体外受精的受试者的植入率没有差异。同样，对594名在平均经历7次失败的试管婴儿周期后进行回顾性分析并接受血栓形成倾向检测的妇女的最大现有数据集与637名育龄妇女和同一医疗机构的17337名女性成员进行了比较。在这项研究中，没有发现RIF和活化蛋白C抵抗、FVL、凝血酶原突变和抗磷脂抗体（aPL）有显著关联。
获得性血栓形成倾向
获得性血栓形成倾向，特别是aPL，虽然与RPL和产科并发症有显著关联，但与RIF的关联存在相互矛盾的证据。2021年的一项病例对照研究评估了29名有RIF病史的女性和10名健康育龄女性作为对照组，所有人的血清aPL水平都进行了测量和比较。这项研究发现，研究组和对照组的aPL血液水平没有差异，只有3%的RIF组的抗心磷脂抗体免疫球蛋白G高于正常水平。虽然较早的研究表明，RIF患者的aPL频率增加，如Sauer等人的病例对照研究，与对照组1.5%的女性相比，8%的RIF女性有1个以上的aPL阳性，其他几个女性似乎没有表现出相关性。例如，一项针对99名接受体外受精的女性的研究未能证明，携带aPL的女性的移植率（14%）明显低于没有这些抗体的女性（24.1%，P=0.127）。此外，在40名试管婴儿患者的研究人群中，aPL阳性和aPL阴性试管婴儿患者之间的试管婴儿尝试次数和胚胎植入成功率没有差异。考虑到上述内容以及对当前和过去文献的详细回顾，加拿大生育率和男科学会发布了2020年临床实践指南，指出不建议对RIF患者进行遗传性或获得性血栓形成倾向检测，因为没有足够的证据表明RIF患者更有可能受到遗传性或获取性血栓形成的影响。
血栓形成倾向的治疗
目前没有明确的临床证据表明，对没有诊断为血栓形成倾向的RIF患者进行经验性治疗。然而，各种研究表明，低分子量肝素等治疗对诊断为血栓形成倾向的患者有一定疗效。在一项对83名既往有3次或3次以上IVF失败史且诊断为获得性或遗传性血栓形成倾向的女性进行的随机对照试验中，从胚胎移植到分娩或胎儿死亡的预防性依诺肝素显著提高了植入率、CPR和LBR。一项对234名未接受血栓形成倾向筛查且有1个或多个不成功的IVF周期的受试者的回顾性病例对照研究显示，接受阿司匹林和/或肝素治疗的患者的LBR、CPR和MR没有改善。最终，这些药物的风险/益处需要由个人和提供者权衡。
复发性流产中血栓性疾病的诊疗与全孕期管理
凝血因子缺陷与遗传性易栓症
凝血因子缺陷与遗传性易栓症（王若光）2023-04-21（周五）晚
RIF中的微生物组
人体微生物组已被确立为正常人体生理和稳态的重要、相互作用和共存部分。微生物组一词是指整套微生物，包括细菌、病毒、噬菌体、古菌和真菌，根据不同局部微生物的组成，它们发挥着从代谢和表观遗传到免疫的多种功能。重要的是，人体和微生物之间的持续动态平衡与人类的健康和疾病状态有关。女性生殖道的微生物组形成了从阴道到输卵管的连续体，沿生殖道微生物组成不断变化大多数阴道细菌是乳酸杆菌，主要有4种：脆乳杆菌、詹森乳杆菌、嗜酸乳杆菌和加斯里乳杆菌（Lactobacillus crispatus, Lactobacillus
jensenii, Lactobacillus iners, and Lactobacillus gasseri）。一般来说，乳杆菌是女性生殖道生理菌群的一部分。除了乳酸，乳酸杆菌还产生细菌素、过氧化氢和益生菌，这些都有助于促进阴道健康和胚胎植入和存活所需的支持性环境。成功的胚胎植入被认为取决于发育中胚胎的染色体组成和质量、胚胎健康以及子宫内膜衬里的接受和免疫状态或子宫内膜健康。炎症反应对子宫内膜容受性的破坏被认为会影响胚胎的适应性并阻止成功植入。目前，已知子宫腔不是无菌的，宫内或子宫内膜微生物组的研究越来越多，其存在也得到了认可。然而，由于取样程序的侵入性，宫腔微生物群的确切组成及其在生殖中的作用仍有待完全确定。总体而言，已经确定了2种类型的子宫微生物组成：乳杆菌为主（>90%的乳酸杆菌）和非乳杆菌为主的（<90%的乳酸菌和>10%的其他细菌）。在这两种情况中，后者与IVF和LBR病例的生殖成功率降低有关。2016年，Moreno等人表明，含有大量乳杆菌属的子宫内膜微生物组合物与成功植入有关，而含有较少乳杆菌属和较高比例阴道加德纳菌和链球菌的组合物会导致不良的生殖结果。日本一项针对不孕妇女的研究表明，子宫内膜环境主要由非乳杆菌主导的微生物组组成。最近，Ichiyama等人比较了145名患有RIF的女性和21名患有男性因素不孕的健康对照者的阴道和子宫内膜微生物特征。