（1）血小板对先天免疫反应的调节（链接）

（2）血小板在免疫介导的炎症性疾病中的作用（链接）

（3）自身免疫性疾病和动脉粥样硬化性心血管疾病（链接）

（4）细胞外 DNA NET-works 对健康造成可怕的后果（链接）

（5）血小板作为神经炎症和血栓形成的介质（链接）

（6）急性和长期（新冠） COVID-19 血栓形成的病理生理机制

（7、1）血小板在炎症中心枢纽中的作用：文献综述

（7、2）抗血小板治疗的当前概念和新靶点

（8）新冠（COVID-19）相关血栓形成和凝血病：病理生理学特征和抗血栓治疗意义回顾

（9）血小板在血栓形成和动脉粥样硬化中：一把双刃剑

（10）心血管病理学中炎症与血栓形成之间的相互作用

（11）血小板和血小板-白细胞相互作用中的先天免疫受体

（12、1）维生素 K：感染、炎症和自身免疫

（12、2）用于免疫性血小板减少症诊断和监测的新型生物标志物

（13）深静脉血栓形成的解决：提出的免疫范式

（14）自身免疫性疾病中的炎性小体分子见解

（15、1）炎症和血栓形成之间的新联系

（15、2）血栓性炎症与血小板的作用

（16、1）炎症、感染和静脉血栓栓塞

（16、2）巨噬细胞极化：在炎症性疾病中起重要作用

（17）中性粒细胞胞外陷阱影响感染性和炎症性疾病中的心血管健康

（18）STING 信号传导和无菌性炎症

（19）cGAS-STING 通路：无菌性炎症性疾病的翻译后修饰和功能、

（20）cGAS-STING 通路是免疫衰老和炎症的潜在触发因素

（21）自噬与免疫系统在健康和疾病中的相互作用

（22）膜联蛋白 A2 在纤维蛋白溶解、炎症和纤维化中的应用

（23）影响止血的自身免疫性疾病：叙述性综述

（24）免疫性血小板减少症的血小板活化机制和后果

（25）血栓调节蛋白作为血管内损伤的生理调节剂

（26）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制

（27）血小板病理生理学：意想不到的新研究方向（链接）

（28）原发性免疫性血小板减少症：病理生理学和疾病管理的新见解

（29）血小板活化与锌内流及ROS相关病理

（30）血小板及内皮细胞ROS-抗 β2GPI/β2GPI-NETs机制与病理

（31）褪黑激素：胎盘抗氧化和抗炎（链接）

本文：（32）褪黑激素对妊娠血管功能障碍的超生理作用，一种新的治疗剂？

（33）褪黑素在妊娠中的作用及其对新生儿的健康益处

（34）褪黑激素与健康：褪黑激素作用、生物学功能和相关疾病的见解

（35）褪黑素及其代谢产物在神经保护和延缓脑衰老中的重要作用

（36）褪黑素和TGFβ介导的细胞外囊泡释放

（37）褪黑激素在昼夜节律调节和疾病管理中的意义（链接）

（38）人类滋养层细胞模式识别受体在宿主防御和妊娠并发症中的作用

（39）中性粒细胞胞外陷阱在体内平衡和疾病

（40）中性粒细胞胞外陷阱对血栓形成的影响：新发现和未来展望

（41）静脉血栓形成的病理生理学基本原理

（42）中性粒细胞细胞外陷阱：形成机制及其在健康和疾病中的作用

（43）中性粒细胞-生物学和多样性

（44）ROS 如何诱导 NETosis？氧化性 DNA 损伤、DNA 修复和染色质解聚

（45）系统性自身免疫性疾病和自身炎症性疾病中的中性粒细胞细胞外陷阱

（46）炎症性疾病中的中性粒细胞：揭示其衍生分子和异质性的影响

（47）中性粒细胞胞外陷阱在健康和疾病病理生理学中的作用：最近的见解和进展

（48）免疫血栓形成：探索免疫复合物和 NETosis 的意义

（49）中性粒细胞在免疫细胞串扰中的细胞外机制

（50）中性粒细胞和全身炎症反应综合征 （SIRS）

（51）中性粒细胞多样化的策略

（52）中性粒细胞从保护到发病机制的不同作用

（53）血小板-中性粒细胞串扰在血栓形成中的作用

（54）中性粒细胞是慢性炎症性疾病的新兴主角和靶点

（55）中性粒细胞在妊娠、足月和早产中的作用

（56）血块之下的热度：静脉血栓形成是一种炎症过程

