（1）血小板对先天免疫反应的调节（链接）
（2）血小板在免疫介导的炎症性疾病中的作用（链接）
（3）自身免疫性疾病和动脉粥样硬化性心血管疾病（链接）
（4）细胞外 DNA NET-works 对健康造成可怕的后果（链接）
（5）血小板作为神经炎症和血栓形成的介质（链接）
（6）急性和长期（新冠） COVID-19 血栓形成的病理生理机制（链接）
（7、1）血小板在炎症中心枢纽中的作用：文献综述
（7、2）抗血小板治疗的当前概念和新靶点
（8）新冠（COVID-19）相关血栓形成和凝血病：病理生理学特征和抗血栓治疗意义回顾
（9）血小板在血栓形成和动脉粥样硬化中：一把双刃剑
（10）心血管病理学中炎症与血栓形成之间的相互作用
（11）血小板和血小板-白细胞相互作用中的先天免疫受体
（12、1）维生素 K：感染、炎症和自身免疫
（12、2）用于免疫性血小板减少症诊断和监测的新型生物标志物
（13）深静脉血栓形成的解决：提出的免疫范式
（14）自身免疫性疾病中的炎性小体分子见解
（15、1）炎症和血栓形成之间的新联系
（15、2）血栓性炎症与血小板的作用
（16、1）炎症、感染和静脉血栓栓塞
（16、2）巨噬细胞极化：在炎症性疾病中起重要作用
（17）中性粒细胞胞外陷阱影响感染性和炎症性疾病中的心血管健康
（18）STING 信号传导和无菌性炎症
（19）cGAS-STING 通路：无菌性炎症性疾病的翻译后修饰和功能、
（20）cGAS-STING 通路是免疫衰老和炎症的潜在触发因素
（21）自噬与免疫系统在健康和疾病中的相互作用
（22）膜联蛋白 A2 在纤维蛋白溶解、炎症和纤维化中的应用
（23）影响止血的自身免疫性疾病：叙述性综述
（23）免疫性血小板减少症的血小板活化机制和后果
（25）血栓调节蛋白作为血管内损伤的生理调节剂
（26）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制
（27）血小板病理生理学：意想不到的新研究方向（链接）
（28）原发性免疫性血小板减少症：病理生理学和疾病管理的新见解
（29）血小板活化与锌内流及ROS相关病理
（30）血小板及内皮细胞ROS-抗 β2GPI/β2GPI-NETs机制与病理
本文：（31）褪黑激素：胎盘抗氧化和抗炎
（32）褪黑激素对妊娠血管功能障碍的超生理作用，一种新的治疗剂？
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由于在临床工作中常常用到褪黑素，虽然社会上使用褪黑素作为保健用品已有许多年，但对其药理作用研究一直在持续并不断更新。虽然网络搜索的较多相关信息，但专业性和严谨性远远不足，甚至部分过于浮浅甚至传讹。因此，为了向大家科普相关进展，我们将严谨的国际相关进展分享出来。
这是发表在：Front Immunol. 2024 Feb 1:15:1339304.一篇综述文章。
褪黑激素 （N-乙酰-5-甲氧基色胺） 是一种吲哚胺激素，具有许多生理和生物学作用。褪黑激素是一种抗氧化剂、抗炎剂、自由基清除剂、昼夜节律调节剂和睡眠激素。然而，它最受欢迎的作用是通过昼夜节律调节睡眠的能力。有趣的是，最近的研究表明，褪黑激素是怀孕期间一种重要且必不可少的激素，特别是在胎盘中。这主要是由于胎盘能够合成自己的褪黑激素，而不是依赖于松果体。在怀孕期间，褪黑激素起到抗氧化剂和抗炎剂的作用，这对于确保母亲和胎儿的稳定环境是必要的。它是胎盘中必需的抗氧化剂，因为它通过不断清除自由基来减少氧化应激，即维持胎盘的完整性。在健康的怀孕中，母体免疫系统不断改变以适应成长中的胎儿的需求，褪黑激素通过在妊娠早期和晚期调节免疫稳态来发挥关键的抗炎作用。本文献综述旨在确定和总结褪黑激素作为一种强大的抗氧化剂和抗炎剂的作用，可减少氧化应激和炎症，从而在整个妊娠期间维持胎盘中良好的稳态环境。译者按：由于人类松果体退化，因此松果体褪黑激素在人体中占比已经极少。人类褪黑激素主要来自于肠道。因此，胃肠问题与失眠有着深刻联系，以及黑色素合成相关的炎症免疫反应，以及相关基因局部启动导致孕激素抵抗和蜕膜化缺陷，因此，褪黑激素与子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征，反复种植失败，长期不孕，焦虑失眠应激状态相关的黄体功能不足，卵巢功能减退及卵巢早衰等，均具有关联性。1、引言