RIF组阴道隔室中的乳杆菌水平较低，而子宫内膜对应物与对照组相比没有显著差异。此外，RIF组的其他14个属（Atopobium、Megasphaera、Gardnerella、Prevotella、Schlegelella、Delftia、Burkholderia、鞘氨醇杆菌、Dietzia、肠球菌、微球菌、Ralstonia、白杆菌和嗜氢菌）的水平明显较高。子宫腔内的细菌数量比阴道数量少1/100至1/10000，具有不同程度的优势，表明微生物群落独立共存。对于这项研究RIF的研究，与子宫内膜乳酸杆菌相比，阴道乳杆菌的数量似乎是一个预测性的生物标志物。尽管很有希望，但另一项研究发现，试管婴儿患者的乳酸杆菌浓度与怀孕之间没有相关性，表明其他细菌黄杆菌是子宫微生物群中最丰富的，而最近的一项研究只检测到非怀孕女性子宫内膜样本中存在乳酸杆菌。上述研究对子宫内膜甚至阴道微生物组组成和RIF有不同的结果。阴道隔室中乳杆菌的存在没有争议；然而，宫腔或子宫内膜微生物组的组成和起源仍然存在争议。为了回答这些问题，几个小组试图确定非妊娠子宫内膜微生物组。Verstraelen等人分析了19名女性的子宫内膜样本，结果显示缺乏乳酸杆菌，主要是拟杆菌和变形杆菌环境。Winters等人调查了45名主要因纤维瘤而接受子宫切除术的妇女的子宫内膜样本的微生物特征，并报告这些样本中几乎没有乳酸杆菌。术后打开子宫后进行子宫内膜微生物组的收集，从而避免和防止（内）宫颈途径和潜在的污染。他们还报告说，几乎没有这些样本中的乳酸杆菌，因此，子宫内膜微生物组核心的组成问题尚未得到完全回答。慢性子宫内膜炎代表了一种与RIF等不良生殖结局相关的子宫内膜炎症状态。比较诊断为CE与非CE的女性的研究表明，子宫内膜微生物组的细菌组成存在显著差异。有人认为，子宫腔内微生物的失衡状态会导致局部炎症，干扰胚胎炎症。由于健康的子宫内膜微生物组成尚未确定，与生态失调相关的细菌疑似包括链球菌科、葡萄球菌科、肠杆菌科、加德纳菌和非乳杆菌主导的组成。未来的研究需要专注于标准化可重复的子宫内膜取样技术，对子宫内膜的异常状态进行孕前检测，并确定一种成功的治疗方法来恢复子宫内膜健康，防止植入失败，并使活胚胎实现其植入潜力。RIF中的内分泌因素
子宫内膜及其周期性变化的内分泌调控
子宫内膜在妊娠的建立中起着至关重要的作用，为发育中的胚胎植入提供了生态位。这种神秘组织的一个独特之处在于，它在类固醇激素的影响下经历增殖和分化，然后在没有怀孕的情况下组织分解和处理。这个过程被称为月经周期，在大多数正常范围为25-35天（150天）的女性中是相当可预测的，在正常月经期女性的成年期内重复大约400次。
子宫内膜在功能和组织学上有两个不同的层：功能层和基底层。功能层包括子宫内膜的上三分之二，是每月增殖和分化的瞬时层。基底层包括邻近子宫肌层的子宫内膜的下三分之一，其主要作用是月经后功能层的再生。在分子水平上，性类固醇通过同源受体启动特定基因级联的表达，并诱导子宫内膜中旁分泌、自分泌和内分泌介质的表达。雌激素的主要作用是在卵巢周期的卵泡期诱导增殖变化，而孕酮是分泌期子宫内膜增殖活性和分化下调所必需的，为植入做准备。
子宫内膜内分泌失调可能导致RIF的潜在机制
鉴于雌激素和黄体酮对子宫内膜及时增殖和分化的重要性，已经提出了许多可能通过子宫内膜内分泌失调导致植入失败的途径。这些包括以下内容。黄体期缺陷。由于黄体酮在子宫内膜植入前的准备中起着至关重要的作用，可以想象，黄体功能不佳可能会导致植入失败。与这一理论一致，与导致植入失败或丢失的周期相比，导致正常早期妊娠发育的周期似乎具有更高的黄体中期孕酮水平。然而，尽管60多年前首次被描述，但缺乏支持黄体期缺陷作为植入失败原因的高质量数据。由于尚未建立可靠的诊断策略，这一问题变得更加复杂。控制性超促排卵期间的超生理雌激素环境。这可能会导致孕酮水平过早升高，并加速向分泌结构的过渡。此外，子宫内膜不同细胞区室的发育可能缺乏同步性，进一步损害植入。事实上，已经记录了刺激后子宫内膜转录组的异常，并且在45%-100%的孕酮过早升高的周期中，子宫内膜组织学的进展长达2天以上。该机制在植入失败中的潜在作用得到了数据的支持，这些数据表明，当在孕酮水平过早升高的周期中创建的胚胎被玻璃化并在随后的周期中转移时，正常妊娠率会恢复。冷冻胚胎移植周期中的超生理雌激素水平。