（57）中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在阶段、结局和妊娠并发症中的作用

（58）健康与疾病状态下中性粒细胞内源性和外源性调控NETosis、

（59）microRNAs与血栓炎症的关系

（60）炎症期间促炎和消退途径十字路口的血小板

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本文：炎症-免疫-凝血网络，专辑。第32篇。

褪黑激素对妊娠血管功能障碍的超生理作用，一种新的治疗剂？

这是发表在Front Physiol. 2021 Nov 16:12:767684.的一篇综述文章。

高血压可由血压调节因素的破坏诱发。这包括几个系统，例如神经体液、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、生物钟和褪黑素的产生，这些因素可以导致血压升高和非杓型血压（杓型血压是白天出现2个高峰，夜间出现1个低谷，也就是白天的早晨6-9点以及下午4-6点属于血压的高峰期，而在夜间的2-3点属于低谷值。杓型血压是比较常见的，由于人体在白天交感神经相对性的兴奋，所以会出现血压的湿度增高，而夜间是迷走神经占主要的位置，血管会出现相对性的舒张，血压会逐渐降低。杓型的血压如果口服药物选择24小时内缓释降压，或者口服药物时与白天的2个高峰值血压时间相对应，非杓型血压见下补充内容，及下图A）。褪黑激素作为一种时间生元（chronobiotic agent）具有超生理作用，并通过促/抗血管生成因子、炎症、免疫系统和氧化应激调节来调节血管系统过程。在怀孕期间观察到褪黑激素的产生增加，调节胎盘和胎儿的生理功能。它们的损伤产生可诱导细胞增殖、分化或滋养层细胞侵袭的时间不同步，导致血管功能不全，从而增加胎儿/胎盘发育不良的风险。几个基因通过炎症反应受损、缺氧和氧化应激与妊娠期血管疾病和高血压相关，例如细胞因子/趋化因子 IL-1β、IL-6、IL-8 以及 HIF1α 和 eNOS 基因的内皮细胞/VSMC 中的表达受损。病理性胎盘显示差异表达基因 （DEG），包括 CITED2 、 VEGF 、 PL-II 、 PIGF 、 sFLT-1 和 sENG 等血管基因 、 癌基因 JUNB 、 支架蛋白 CUL7 、 GPER1 以及 SIRT/AMPK 和 MAPK/ERK 通路。此外，我们观察到 NADPH 氧化酶亚基和细胞外基质元件的修饰，即 Glypican 和 Heparanase 以及 KCa 通道。褪黑激素水平低的母亲表现出促血管生成因子 VEGF 的产生量低，增加了子痫前期、早产和流产的风险。相比之下，补充褪黑激素可以降低收缩压，防止氧化应激，诱导抗氧化系统的激活，并减少蛋白尿和 sFlt-1 的血清水平。此外，褪黑激素可以在胎盘水平修复子痫前期引起的内皮损伤，增加 PIGF、Nrf-2、HO-1 的产生并减少怀孕期间血管损伤的关键标志物。褪黑激素还可以在氧化应激后恢复脐部和子宫的血流，并抑制血管炎症和 VCAM-1、激活素-A 和 sEng 的产生。褪黑激素对病理性妊娠的有益作用可以在正常妊娠中部分观察到，这表明胎盘生理学的双重作用可能有助于保护，并在未来的妊娠血管病理学中具有治疗应用。

以下为译者补充加入

图A 动态血压昼夜节律（2020中国动态血压监测指南）

动态血压

动态血压即无创性血压监测（ABPM），血压记录仪连续记录昼、夜血压，避免单次测血压及测量应激差异，可筛选临界及轻度高血压，评估降压药效果、靶器官损伤及预后等。

杓型高血压

24小时动态血压利于高血压诊断及分型。约80%高血压患者，动态血压曲线呈杓形，即昼高夜低，夜间血压比昼间低10%~20%。

杓型高血压分类

（1）超杓型高血压

部分患者（特别是老年收缩期高血压）夜间血压过低，即夜间较日间血压低且超20%，称为超杓型高血压。如果平时收缩压为130mmHg，动态监测值低于130*(1-0.2)=104mmHg时，评估为超杓型。超杓型高血压可导致腔隙性脑梗塞。