在整个妊娠过程中，褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是一种强大的激素，具有许多生理和生物作用，可确保母亲和胎儿的稳定环境。褪黑激素是一种抗氧化剂、抗炎剂、自由基清除剂、昼夜节律调节剂和睡眠激素。怀孕期间需要活性氧 （ROS） 和抗氧化剂之间的稳态平衡，以维持稳定和健康的胎盘。如果没有这种平衡，胎盘中就会发生氧化应激，从而发生先兆子痫、早产和宫内生长受限 （IUGR） 等不良情况。褪黑激素是胎盘中必需的抗氧化剂，可减少妊娠期间的氧化应激。褪黑激素是一种亲脂性、亲水性吲哚胺，可快速穿过胎盘并扩散到细胞中。此外，这种激素在卵巢和胎盘中均内源性产生，与非孕妇相比，这会导致孕妇全身性褪黑激素水平升高。然而，褪黑激素在怀孕期间的机制作用和信号通路在很大程度上是未知的。在这篇综述中，我们将深入了解褪黑激素在胎盘中作为炎症、氧化应激和病毒感染期间的抗炎和抗氧化作用。2、胎盘
2、1、概述
胎盘是一个多方面的临时器官，具有许多生物学功能，主要被认为是内分泌和免疫学。胎盘的关键作用包括促进胚胎植入子宫壁、促进胎儿生长和维持母胎耐受性。此外，该器官从胎儿循环中清除有害废物和二氧化碳，提供营养和氧气，并在整个妊娠过程中将胎儿包裹在保护性免疫膜中 。脐带通过胎盘输送血液，为胎儿提供足够的氧气和营养，以保证胎儿在整个怀孕期间的生存。这种交换发生在胎儿血液和母体血液混合的情况下。胎盘产生的激素包括雌激素和孕激素，它们促进子宫扩张以容纳生长中的胎儿和胎盘。其他关键的免疫保护作用包括促进 IgG 从母体到胎儿循环的被动转移，并在宫内和出生后提供对侵袭性病原体的保护。2、2、开发
胎盘的形成在受精卵植入子宫后开始，这发生在受孕后大约 8 至 10 天。胎盘会在怀孕的前 3 个月逐渐生长，然后在 4 个月后增加与子宫相对应的大小。构成多功能胎盘的组织有几层和亚层。本综述将主要关注绒毛膜层中的一个亚层，即滋养层和胎盘的蜕膜层。胎盘由两个不同的侧面组成，即母体侧面和胎儿侧面（图 1）。绒毛膜是围绕胎儿的高度血管化的外胚胎膜层 。绒毛膜有两个亚层：滋养层（细胞滋养层和合体滋养层）和胚外中胚层（图 1）。滋养层位于胎盘的胎儿侧。滋养层细胞对于植入至关重要，因为它们与母体子宫内膜相互作用，从而促进合体滋养层和细胞滋养层的发育。滋养层分化和植入确保充足的血液供应并限制胎儿免疫排斥反应。细胞滋养层细胞是合体滋养层细胞的祖先干细胞，可以分化为合体滋养层细胞，呈手指状突起，并确保胎儿获得足够的营养和氧气供应。合体滋养层细胞将营养物质输送到胎儿并清除废物。这需要合体滋养层有充足的血液供应和血流。此外，这些细胞必须在整个妊娠过程中持续凋亡，以便血液适当地引导。由于合体滋养层细胞具有这种特殊功能并发生细胞凋亡，因此这些细胞必须定期再生，以确保母体和胎儿循环之间充分和连续的血液运输。滋养层分化缺陷可能会损害胎盘的完整性，导致妊娠并发症，例如早产、子痫前期和 IUGR。![]()
