进：综合本长文共分三个部分，此篇为（一、10）第一部分内容的第10篇。
一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估
前9篇链接
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、1）
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
三、子宫内膜异位症相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（待后续多篇发出）
American Society for Reproductive Medicine,VOL. 112 NO. 6 / DECEMBER 2019
复发性流产的免疫学方面治疗
本文发表于2019年，相关研究和观点至今已经显著进步。反复异常流产或反复正常流产或两者兼具，这种分层显示了科学严谨的连续性，与我们一直的坚持理念完全相通。个体化分析复发流产而非套路化诊疗，不仅符合真实世界，更是我们一直的观念。
然而，进一步借鉴癌症的比喻，如果没有发现导致RPL的单一统一的固有免疫异常，则这些病例中的许多可能是多因素的，具有导致所见表型的多重异常。这可能是前瞻性免疫学研究无法描述关联的原因。它进一步使研究设计复杂化，并要求更多地使用创新的自适应设计或统计模型，通过使用贝叶斯后验分布对现有文献的棱镜进行单中心经验分析，从而量化证据的积累，从而结合丰富的文献。
子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因
即使假设存在免疫性RPL，如果无法治疗，批评者也会质疑这种诊断的益处。因此，这就引出了我们是否可以治疗免疫性RPL的问题。为了有效，治疗需要在生物学上合理，已经证明可以恢复其靶向的免疫系统部分，而不会伤害胎儿，并提高每位患者的活产率。有大量证据表明，免疫治疗可能会产生积极的效果或倾向于产生积极的影响，这可能会对妊娠结局产生微小的、渐进的改善。在考虑如何治疗RPL患者时可以看出这一点。越来越多的基于免疫的疗法已经可用，包括类固醇、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、脂肪乳剂和粒细胞集落刺激因子。此外，其他治疗会影响免疫系统、黄体酮、甲状腺素、无麸质饮食和维生素D补充。尽管有大量的治疗选择，但免疫性RPL的批评者会认为，由于研究规模小、质量低，这些选择的证据基础有限。这并不能完全反映文学的真实状态。这可以在类固醇的例子中看到。Tang等人的一项试点随机对照试验表明，当与免疫测试、高子宫自然杀伤细胞密度分层时，患者的活产率为60%，而安慰剂组为40%。虽然这是一个显著的差异，但由于其作为试点试验的力量，这项研究才趋于重要。Gomaa等人分别对不明原因流产的妇女进行了泼尼松龙评估，结果表明，治疗组70.3%的妇女在妊娠20周时仍在妊娠，而安慰剂组为9.2%，这一结果具有统计学意义。由于涉及的患者人数较少，分别为40人和150人，因此需要对这种方法进行评估随着进一步的临床试验。如上所述，需要使用更具创新性的试验设计和统计方法来积累进一步的证据。事实上，尽管欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）在其关于RPL的指南（2018）中建议不要使用免疫调节剂，但该学会承认，有证据表明，在选定的具有潜在免疫异常的患者中具有有益作用。该指南强调了如何进一步评估治疗干预的剂量和时间。以类固醇治疗为例，可以看出，目前的一些治疗方案部分符合上述有效治疗的标准，证明了继续追求免疫RPL的益处。
总之，科学表明，RPL中存在局部和外周免疫系统的异常，可以通过治疗干预加以改善。虽然证据库中存在差距，而不是排除RPL中的免疫系统，但这表明需要开发一种个性化的分层医学方法，以实现增量收益，从而加强该患者队列的证据库总体结果改善。