（2）杓型高血压

动态血压监测，夜间血压较日间血压低，但血压最低值波动在10~20%，为杓型高血压。

（3）反杓型高血压

与杓型高血压相反的血压波动，是指日间血压比夜晚血压值低。为反杓型高血压。

（4）非杓型高血压

少数高血压出现昼夜均高，动态血压曲线呈非杓形变化，即血压波动不明显，大致为一条平滑线。波动在10%以下。这种持续高血压即非杓型，对靶器官损害更明显。

超杓型高血压危害

超杓型及反杓型高血压易导致腔隙性梗塞损伤，报告显示，超杓型、反杓型、杓型高血压，腔隙性脑梗塞发生率分别是53%、49%、29%。

老年或慢性高血压患者夜间收缩压降至小于等于100mmHg时可导致脑灌注不足，对这类杓型高血压患者，不建议在睡前服用降压药。夜间血压偏低也提示动脉粥样硬化相关。

图 1.调节血压。内源性和外源性途径可以调节血压。这两种途径的主要调节因子是神经体液系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统、昼夜节律系统和褪黑激素的产生。

表 1.血管平滑肌的基因因高血压而改变，这可能会改变收缩途径。

译者按，这些上述每一个基因我们都很熟悉（王若光教授课程和学术及门诊交流中也常讲到），这些基因及其功能组成一个复杂炎症免疫细胞因子及介质等血管舒缩病理生理网络。这些显示了褪黑激素对心血管及全身性慢性炎症和炎症因子和介质的影响。

高血压和怀孕

美国妇产科医师学会 （ACOG） 将妊娠期高血压定义为收缩压和/或舒张压≥ 140/90 毫米汞柱的压力。按照这个标准，高血压可以影响大约 8% 的育龄妇女，并存在于大约 10% 的怀孕中。在怀孕期间，大约 4,3% 对应于慢性高血压，6% 被定义为妊娠高血压，这在怀孕期间会提高母亲和胎儿的阴性输出，例如先兆子痫、早产和婴儿小于胎龄儿。胎盘受损是妊娠并发症的主要原因。它会导致包括高血压在内的几种阴性输出，它们的严重表达发生在约 2% 的患者中，并导致约 16% 的孕产妇死亡，这表明预防高血压和子痫前期的相关性。

子痫前期涉及由于螺旋动脉转化受损和对胎儿和胎盘的灌注减少而导致的脉管系统，氧化和内质网应激升高，最后诱导胎儿生长受限。子宫胎盘螺旋动脉的全身应激劣质重塑将胎盘因子释放到母体循环中，增加母体炎症反应和氧化应激，例如促炎细胞因子/趋化因子（如 IL-1β、IL-6 和 IL-8）的高产量。此外，滋养层对子宫壁的侵袭受损会诱导缺氧，并产生关键血管生成和抗血管生成因子的胎盘分泌的改变，例如血管内皮生长因子 （VEGF） 和胎盘催乳素 （PL-II） 成员催乳素基因家族。这些血管因子及其分泌受损已被提议用于预测怀孕期间的风险。此外，VEGF 和胎盘生长因子 （PlGF） 通过激活 VEGFR-1/Flt-1 和 VEGFR-2/KDR 诱导胎盘血管生成，并且这两个因子都会增加内皮细胞粘附、趋化性并增加血管生成。

几种抗血管生成因子在病理性妊娠期间高度分泌，例如 FMS 样酪氨酸激酶-1 （sFlt-1），它是 VEGF 受体-1 的可溶性分泌物，以及它们在子痫前期缺氧期间通过激活 HIF1α 诱导的绒毛状细胞滋养层细胞分泌。另一种在子痫前期分泌的抗血管生成因子是可溶性内皮素受体结合蛋白(sEng)，它会降低内皮素（Endoglin）的促血管生成和血管舒张作用。最后，sFlt-1 和 sEng 的产生增加以及 VEGF 和 PIGF 分泌的减少导致内皮功能受损，导致子痫前期。

促/抗血管生成因子的产生受损，加上 ROS 应激，内皮一氧化氮合酶 （eNOS） 的低活性，一氧化氮 （NO） 的低产生是子痫前期的特征。最后一种气体递质是一种有效的血管扩张剂，这对于螺旋动脉的适当滋养层重塑至关重要。

Sirtuin 1 （SIRT1） 在怀孕期间通过与 DNA 复制、DNA 修复、延长寿命和细胞凋亡减少相关的 NAD 依赖性组蛋白脱乙酰酶活性相关的应激反应和染色质沉默因子发挥关键作用[抗衰老明星分子，sirtuins 是高度保守的 NAD 依赖性脱乙酰酶，被证明可以调节低等生物的寿命并影响哺乳动物的衰老疾病，例如糖尿病、癌症和炎症。同时，Sirtuins （SIRT1-SIRT7） 也是独特的组蛋白脱乙酰酶 （HDAC），其活性取决于 NAD 水平，从而取决于细胞代谢状态。同时与子宫内膜异位症相关孕激素抵抗关联，在系列长文中：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，内异症相关病理生理文章中还会分享]。此外，SIRT1 通过抑制 NF-kappa-B （NFκB）信号传导减少促炎细胞因子的释放。该信号通路由 AMP 活化蛋白激酶或 AMPK 诱导。胎盘中 SIRT1 的表达和血浆浓度在妊娠 20-25 周时子痫前期妇女中显示低水平。