图 1 胎盘的结构。胎盘是一个多方面的器官，具有许多生物学功能，包括内分泌和免疫功能。这个临时器官提供营养和氧气，清除有害废物和二氧化碳，并在整个妊娠过程中将胎儿包裹在保护性免疫膜中。此外，胎盘有两个不同的侧面，胎儿和母体，以及几个层次和子层。绒毛膜层是围绕胎儿的巨大血管膜层。绒毛膜有两个亚层：胚外中胚层和滋养层（细胞滋养层和合体滋养层）。两层都位于胎盘的胎儿侧。胚外中胚层是一种有助于卵黄囊、羊膜和绒毛膜绒毛（绒毛膜板）上皮的组织。滋养层细胞是胚胎植入至关重要的特殊细胞，因为它们与母体子宫环境相互作用，以限制胎儿免疫排斥反应并确保充足的血液供应。滋养层细胞的两种类型是细胞滋养层和合体滋养层。两个细胞都覆盖绒毛膜绒毛的外表面。细胞滋养层是绒毛膜绒毛的最内层，而合体滋养层是沐浴在母体血液中的绒毛膜绒毛的最外层。因为合体滋养层细胞沐浴在母体血液中，所以它具有将营养物质输送到胎儿和清除废物的重要作用。因此，这些细胞必须有充足的血液供应和血流，并定期进行细胞凋亡以维持足够的血液循环。细胞滋养层细胞是合体滋养层细胞的祖细胞。这些细胞分化成合体滋养层细胞。因此，细胞滋养层具有确保胎盘有充足的营养和氧气供应的特殊作用。细胞滋养层和合体滋养层充足的血液供应和血流对于维持胎盘的完整性至关重要。如果胎盘的完整性受损，则会出现不良妊娠并发症，例如先兆子痫、早产和宫内生长受限。在母体一侧，构成胎盘这一侧的原代组织是蜕膜，它起源于子宫内膜。蜕膜在囊胚附着在子宫壁上后发育，这涉及支持寄宿细胞和免疫细胞的组织重塑。它包括终末分化的子宫内膜基质细胞、母体血液和母体血管细胞。蜕膜有三个不同的部分，它们是相对于胚胎命名的：覆盖植入胚胎的蜕膜囊膜、基底蜕膜（胚胎和子宫肌层之间的区域）和壁膜蜕膜（衬在胎膜和胎盘剩余的子宫内膜上）。锚定绒毛通过将蜕膜基底固定到细胞滋养层，将绒毛膜和蜕膜固定在一起。与滋养层细胞一样，蜕膜通过限制母体免疫细胞的识别来促进半同种异体（一半来自母亲的基因，一半来自父亲的基因）胎儿的免疫耐受。蜕膜还在胎盘形成前提供营养支持。蜕膜发育或蜕膜化的缺陷可能导致妊娠后期着床失败、流产或妊娠并发症。2、3、免疫耐受
人类胎盘复杂而独特，允许母细胞和胎儿细胞在整个妊娠过程中进行亲密接触。发育中的胎儿同时具有母系和父系抗原，母亲的免疫系统将父系抗原识别为外来抗原，并导致母体免疫系统的激活。因此，母子之间需要一个高度调节的免疫系统，以创造一个有益的免疫环境，保护成长中的胎儿免受母胎耐受性、炎症和入侵病原体（如病毒感染）的影响。胎盘由各种免疫细胞组成，例如自然杀伤 T （NKT） 细胞、蜕膜自然杀伤 （dNK） 细胞、T 细胞、树突状细胞、B 细胞和巨噬细胞（霍夫鲍尔细胞和蜕膜）。通过这些免疫细胞、滋养层细胞和蜕膜基质细胞的相互作用，在胎盘中形成一个巨大的细胞连接网络，从而在胎盘中形成免疫系统。该网络的不平衡使病原体感染胎盘并穿过胎盘屏障感染胎儿，以及妊娠并发症，如早产、子痫前期、自然流产和 IUGR。3、胎盘中的氧化应激和 ROS
氧气是维持生命所需的必需元素。然而，氧气过量或氧气有限会导致细胞产生致命的毒性。ROS 的形成是细胞氧化代谢的天然副产物，由线粒体在氧化磷酸化过程中产生的分子氧减少引起。在线粒体氧化磷酸化过程中，电子跨呼吸链酶转移并泄漏分子氧。这些电子会过早泄漏并与氧气反应，产生 ROS。ROS 的外壳中包含一个氧原子和一个不成对的电子。ROS 在调节细胞分化、细胞信号转导、细胞分化和炎症相关因子产生中至关重要。然而，分子水平上的大量 ROS 会导致细胞和组织损伤，破坏核酸、蛋白质、细胞器和细胞膜，并诱导细胞死亡或细胞凋亡。有助于降低 ROS 和降低 ROS 影响的分子和酶包括抗氧化剂。抗氧化剂可抑制氧化并阻止或延缓细胞损伤。ROS 和抗氧化剂的产生应保持平衡，以实现细胞和分子水平的稳态。ROS 和抗氧化剂形成之间的不平衡会导致氧化应激。应避免这种不平衡，以使细胞过程保持调节。最初，在怀孕 0 至 9 周时，胎盘发育为低氧状态，环境 pO2 <20 mmHg），这是由于绒毛外滋养层的血管内栓阻塞了流向胎盘的母体血流。