由上述赞同复发性流产免疫治疗的相关论述可见，至今天（研究报告20240915），国际范围内仍然对子宫内膜异位症和腺肌症相关生殖损害认知不足。这可能由于产科医生极少接触子宫内膜异位症病例有关。
我们认为：
（一）离开分子生物学与医学遗传学，分子病理生理学，分子药理毒理学时，生殖免疫无法深入，所以，我们支持更为正确的名词是：生殖免疫遗传学（Immunogenetics of reproduction）。
（二）生殖免疫遗传学导致RPL（复发流产）或生殖及产科相关问题的核心，主要分为五个方面：
（1）遗传学因素相关的生殖问题；如FOXP3，胎儿水肿，FGR，子痫及子痫前期，胎死宫内，或RPL等部分病因与遗传学因素相关。同时，子宫内膜异位症和腺肌症及子宫肌瘤与内膜息肉等具有家族聚集性与遗传学上的同源性，病理生理的同向性。
（2）子宫内膜异位症和腺肌症及子宫肌瘤与内膜息肉等是目前生殖免疫遗传学的核心和最重要、最常见病因。导致生殖全链条各环境的破坏与损伤及衰老进程。相关内容请参本公众号前期内容。
（3）自身免疫疾病及风湿免疫类疾病与内异症病理交织。自身免疫疾病及风湿免疫类疾病与雌激素效应、孕激素抵抗高度关联，与低雄激素综合征高度关联。伴随自身免疫及风湿免疫问题是子宫内膜异位症和腺肌症严重阶段预测因素。自身免疫疾病及风湿免疫类疾病导致生殖问题也是通过子宫内膜异位症和腺肌症病理生理如孕激素抵抗，雌激素效应介导，炎症免疫反应，蜕膜化缺陷等导致生殖损害和产科病理。
（4）抗磷脂综合征，为获得性易栓症的主因之一。主要是遗传因素，生活代谢因素，病病感染，合并自身免疫疾病及风湿免疫类疾病等综合诱因，导致血管内皮损伤及免疫炎症凝血网络活化导致血栓及母胎界面免疫炎症血栓病理及滋养细胞损伤等。
（5）环境，环境与遗传交织易感，代谢因素等。环境内分泌毒物或干扰物，如农药残留及芳香烃类，以及洗涤剂和塑料，催熟剂等相关生物影响。以及糖，脂，蛋白质与嘌呤代谢等长期累加因素等，进一步损伤内分泌及慢性炎症因素加剧等。这些主要表现为表观遗传学改变，以及表观遗传学与孟德尔遗传病理易感等交织。
子宫内膜异位症和腺肌症及肌瘤和内膜息肉等相关病理生理，涉及广泛复杂的因素并与慢性炎症，线粒体与内质网炎症自噬机制，免疫-炎症级联，细胞与机制衰老等病理生理交织。成为女性所有生殖及衰老或雌激素相关肿瘤问题的基础因素之一。甚至在男性衰老进程中也可以看到子宫内膜异位症相关分子病理生理的表现。黄体功能不足与低雄综合征，雌激素效应介导，孕激素绝对或相对不足孕激素抵抗等，交织于衰老，代谢，环境，情绪与作息等因素中，成为人类疾病和生殖为核心的诸多病理的主要因素。
王若光：子宫内膜异位症，子宫肌瘤，腺肌症，内膜息肉，在病理生理上具有同向性，遗传学上具有共同起源
反对CON
复发性流产的免疫学方面治疗
管理复发性流产是困难的。作为一种临床疾病，它会引起极大的痛苦和越来越多的绝望，因此，专业人员对调查和治疗的需求是强大而合理的。它代表了对可行妊娠的一系列不恰当拒绝的概念，这既是受影响妇女感到内疚的基础，也是当前治疗模式的基础。在这场“孕育之战”（Fertile Battle）的背景下，可以说，将暗示免疫破坏（implicating immune disruption）与复发性流产联系起来的主要原因并不是支持它的临床证据，而是排斥过程很容易引起对免疫病因的考虑。然而，就像神话中的塞壬女妖（Sirens of mythology）一样，可以认为免疫排斥模型过度地诱惑了我们，并有可能让我们陷入困境（leading us onto the rocks引向触礁）。将移植前胚胎纳入免疫排斥的生物学原理当然是令人信服的，然而，经过30多年对这一领域的积极研究，似乎可以合理地预期，如果它确实代表了主要病因，在大多数情况下，复发性流产就应很容易得到治疗。遗憾的是，情况并非如此。