AMPK 通路通过增加 AMP 水平和降低 ATP 水平（低能量）而被激活。AMPK 是一种由 αβγ 亚基组成的异源三聚体蛋白，普遍表达。催化α亚基有两种亚型，但 α1 亚基 （AMPK1） 是血管平滑肌细胞 （VSMC） 和内皮细胞中的主要亚基，在动脉粥样硬化和肺动脉高压的血管重塑中发挥作用。AMPK1 基因在子宫动脉和胎盘中表达，在暴露于缺氧或子痫前期模型的怀孕期间，它们的表达增加，这与人类子痫前期的早期发作有关。AMPK1的药理激活可以通过增加约两倍的子宫动脉流量来增加减少缺氧引起的胎儿受限的能力，并且这些血流的增加可以通过NO（≈40%）的依赖途径和独立途径来刺激，表明这种蛋白质在胎盘的血管系统中起着关键作用。

另一种遗传成分可能在子痫前期等血管病变期间起作用。例如，Cox 等人对怀孕期间血压症状正常或高血压的母亲胎盘中 14,040 个基因的转录水平进行了分析。目前对 GEO 数据库1 中可用数据的重新分析旨在发现与子痫前期相关的血管水平失调的基因。京都基因和基因组百科全书 （KEGG，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes） 中确定的几种途径可以调节血管功能。我们确定了最富集并与 KEGG 通路相关的基因为“血管平滑肌细胞增殖的负调节”、“脉管系统发育”、“血管内皮生长因子受体信号通路”、“血管伤口愈合”、“冠状动脉脉管系统发育”、“血管生成”和“血管内皮生长因子受体信号通路”见表 2。在我们鉴定的基因中，CITED2 在血管发生中发挥作用，血管发生是细胞对缺氧反应的关键基因，并显示出抑制 HIF1α 活化和细胞对缺氧反应的能力。在子痫前期期间，内质网应激的激活诱导细胞外囊泡的分泌和胎盘中 CITED2 表达的抑制。CBP/p300 相互作用的反式激活因子，具有富含 glu/asp 的 c 末端结构域 2 或 CITED2，在滋养层分化中发挥作用，并在血管内皮滋养层细胞中表达。它们的缺失诱导胎盘畸形，减少胎盘和胚胎重量并减少胎盘畸形合体滋养细胞的数量，导致胚胎死亡。这表明这些基因可能是一个新的研究目标。同样，在血管发生途径中检测到的另一种转录通孔是癌基因 JUNB（AP1 因子的一个亚基），它们在胎盘中的表达受损会增加子痫前期的风险。例如，怀孕期间 JUNB 表达的升高导致磷酸酶和张力蛋白同源物或 PTEN 蛋白的高表达，并且滋养层侵袭性降低约 50%。同样，滋养层细胞系中的其他研究表明，JUNB 表达升高可以提高血管生成的增殖、迁移和刺激。相比之下，JUNB 在子痫前期女性的胎盘来源的间充质基质细胞中下调，表明该基因在怀孕和子痫前期起关键作用。

表 2.胎盘中高血压修饰的功能注释通路。

表 2 中检测到的差异表达基因是 Cullin 7 或 CUL7，这是一种在所有组织中表达并与泛素连接酶相关的支架蛋白。病理性妊娠期间的缺氧降低了绒毛滋养层和合体滋养层中 CUL7 的表达，诱导胎盘发育受损。