以前的研究已经证实，妊娠不到 10 周的妊娠没有血液流入绒毛间隙，体内测量表明 pO2 <20 mmHg。因此，妊娠前 10 周内氧紧张度过早增加会导致流产风险增加，主要是由于 ROS 的有害影响。在妊娠 10 至 12 周时，血管内滋养层栓丢失，这使得母体血液在绒毛间隙灌注，从而增加氧分压。在整个怀孕期间，胎盘通过增加细胞内的抗氧化防御来适应不断变化的氧气水平以支持正常的胎盘功能。胎盘应在整个妊娠期间保持稳态和平衡，没有氧化应激的证据。由于合体滋养层是通过细胞滋养层的融合和分化形成的，因此它必须持续凋亡以维持体内平衡。研究表明，胎盘氧化应激是通过线粒体氧化途径诱导合体滋养层细胞凋亡增加的有效诱导剂。合体滋养层细胞死亡的增加破坏了该层，导致稳态失衡，从而导致胎盘衍生物质释放到母体循环中，包括肿瘤坏死因子 （TNF-α） 和合体滋养层微粒 （SBTM）。胎盘滋养层细胞和内皮细胞形成分隔母体和胎儿循环的屏障。这些细胞中的氧化应激会导致该屏障破裂并减少胎盘氧合或母胎循环的混合。因此，低水平的 ROS 对于合体滋养层细胞的形成是必需的。相反，由于细胞凋亡增加，ROS 和抗氧化剂比例之间的不平衡会不利地下调合体滋养层细胞。4、胎盘中的褪黑激素
4、1、褪黑激素和胎盘中的昼夜节律
每个生物体和几乎每个器官都有一个生物钟，它控制着几个生理和生物过程的日常节律。核心时钟基因控制视交叉上核 （SCN） 的昼夜节律，视交叉上核 （SCN） 是下丘脑的主要中央起搏器。SCN 调节每日生物钟的光周期编程，并协调外周组织中的生物钟机制。细胞时钟根据一天中的时间在核心时钟基因中振荡。通过转录/翻译反馈环，异二聚体 BMAL1/CLOCK 激活抑制 BMAL1 和 CLOCK 转录的异二聚体 Per/Cry 表达。另一个短反馈环涉及 BMAL1/CLOCK 的参与，通过结合启动子位点的核孤儿受体 （ROR） 来激活 REV-ERBα 和 RORα 的表达。子宫和胎盘利用昼夜节律来执行某些生理功能，例如激素释放、分娩和免疫功能，并夹带胎儿的昼夜节律。研究表明，褪黑激素可以同步健康和受损细胞中的时钟机制，以上调或下调特定的时钟基因，以维持细胞的最佳生理机。此外，胎盘采用昼夜节律来有节奏地释放褪黑激素。褪黑激素是一种无处不在的分子，具有多种功能。它主要以其作为昼夜节律调节因子之一的作用而闻名，主要由松果体细胞在黑暗条件下在松果体中合成。在黑暗中，褪黑激素由松果体有节奏地产生——浓度在凌晨 2 点到 4 点之间达到峰值。褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是由血清素（5-羟色胺）通过两步反应合成的（图 2）。第一步，血清素被芳烷基胺 N-乙酰转移酶 （AANAT） 乙酰化，变成 N-乙酰血清素，这是限速步骤。AANAT 是褪黑激素的限速酶，因为它通过松果体控制褪黑激素产生的昼夜节律。第二步涉及 N-乙酰血清素被乙酰血清素 o-甲基转移酶 （ASMT） 甲基化，变成褪黑激素。鉴于孕妇的血清褪黑激素浓度高于非孕妇，研究表明，这种褪黑激素的主要来源是胎盘。必须研究胎盘如何在不需要松果体的情况下产生褪黑激素，或者昼夜节律是否在这种产生中发挥作用。胎盘中对褪黑激素的需求对母亲和胎儿都至关重要，因为它依赖于胎盘褪黑激素和母体血清褪黑激素来提供光周期信息以控制胎儿的内部节律。胎盘以每天有节奏的间隔将母体褪黑激素暴露给胎儿，白天浓度低，晚上浓度高。在怀孕期间破坏这种节律可能会对母亲和子宫内和成年后成长中的胎儿造成不良后果。胚胎的发育、子宫着床、胎盘和分娩可能受昼夜节律中的时钟分子机制的调节。孕妇的昼夜节律紊乱或时间紊乱可导致后代的不良后果。产妇时间中断是由不合时宜的进食、轮班工作、跨时区旅行和夜间无节制的人造光暴露引起的。怀孕期间昼夜节律的损害会损害褪黑激素的产生，抑制褪黑激素释放的节奏。时间中断可能会促进出生后生活中的慢性疾病，包括糖尿病、肥胖和心血管疾病。![]()