也有人认为，接受冷冻胚胎移植的女性在人工准备周期中雌二醇的超生理水平可能会影响黄体过渡并对植入产生不利影响。然而，Osman等人的一项优雅研究在比较生理和超生理雌激素水平时没有发现任何转录组或表观遗传变化。冷冻胚胎移植周期中孕酮给药的时间和长度。随着转录组子宫内膜容受性测试的发展，黄体酮暴露时间在植入失败中的作用成为患者评估和治疗的核心。然而，这一问题的相对普遍性仍未确定，部分原因是旨在识别该问题的测试不足。子宫内膜异位症和腺肌症不仅导致免疫炎症损伤，卵巢功能减退，黄体功能不足，卵巢早衰，损伤配子（精子和卵子，以及卵母细胞减数分裂错误等），同时子宫内膜异位症及其内分泌存在轴、腺、靶全面异常。轴激素上FSH/LH增高，轻度泌乳素增高（为了维持黄体），腺激素雌激素相对与雌激素受体β过度活化，孕激素绝对或相对不足（黄体功能不足），雄激素不足（芳香化酶活性增加），孕激素在组织中被醇化而失活，孕酮受体表观遗传异常而孕激素抵抗机制等，导致内膜分泌转化不足，雌激素介导免疫炎症效应等等，导致子宫内膜病理如息肉，容受性缺陷，炎症纤维化，分泌转化和蜕膜化缺陷。准确评估子宫内膜受体的挑战
伴随激素刺激变化的子宫内膜组织学变化已被彻底描述。在他们的经典论文中，Noyes等人认为，分泌性子宫内膜的快节奏结构变化允许根据组织学评估来确定子宫内膜的年代。然而，随后，组织学子宫内膜测年作为优化生育治疗时机的工具的效用受到了质疑。首先，已经描述了给定子宫内膜活检样本的年代测定存在显著的观察者间和观察者内差异。这些差异大多是由于在腺间质异常的情况下难以准确确定子宫内膜的年代。此外，当Coutifaris等人在一项大型多中心前瞻性试验中证明异相活检结果无法区分生育和不孕夫妇时，子宫内膜测年作为不孕检查一部分的实用性受到了挑战。因此，尽管对子宫内膜检测的描述已被证明是研究现代治疗对子宫内膜进展影响的有用框架，但它作为不孕不育筛查工具的临床价值很小。因此，不建议将这些努力作为不孕不育或RIF夫妇评估的一部分。最近，研究了子宫内膜转录组的特征，以确定健康女性和接受体外受精的不孕女性周期进展的分子生物标志物。随后，子宫内膜检测的基因表达特征已被转化为临床实践，用作诊断工具；这些包括ERA测试和子宫内膜受体图。在这些商业测试中，ERA测试是第一个作为一种工具上市的测试，可以通过调整黄体酮给药的时间来帮助临床医生在激素替代治疗周期中个性化冷冻胚胎移植。原始的ERA特征使用238基因微阵列面板，并在卵母细胞供体自然周期中获得的样本中开发。随后，在改良自然周期和激素替代治疗周期中从不孕患者那里收集的活检样本中进行了额外的验证，并将ERA测试转移到核糖核酸测序平台上。ERA测试将子宫内膜样本分为7种可能的情况：接受前48小时；接受前，24小时；早期接受，12小时；接受；接受晚，-12小时；接受后24小时；接受后48小时。另一种具有类似意图的商业测试，即窗口植入测试，通过基于聚合酶链反应的11个与WOI相关基因的定量，评估自然周期中子宫内膜的接受性或非接受性。同样，ER图谱使用基于聚合酶链反应的定量方法来评估大约40个与子宫内膜增殖和与胚胎植入相关的母体免疫反应相关的基因的表达。ER图谱将子宫内膜样本分为接受前、接受后或接受前。这3种市售诊断测试是通过使用人工智能方法分析子宫内膜转录组数据而开发的。不幸的是，这些测试都没有使用非选择性研究设计进行验证，尽管该公司对ERA测试进行了一项有前景的初步研究，但许多研究表明，该测试无助于改善不孕妇女的植入。因此，目前没有足够的证据表明使用这些转录组检测对不孕或RIF女性有益。有关子宫内膜的容受性相关评估，在后续文章中我们会陆续发出。结论
复发性植入失败代表了生殖医学的下一个前沿。随着胚胎学实验室和临床实践的努力显著改善了结果，剩下的失败代表了更大的挑战。需要更多的研究来调查免疫、遗传、解剖、血液学、微生物和内分泌因素，这些因素可能会被改变或优化，因为我们寻求一个胚胎相当于一个活产的难以实现的目标。
下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（2、2）：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性：2、蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调
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