表 2 中检测到的另一个失调基因是血管内皮生长因子 A 型 （VEGFA），它在怀孕期间对内皮细胞增殖、迁移和血管生成至关重要。在 PE 病例的母体血清中，30 周时血清中升高，并在子痫前期通过过量产生 sFLT-1 而被隔离，导致内皮功能障碍，表明 VEGF 过量产生可能通过 VEGF 毒性和刺激 sFLT-1 产生在子痫前期发挥作用。子痫前期女性的 SRC 蛋白水平升高，但 Tyr-416 残基磷酸化的激活降低，表明与正常女性相比，激活率较低。SRC 激活的下游基因（包括 ERK1/2、p38 和 JNK）在子痫前期中显示出低磷酸化，表明 SRC 或 c-SRC 失活，这对滋养层的发育和分化至关重要。MAPK14 或 p38-alpha 对滋养层细胞的发育和分化至关重要，它们的激活会刺激 PPARγ 通路。该途径诱导 Syncytin-1 的血管化和表达，Syncytin-1 是胎盘形成的关键元件。相比之下，来自子痫前期的人胎盘显示 MAPK14-PPARγ-合胞素-1 基因的低水平表达。Fyn 是一种癌基因，通过转导在 ERK 中发挥作用，刺激内皮血管扩张剂 KCa3.1 通道的表达，并抑制怀孕期间的血压升高。然而，另一项研究观察到子痫前期期间该通路的下调。

表 2 中观察到的另一个基因是中性粒细胞胞质因子 4 或 Ncf4，它是 NADPH 氧化酶的一个亚基，植入后在滋养层细胞中表达。这种活动是胎盘氧化应激的主要来源，这是子痫前期的一个特征。同样，检测到的另一个成员是在子痫前期中升高的亚基 CYBA 基因，表明 NADPH 氧化酶活性在怀孕期间观察到的氧化应激中起着关键作用。此外，升高的 NADPH 氧化酶活性可以调节 sFlt-1 和 PlGF 的产生，表明这种活性在发生子痫前期中起关键作用。

人胎盘产生蛋白聚糖，Glypican 家族是这些大分子的成员。它们通过 GPI 锚定存在于质膜中，可以与 VEGF 相互作用。Glypican-3 （GPC3） 修饰了它们在病理胎盘中的表达 （表 2），在增殖和分化中起重要作用，并在人胎盘中表达。在妊娠晚期，在诊断为胎儿生长受限和子痫前期的妊娠的胎盘和母体血清样本中检测到低含量。肌球蛋白重链 10 或 MYH10 用植入前因子肽或 PIF 调节细胞迁移和侵袭，以促进子宫壁的植入和重塑。

表 2 中观察到的质膜的另一个成员是丛蛋白 D1 或 PLXND1，它在内皮细胞信号传导中发挥作用，它们的表达受损与血管疾病有关，通过刺激可溶性 Flt-1（一种 VEGF 抑制剂）诱导巨噬细胞动脉粥样硬化病变并抑制血管生成。同样，我们在 SMAD 家族成员 6 或 SMAD6 的病理胎盘中检测到差异表达（见表 2）。当出生后表达时，该基因可以调节内皮基因表达并参与血管发育。它们的突变与肾动脉闭塞性疾病相关儿童的高血压有关。

子痫前期是一种两期疾病，表现为胎盘异常和胎盘缺氧，表现为子宫壁重塑受损。这会影响母体内皮细胞和内皮祖细胞 （EPC） 的产生。在母体血液中循环的 EPC 以 CD34 抗原表达为特征，用作子痫前期标志物，与血管伤口愈合有关，并在病理胎盘中检测到（表2）。妊娠 20 周以上，子痫前期女性的内皮祖细胞 （CD34+） 水平高于血压正常的女性。相比之下，在怀孕早期观察到低水平的 CD34 + 细胞，表明它们是依赖于怀孕期间孕周和病理的标志物。

脂联素受体 2 （ADIPOR2） 是一种在胚胎和胎盘中表达的 G 蛋白偶联受体。ADIPOR2通过灭活胎盘中的 JNK 通路诱导低增殖，并刺激胚胎中的脂质代谢。人胎盘是脂联素的独立来源，它们在胎盘中的产生在妊娠早期对滋养层细胞具有促炎作用和抗增殖作用。然而，一些报告表明脂联素抵抗状态可能会产生相矛盾水平的脂联素。

乙酰肝素酶 （HPSE） 是在胎盘中观察到的失调基因（表 2），它在血管伤口愈合中发挥作用，切割细胞表面的乙酰肝素链。他们的产物与 sFLT-1 结合，sFLT-1 在怀孕早期促进滋养层细胞的增殖和侵袭。然而，在子痫前期期间，它们的表达因缺氧而升高，并且这种升高的活性刺激缺氧诱导的 sFLT-1 释放并抑制 VEGF 的促血管生成功能。骨形态发生蛋白受体 II 型或 BMPR2 是一种质膜蛋白，通过形成异聚复合物转导细胞外信号，它们的失调在肺动脉高压血管重塑和内皮功能障碍中发挥作用。我们检测到高血压母亲胎盘中 BMPR2 的表达失调（见 表2）。以前的数据表明，BMPR2 和这些配体通过 VEGF 的产生和侵袭子宫壁和胚胎胎盘对维持妊娠期间的血管发育至关重要。以前的数据表明，乙酰肝素酶和 BMPR2 可以通过抑制 VEGF 的促血管生成作用，在母体胎盘高血压期间发挥潜在作用。