图 2 褪黑激素的生物合成及其在怀孕期间在人体内的分布。褪黑激素的合成从氨基酸色氨酸开始，随后转化为 5-HTP。然后这种中间体转化为血清素。限速酶 AANAT 作用于血清素，最终产生 N-乙酰血清素。然后 ASMT 催化最后一步，产生褪黑激素。一旦合成，大脑中调节昼夜节律的 SCN 就会向松果体发出信号，将褪黑激素释放到母体循环中。值得注意的是，褪黑激素也由滋养细胞在胎盘内合成。这种褪黑激素随后影响胎盘功能的各种过程，这对胎儿的生长和发育至关重要。5-HTP，5-羟色氨酸;AANAT，芳烷基胺 N-乙酰转移酶;ASMT，乙酰血清素 O-甲基转移酶;SCN，视交叉上核。4、2、胎盘中的褪黑激素受体
褪黑激素的作用由两种受体介导，MT1 （Mel1a） 和 MT2 （Mel1b） （图 3）。MT1 受体长约 350 个氨基酸，而 MT2 受体长 362 个氨基酸。两种受体的分子量约为 39-40 kDa。MT1 和 MT2 是 G 蛋白偶联受体。G 蛋白偶联受体是构成人类基因组中第四大超家族的必需膜蛋白。G 蛋白受体有三个亚基：α、β 和 γ。当配体与细胞外受体结合时，会启动信号转导级联反应，诱导构象变化，促进异源三聚体 GTP 结合蛋白（G 蛋白）的激活 （79）。随着 G 蛋白偶联受体被激活，α 亚基与 β 和 γ 亚基解离并释放鸟嘌呤二磷酸 （GDP）。它与三磷酸鸟嘌呤 （GTP） 结合，导致构象变化，随后触发不同 G 蛋白的信号转导：抑制性 G 蛋白 （Gi）、刺激性 G 蛋白 （Gs） 和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 （Gq）。这些蛋白质中的每一种都有不同的功能，可以激活不同的信号通路。Gs 蛋白通过激活腺苷酸环化酶刺激环腺苷酸 （cAMP） 水平的增加，而 Gi 抑制 cAMP 水平 （79）。此外，Gq 诱导磷脂酶 C 的表达，磷脂酶 C 刺激蛋白激酶 C （PKC） 和钙。因此，MT1 受体同型二聚体和 MT2 同型二聚体结合并激活 Gi-G 蛋白，并抑制腺苷酸环化酶通路信号转导，从而减少毛喉素刺激的 cAMP 和蛋白激酶 A 信号转导。MT1 和 MT2 受体异二聚体与 G q 相关，Gq 能够产生蛋白激酶 C （PKC） 和增加与 IP3 相关的钙。MT1 和 MT2 广泛分布于全身，几乎存在于所有人体细胞中。MT1 受体的主要职责涉及调节昼夜节律周期，而 MT2 受体通过外周组织控制体温。在细胞滋养层和合体滋养层中，研究都检测到胎盘和胎盘滋养层细胞系（JEG-3 和 BeWo）的原代分离细胞中存在褪黑激素受体。胎盘不断合成褪黑激素受体，通过减少自由基和血管生成来促进细胞滋养层的存活。此外，当胎盘中存在疾病（子痫前期和早产）时，褪黑激素受体活性和褪黑激素水平都会降低。褪黑激素与 MT1 同源二聚体和 MT2 同源二聚体的结合以及受体的激活表明胎盘稳态和胎儿发育所需的自分泌和旁分泌活性。![]()
图 3 褪黑激素通过 G 蛋白偶联受体的信号通路。褪黑激素主要通过两个 G 蛋白偶联受体 MT1 和 MT2 发出信号。褪黑激素结合后，MT1 同型二聚体受体和 MT2 同型二聚体受体与 Gi 蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶。这导致 cAMP 产生减少，随后 PKA 的激活减少。MT1 和 MT2 异二聚体激活也可以与 Gq/11 蛋白偶联以刺激 PLC。这种酶催化 PIP2 转化为 IP3 和 DAG。IP3 随后促进细胞内储存的钙释放，从而提高细胞内钙水平。同时，DAG 和钙可以激活 PKC，从而影响广泛的细胞活动。PKC 通过磷酸化靶蛋白来调节许多细胞过程。