另一个与 VEGF 受体信号通路相关的基因（表 2）是 Rho 相关的含卷曲螺旋的蛋白激酶-2 或 ROCK2。它是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在子痫前期女性的胎盘中高水平表达，诱导滋养层细胞中的肌动蛋白细胞骨架重排和合体滋养层大囊泡和外泌体的脱落，伴随着生长的微绒毛减少。同样，热休克 27-KD 蛋白-1 或 HSPB1 在 VEGF 受体信号通路中发挥作用，并在高血压病理性胎盘中表达受损（表 2）。Het 休克蛋白 HSPB1 和 HSP70 的低表达在血管改变中发挥作用，早产后在胎盘中检测到脐动脉血流改变，这表明不同调节剂的相关性可以改变病理性胎盘中的 VEGF 通路。

G 蛋白偶联雌激素受体 1 （GPER1） 蛋白改变它们在高血压母亲胎盘中的表达（表 2）。它们是雌激素信号传导的介质，在母体炎症期间保护胎儿，并与血管平滑肌细胞增殖的负调节有关。例如，GPER1 蛋白可以防止 I 型干扰素在母体感染期间的不利影响。此外，子痫前期胎盘中 GPER1 的水平降低了约 50%，这种降低部分与滋养层培养中的雌激素治疗有关，这与子痫前期胎盘细胞凋亡升高和细胞增殖轻微相关。表 2 中检测到的一些基因的功能及其与血管疾病的关系需要进一步研究，以更好地了解这些基因在妊娠期高血压病理中的作用以及它们在胎盘中的作用。

几份报告表明，褪黑激素在怀孕期间对母亲、胎儿和胎盘生理学起着保护剂的作用。褪黑激素可以通过修改先前描述的基因或新靶点直接稳定病理性妊娠中的血压，这需要在妊娠高血压、子痫前期和其他病理期间进行更多研究。

褪黑激素和高血压

褪黑激素受体与两种名为 MT1 和 MT2 的 G 蛋白偶联受体的激活有关，它们通过 Gi 和 Gq 受体激活导致 cAMP 水平降低和胞质钙水平升高。两种受体都参与昼夜节律系统和睡眠质量的时间同步。昼夜活动的动物和人类在白天表现出高血压，在黑暗时段下降约 10-20%，例如人类相关的褪黑激素分泌。同样，已经观察到心率的昼夜节律，心率被松果体激素分泌受损所消除。相比之下，血压昼夜节律的缺乏会因心室肥大、肾功能不全、颈动脉结构重塑、脑血管意外、高血压和中风而增加心血管发病率/死亡率的风险。这些昼夜节律的相关性可以在使用血管紧张素 II 受体阻滞剂对高血压的药物治疗中观察到，这在褪黑激素产生较高或夜间更有效，表明昼夜节律和褪黑激素信号与心血管健康的相关性。

已在患者中观察到高血压与动脉僵硬之间的相关性，当血压昼夜节律的破坏更严重时，风险更高。这种严重性与昼夜节律的微小幅度有关，或者最终与昼夜节律模式的平坦有关，在夜间没有显示出较低的收缩压或舒张压。例如，肝移植后，约 90% 的患者观察到血压振荡的慢性中断，约 55% 的患者表现出心律失常模式，约 36% 的患者表现出倒置模式。这种时间破坏与胱抑素 C 的肾小球滤过不良和血浆积累有关，后者是严重肾损伤、全身炎症和死亡率的标志物。

褪黑激素受体存在于多种血管组织中，例如威利斯环（Circle of Willis，Willis环 /脑底动脉环）和椎动脉、尾动脉、主动脉、冠状动脉和颈动脉、心室壁和体循环动脉，表明褪黑激素在各种心血管疾病中发挥作用。例如，在冠心病中检测到低水平（5 倍）的褪黑激素，增加了梗塞和死亡的风险。这可能是因为褪黑激素产生的抑制会诱导血管收缩和高血压，而它们的补充可以降低血压、炎症、淋巴细胞的血管浸润、醛固酮水平，并通过减少氧化应激降低心肌梗塞导致的死亡风险。同样，补充褪黑激素的新生绵羊肺动脉压降低。此外，通过刺激抗氧化活性 SOD（超氧化物歧化酶）、CAT（过氧化氢酶）、GPx（谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）来提高抗氧化能力，导致血管扩张基因的诱导和血管收缩基因反应的抑制，表明这种激素在多个血管区域无处不在，降低了患心血管疾病的风险。【SOD、GSH-Px和CAT在生物体内发挥着重要的生物学意义，通过协作机制，将活性氧物质转化为无害的物质，保护细胞免受氧化损伤。同时，也可以作为生物体内氧化应激程度的指标，反映生物体的健康状况。】