MT1 和 MT2 在胎盘中的异二聚化尚未得到研究。然而，褪黑激素与 MT1 同型二聚体和 MT2 同型二聚体的结合已被证明可以通过减少氧化应激和炎症在胎盘细胞中引发抗氧化和抗炎反应。此外，在这些细胞中激活这些受体表明自分泌和旁分泌活性，对胎盘稳态和胎儿发育至关重要。Gi 和 Gq，G 蛋白；GDP 和 GTP，分别为鸟苷二磷酸和鸟苷三磷酸；ATP，三磷酸腺苷；cAMP，环磷酸腺苷；PKA，蛋白激酶 A；PLC，磷脂酶 C；PIP2，磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸；IP3，肌醇 1,4,5-三磷酸；DAG，甘油二酯；Ca2+，钙离子；PKC，蛋白激酶 C。4、3、胎盘免疫微环境中的褪黑激素
怀孕与免疫变化有关，这些变化导致胎儿避免被母亲免疫排斥。越来越多的证据表明，怀孕期间的免疫学变化与褪黑激素和生物钟以及免疫系统的同步编程有关。褪黑激素具有免疫调节特性，利用昼夜节律调节来刺激细胞因子产生和淋巴细胞增殖，并增强吞噬作用。在黄体期和妊娠早期，子宫 NK 细胞占淋巴细胞群的大部分。蜕膜 NK 细胞 CD56dim 和 CD56bright 构成了蜕膜中白细胞群的大部分。蜈孢细胞激活胸腺细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和 NK 细胞。同时，前列腺素有助于子宫收缩并放大 TNF-α 和 IL-6 释放。NK 细胞、T 调节细胞 （Treg）、Th17 和 Th1/Th2 比值的改变可能与妊娠相关并发症、流产、植入失败和子痫前期有关。褪黑激素通过增加 Th17 和 Treg 的分化来影响妊娠期 T 细胞亚群。褪黑激素节律可能与 Th1/Th2 细胞群同步，以保护和维持胎儿存活。褪黑激素水平通过增强先天免疫力和细胞免疫力，在妊娠期的免疫力中起着重要作用。在怀孕的前三个月，巨噬细胞是胎盘蜕膜层中第二丰富的白细胞群。它们在感知病原体和免疫效应细胞方面发挥着突出作用，这表明在胎盘和蜕膜感染的炎症反应中起着核心作用。褪黑激素激活巨噬细胞、NK 细胞和粒细胞的祖细胞生成。此外，褪黑激素在怀孕晚期和早期促进免疫稳态。它可以修饰巨噬细胞中的许多转录因子，包括缺氧诱导因子 （HIF-1 α）、核因子-k-B 结合 （NF-kB） 和干扰素调节因子 （IRF）。此外，褪黑激素可抑制脂多糖 （LPS） 处理细胞中的细胞因子表达。4、4、褪黑激素在氧化应激期间作为胎盘抗氧化和抗炎的作用
褪黑激素由于其无处不在的性质而具有广泛的功能。在生殖生理学中，褪黑激素在胎盘中发挥内分泌、自分泌、内分泌和旁分泌作用。褪黑激素可以穿过胎盘屏障进入胎儿循环，促进胎儿生长并夹带胎儿的昼夜节律。在怀孕期间，褪黑激素水平在整个妊娠期间增加，并在足月时达到峰值，促进胎盘滋养层细胞存活和体内平衡，并调节激素分泌。除了是一种昼夜节律调节激素外，褪黑激素还是一种强大的抗氧化剂和抗炎剂，可以抵消自由基的作用并清除 ROS。褪黑激素可以直接作用于自由基，也可以通过其受体刺激抗氧化酶间接作用于。褪黑激素既亲水又亲脂，这意味着它可以轻松地在细胞区室之间移动，并且可以获得线粒体产生的 ROS。在氧化应激存在的情况下，褪黑激素可以保护胎盘滋养层细胞免受损伤。褪黑激素通过中和和增加抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶）的表达和活性来降低 ROS 水平。此外，褪黑激素可以在发生氧化应激时保护滋养细胞免受细胞凋亡，从而预防妊娠并发症。在导致妊娠并发症的免疫功能低下妊娠中，超生理剂量的褪黑激素已被证明可以逆转这些并发症对母亲和胎儿的不利影响。胎盘功能障碍和氧化应激会导致不利的妊娠条件，例如先兆子痫和早产。早产的特征是发生在妊娠 37 周之前，通常与宫内感染和炎症有关。最近的一项研究发现，褪黑激素治疗可以抵消暴露于 LPS 诱导的母体炎症的后代的胎盘炎症。子痫前期发生在怀孕 20 周后，与高血压和蛋白尿有关，蛋白尿会诱导胎盘细胞的氧化应激。一项研究指出，先兆子痫女性的血清褪黑激素水平和 MT1 受体降低。这种减少可能是由于子痫前期诱导的褪黑激素胎盘分泌减少。此外，Sagrillo-Fagundes 和他的小组的另一项研究发现，褪黑激素显着调节暴露于缺氧/再氧合环境中的原代滋养层细胞的自噬和炎症，模拟先兆子痫妊娠，从而减少这些细胞的细胞凋亡。这项研究表明，在子痫前期期间，胎盘的内源性褪黑激素产生受到抑制，从而限制了母体血液和胎盘中的褪黑激素。此外，褪黑激素已被证明可以逆转怀孕期间的其他并发症并保持健康的怀孕。在一项小鼠研究中，褪黑激素通过增加营养不良妊娠中抗氧化酶的表达来提高胎盘的效率。在一项类似的研究中，怀孕母猪补充了褪黑激素，这表明褪黑激素可以改善母亲、胎儿和胎盘的氧化还原状态，并放大胎盘的生长和功能。这可能主要是由于褪黑激素能够增强胎盘的抗氧化状态以及炎症反应和激活。在所有这些研究中，褪黑激素具有作为早产、子痫前期和其他妊娠并发症的预防性治疗剂的潜在益处。在未来的研究中，了解褪黑激素如何利用其抗炎和抗氧化特性来针对胎盘中的炎症和氧化应激至关重要。母胎界面氧化应激和炎症的诱导导致 NLRP3 炎性小体激活。NLRP3 炎性小体复合体是先天免疫信号转导的中介，有助于多种疾病的发病机制。因此，抑制 NLRP3 炎性小体通路是炎症相关疾病的潜在治疗靶标。NLRP3 炎性小体的形成由内部和外部因素触发，例如病原体相关分子模式 （PAMP）、危险/损伤相关分子模式 （DAMP） 和 ROS。NLRP3 激活的诱导因子是硫氧还蛋白相互作用蛋白 （TXNIP）（一种抑制抗氧化剂的细胞内氧化还原调节分子）通过 ROS 或氧化应激从氧化还原蛋白 TRX（硫氧还蛋白）中解离。TXNIP 和 TRX 形成具有氧化还原关系的复合物，中和 TXNIP 的抑制特性，例如 ROS 的过度积累。TXNIP 解离并结合 NLRP3 后，它会激活炎性小体。炎性小体复合物的激活需要两个连续的信号，即 （1）：引发信号是通过 TLR 受体 （PAMP） 的激活建立的，例如，LPS，这导致 NF-kb 的核转位分泌炎性细胞因子和 （2） 激活信号的产生是由于复合物识别的几个因子的刺激和结合，例如 ROS 和 TXNIP/TRX 解离，导致 caspase-1的产生。褪黑激素通过抑制或激活几种不同的蛋白质和通路来诱导 NLRP3 炎性小体的抑制功能。褪黑素用于抑制 NLRP3 激活的几种蛋白和通路之一是 NF-kb 信号转导，它是 NLRP3 炎性小体激活启动期的主要调节分子。褪黑激素还会降低 TXNIP，从而导致 ROS 和 NLRP3 抑制。最后，褪黑激素上调 s Nrf2，这是一种抗氧化蛋白，可促进 ROS 清除和消除，通过 Nrf2 介导的 ROS 清除和消除促进对 NLRP3 炎性小体活性的保护。5、怀孕期间的病毒感染
母胎界面的炎症使发育中的胎儿面临 IUGR 的风险。胎盘炎症可诱导氧化应激，导致自由基/ROS 过量产生和抗氧化能力降低（图 4）。此外，当母亲在怀孕期间感染病毒或在怀孕前感染病毒时，这会导致母胎界面的炎症级联反应。一些病毒感染可以穿过胎盘屏障并影响病毒介导的胎盘滋养层细胞上的炎性氧化应激。这些病毒包括人巨细胞病毒、HIV、单纯疱疹病毒和寨卡病毒。这些病毒可以垂直传播给胎儿。妊娠期病毒激活与胎盘中释放炎症趋化因子和细胞因子有关，增强免疫细胞和滋养层细胞中 ROS 的产生，并导致氧化应激（图 4）。病毒激活还会导致合体滋养层细胞以更快的速度更容易凋亡。昼夜节律和 CLOCK 基因在调节生殖系统和分娩中至关重要。这种节律的错位（时间中断）会对生殖功能和分娩结局产生不利影响。