有趣的是，肺动脉高压患者表现出褪黑激素的血浆水平低和 IL-1β 水平升高。在分析动物模型时，补充褪黑激素可抑制缺氧诱导的厚度和肺动脉重塑。它将肺组织中细胞因子促炎 IL-1β 的表达水平降低了 3 倍，并减少了巨噬细胞活化。在 L-NAME 诱导的妊娠高血压中观察到类似的结果，补充褪黑激素可降低收缩压约 10% 和尿蛋白含量约 30%，使大鼠的抗氧化能力增加约 28%，降低约 29% 的病例的 sFlt-1 水平循环。

一项针对2型糖尿病和高血压患者的研究表明，约有30-32%的非杓型人群在服用3-5毫克的褪黑素后，在黑暗时段的收缩压、舒张压和平均动脉压得到了恢复，这表明褪黑素可以在大约三分之一的患者中同步血压的昼夜节律。在动物模型中也观察到类似的观察结果，其中褪黑激素给药可降低代谢综合征动物的高血压。此外，褪黑激素具有根据细胞状况调节血管形成的双重能力。例如，在暴露于病变的病理组织中，褪黑激素会诱导血管生成，例如皮肤、骨骼和胃溃疡。之所以产生这种效果，是因为褪黑激素诱导 VEGF 的内皮表达和分泌，刺激新生血管形成。

血脂异常和动脉粥样硬化患者表现出低水平的褪黑激素产生，这降低了纤维蛋白原 FVIII 的血浆水平，并导致血小板聚集的抑制。在患有高血压的绝经后妇女中也进行了类似的观察，结果显示褪黑激素 6-磺胺氧基-褪黑激素的尿液代谢物减少了 26%，这种慢性低水平褪黑激素使患高血压的风险增加了约 17-23%。当患者报告使用酒精或药物入睡时，风险增加了 60%。诱导血管舒张的关键元素是一氧化氮，它可以由褪黑激素诱导，产生血管舒张，降低血压，并减少内皮素和血管紧张素 II 对人类脐静脉内皮细胞的影响。

高血压和瓣膜功能障碍可诱发心力衰竭和肥大。主动脉收缩诱导利钠蛋白 ANP（心钠素atriopeptin）、BNP（脑钠肽）和 β-MHC（肌球蛋白重链β亚型）的心脏肥大标志物。然而，这些可以通过补充褪黑激素来恢复。同样，褪黑激素治疗降低了细胞凋亡标志物 caspase-3 、 cytochrome-c 和 Bax 以及自噬，表明褪黑激素在主动脉收缩后具有保护作用。这种对心脏肥大的抑制可能是由于褪黑激素能够刺激 p-mTOR、p-AKT 的蛋白质激活以及向下途径 p-S6K 和 p-4E-BP1 的激活。

几种未知途径可能解释褪黑激素的一些作用。为了对褪黑激素和高血压之间相关途径的功能分析，我们进行了 GEO 数据库2 的数据集搜索分析。在对特定字段进行系统搜索后，使用 “MELATONIN” 关键字执行查询。我们下载了 39 个褪黑激素的实验结果，并排除了没有基因登录号、输入信息不完整、癌细胞、转基因动物、敲除或光周期修饰实验的平台。然后，我们获得了具有褪黑激素修饰的血管平滑肌收缩通路的实验平台 “GSE92612” 和 “GSE169459”。我们观察到 115 个常见基因，见表 3。此外，用维恩图组合和鉴定的基因显示“高血压”（表 1）和“褪黑激素”之间有 35 个共同元素，见表 4。这里获得的差异表达基因显示了几个被褪黑激素修饰的血管张力的例子，这需要进一步研究它们在怀孕期间高血压病理中的潜在作用以及它们在保护胎盘/胎儿/母亲免受高血压不利影响方面的治疗作用。