几位研究人员提出了昼夜节律的破坏与抑制免疫系统的病毒感染之间的潜在联系。病毒可以改造受感染宿主的生物过程，以加速在体内的复制。宿主免疫、病毒和生物钟之间的互换可能会影响疾病结果——胎盘中这种机制尚未得到广泛研究。然而，有证据表明病毒诱导的炎症如何激发时间破坏以抑制褪黑激素并诱导胎盘中的氧化应激和炎症。怀孕期间使用褪黑激素的治疗策略可能会增加由于时间中断和病毒感染而导致的生理褪黑激素消耗。褪黑激素的促凋亡、抗氧化和抗炎特性可以通过中和和清除 ROS 来缓解炎症介导的氧化应激。然而，褪黑激素缓解胎盘病毒感染引起的炎症性氧化应激的临床能力尚未阐明作为一种治疗方法。在健康妊娠中，母体血液和胎盘中的血清褪黑激素浓度很高。褪黑激素可以通过在母胎二元组保持 ROS 和抗氧化剂的稳态平衡来缓解氧化应激（图 4）。胎盘是氧化应激的重要来源，这种稳态失衡会导致早产和子痫前期等炎症性疾病。此外，褪黑激素可以利用其抗炎特性直接靶向先天免疫系统内的炎症途径，以减少炎症和氧化应激。炎症通路的示例包括 TLR/NLRP3 通路，其中褪黑激素上调 Nrf2 以抑制 NF-kb 信号转导，抑制 NLRP3 和细胞因子释放。![]()
图 4 褪黑激素在怀孕期间体内平衡和病毒感染中的作用。褪黑荷尔蒙在维持细胞稳态方面至关重要，因为它具有抗氧化特性，可以中和 ROS。在胎盘中，褪黑激素通过其抗氧化活性、抗炎作用、Nrf-2 上调以增强细胞防御机制、滋养层细胞保护对胎盘和胎儿发育至关重要，以及激素产生调节以平衡激素环境以促进胎儿生长，从而支持健康的怀孕。在 HCMV、HIV、HSV 和 ZIKV 等病毒感染的情况下，褪黑激素水平显着下降，导致 ROS 增加。这种氧化应激的激增会导致并发症，包括自由基/ROS 的产生、NLRP3 激活、炎症、影响细胞应激反应的 TXNIP 解离和时间破坏，这些共同增加了 IUGR、早产、先兆子痫和其他潜在并发症的风险。ROS，活性氧；HCMV，人巨细胞病毒；HIV，人类免疫缺陷病毒；HSV，单纯疱疹病毒；ZIKV，寨卡病毒；IUGR，宫内生长受限；包含 NLRP3、NOD-、LRR- 和 pyrin 结构域的蛋白 3；TXNIP，硫氧还蛋白相互作用蛋白。6、总结
本文回顾了褪黑激素作为抗氧化剂和抗炎剂对胎盘氧化应激和炎症的有益特性。褪黑激素可以成为氧化应激引起的妊娠并发症（如先兆子痫和早产）的潜在新型疗法。需要更多的临床研究来分析和观察孕妇的褪黑激素，并描述其对胎盘细胞的影响，从而可能减少炎症介导的氧化应激。6、1、未来方向
尽管目前没有强有力的证据证实褪黑激素在氧化应激、炎症和病毒感染期间是胎盘中一种强大的抗氧化剂和抗炎剂，但未来的工作应该解决褪黑激素在胎盘中的抗氧化特性是由于 ROS（超生理）的直接清除还是受体介导的（生理）。此外，未来的工作应该解决褪黑激素是否会增加 Nrf2 以使母胎界面的病毒感染使 NLRP3 炎性小体失活。最后，潜在的研究应确定在子痫前期等不良妊娠事件期间可以给予孕妇的安全有效剂量。译者按，由于褪黑素与一些药物具有相互作用，因此其使用一定要专业医师指导下，合理使用。
正在使用抗凝剂和抗血小板的药物、活血中药和影响凝血的保健品如大蒜素等时，需要注意凝血机制。
降压药等扩血管药，如硝苯地平控释片等时，注意血压或可能要减量药物。
使用镇静催眠药、麻醉药和镇痛药时，需要注意强化的镇静效果。在使用抗惊厥药物时，也要观察。糖尿病药物、避孕药、细胞色素P450酶（CYP450）1A2和2C19，如地西泮（安定）时注意观察症状。Fluvoxamine/LuVox等抗抑郁药物能增加人体褪黑素分泌，不要联用。免疫抑制剂或自身免疫性疾病需要慎重并请专业医生指导。降低癫痫发作阈值的药物如抗精神病药物、抗抑郁药物、茶碱和全身应用类固醇等，不建议服用褪黑素或需要专业医生指导。错误之处，欢迎大家多多指正交流。