表 3.褪黑激素补充剂改变的血管平滑肌收缩通路。

表 4.高血压和褪黑激素补充剂改变的血管平滑肌收缩通路的相关性。

褪黑激素与怀孕

一些研究发现高血压与褪黑素之间存在关联，通过调节内皮功能、抗血小板作用、血管张力、血管活性因子生成和氧化应激等途径，在孕期引发负面效应。例如，在严重的子痫前期期间，褪黑激素的产生以及 MT1 和 MT2 受体的表达低于正常妊娠。此外，为患者补充褪黑激素可以延迟分娩并减少怀孕期间的氧化应激和高血压。当母亲产生低水平的褪黑激素时，正常怀孕期间 VEGF 的产生受到抑制，从而增加早产和流产的风险。在正常妊娠期间，观察到褪黑激素水平逐渐升高，患有子痫前期的非杓型血压孕妇在黑暗时段的褪黑激素水平较低，且与更严重的高血压有关。胎盘是合成褪黑激素的松果体外部位，子痫前期的胎盘显示胎盘 AA-NAT（芳基烷基胺N-乙酰基转移酶）和 HIOMT（羟吲哚O-甲基转移酶）中褪黑激素合成关键酶的表达水平较低。有趣的是，褪黑激素补充剂对胎盘具有抗氧化作用，可降低 sFlt1、激活素-A（Activin-A）和 sEng 的水平，从而减少暴露于子痫前期血清的妊娠早期胎盘的滋养细胞碎片。滋养层线粒体局部合成褪黑激素，保护线粒体和呼吸功能，这是子痫前期诱导的胎盘缺氧的关键主角。它阻止胎盘的氧化应激，通过升高 Nrf-2 易位诱导抗氧化系统的激活，Nrf-2 易位是线粒体活性和生物发生的有效诱导剂。在动物模型中，怀孕期间补充褪黑激素会增加脐血，保护内皮功能，修复内皮单层，抑制从子痫前期妇女获得的胎盘中的血管炎症和 VCAM-1 的产生，以及降低血压和 sFLT-1，子痫前期血管损伤的标志物。此外，在早发性子痫前期的女性中，褪黑激素补充剂将诊断到分娩的间隔延长了 6 天，并且需要小剂量的抗高血压治疗，表明部分抑制了子痫前期的不良反应。

从受宫内生长受限 （IUGRA） 影响的妊娠中采集的足月脐血样本显示褪黑激素循环水平较低 （∼50%）。这种降低与在脐血中观察到的血管生成因子 PIGF 循环水平降低平行发生。在妊娠高血压动物模型中补充褪黑激素可以降低收缩压和尿蛋白含量，并改善胎盘重量减轻。此外，它减少了 sFLT-1 的抗血管生成产生，增加了促血管生成因子 PIGF，并增加了母亲的抗氧化能力。同样，褪黑激素可逆转部分胎盘灌注受损、胎盘凝血，并在小鼠妊娠中诱导与宫内炎症相关的氧化应激相关的抗炎因子（Lee等人，2019 年）。褪黑激素诱导的氧化应激减少和胎盘灌注的改善可以通过增加 Nrf2 的细胞核易位和提高内源性抗氧化酶血红素加氧酶-1（heme-oxygenase-1）来改善内皮功能。这些前因表明激素褪黑激素对胎盘功能的各种作用及其在调节病理性妊娠中几种修饰途径的潜在作用（见图 2）。

图 2.褪黑激素可以改变胎盘中的分子途径。鉴于褪黑激素的超生理作用，影响血管功能的几种途径在胎盘中受到抑制 （-） 或刺激 （+）。这些作用涉及缺氧、促/抗血管生成、血管舒张、代谢、致癌、抗氧化和促炎途径。

结论

褪黑激素在血管系统水平上具有抗氧化、稳态和时间赋予作用。通过抑制褪黑激素的产生使血管系统的时间不同步会诱发高血压等病理。褪黑激素补充剂对血管系统具有保护作用，可逆转血压升高、氧化应激和抗血管生成因子。在怀孕期间，褪黑激素分泌受损会增加胎儿/胎盘发育不良的风险，包括子痫前期、宫内生长受限和早产。褪黑激素可以通过刺激抗氧化系统、血管因子（如 VEGF、PIGF）以及抑制抗血管生成因子（如 sFLT-1 和 sEng）来保护怀孕。目前的证据描述了胎盘在怀孕期间产生褪黑激素的增加，我们认为局部产生是胎盘生理学的关键分子。在这方面，我们提出褪黑激素在胎盘生理学上起着超生理和双重作用，可能是妊娠血管病变保护和治疗应用的未来。

参考文献（略）