对已发表的免疫调节干预试验研究的荟萃分析的浏览无助于反驳这一观点。Cochrane对复发性流产免疫疗法的综述报告了对20项高质量试验的分析，得出的结论是，与安慰剂相比，父系细胞免疫、第三方供体白细胞（基于封闭抗体阴性而主动淋巴细胞免疫疗法）、滋养层细胞膜或静脉注射免疫球蛋白在提高活产率方面都没有提供任何显著的有益效果。最近一项关于免疫疗法在体外受精和RPL中作用的荟萃分析回顾了30项符合选择标准的研究，得出的结论是，该研究没有显示免疫疗法在提高接受体外受精治疗的妇女的活产率或预防特发性RPL方面的作用。这一结论与最近ASRM指南实践委员会关于体外受精中免疫疗法常规使用的结论一致。
对具体干预措施的审查得出了类似的结论。在一项对11项静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗对不明原因复发性自然流产影响的研究的荟萃分析中，发现IVIG治疗组和安慰剂组之间的活产率差异接近显著性。这反映了一个观察结果，即虽然在受孕前服用IVIG时活产率有显著差异，但受孕后使用（在复发性流产的情况下很常见）没有显示出显著的益处。
在最近对三项低分子量肝素加或不加阿司匹林的随机对照试验的荟萃分析中，治疗对活产或流产率没有实质性影响，但确实表明与先兆子痫风险增加有关。综上所述，正如ESHRE复发性流产指南（2018）（表3）所总结的那样，复发性流产的免疫治疗似乎不起作用。
欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）在其关于RPL的指南（2018）中建议不要使用免疫调节剂，但该学会承认，有证据表明，在选定的具有潜在免疫异常的患者中具有有益作用。该指南强调了如何进一步评估治疗干预的剂量和时间。
2022指南更新ESHRE guideline update ，支持了免疫球蛋白用于复发性流产。
然而，在我们的临床观察中，免疫球蛋白IVIG真正有效的人群是子宫内膜异位症或腺肌症人群早孕宫缩，炎症及绒毛板隆起或母胎界面因炎症免疫和宫缩错位引起的出血有效。
为什么不呢？首先，我们必须接受这样一种观点，即基本前提虽然令人信服，但却是错误的。尽管有大量证据支持这一观点，但在研究中可以发现相反的证据，表明与维持Th1/Th2细胞因子平衡有关的细胞因子的特定多态性之间缺乏关联，而Th1/Th2是避免流产的关键（我们看到的情况是所有Th1/Th2平衡产生炎症毒性偏移，均与子宫内膜异位症相关联，Th1/Th2失衡是内异症雌激素介导、孕激素抵抗及低雄综合征的炎症免疫失衡表现）。
一个不那么挑衅、更平淡无奇的解释可能在于我们选择使用的术语。首先创造了“自然杀伤细胞”一词的先驱细胞生物学家对在这种情况下使用该词提出了质疑（Moffett A, Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod 2015;30:1519–25.），因为这种备受诟病但至关重要的细胞被广泛指责会杀死早孕。围绕它，一个引人注目且有利可图的故事已经发展起来，复发性流产的许多免疫疗法的基础是“杀死杀手（kill the killer）”武器范围从口服类固醇制剂到昂贵而复杂的静脉注射治疗，如免疫球蛋白G和脂肪乳剂。然而，现在很明显，这个故事要复杂得多，子宫自然杀伤细胞在调节蜕膜化、血管化和胎盘形成方面起着关键而复杂的作用，而试图减少它们的数量是一种简单的方法，可能弊大于利。
我们使用“复发性流产”一词的方式本身也是问题的一部分。它被用作描述医学诊断的术语，而实际上它只是对（令人痛苦的）症状的描述。假设一种症状的病因是单一的，这从来不是医学正统的一部分，但它似乎已经融入了我们在这一领域的实践中。因此，将有复发性流产症状的女性随机分配到单一特定干预措施的干预研究不太可能证明其有效性。对于一些人来说，干预可能会治疗根本原因，而对于其他人来说，它可能会加剧根本原因。结果可能是净零和。因此，毫不奇怪，许多设计良好、执行良好的免疫调节疗法临床试验没有显示出任何益处。但由此产生的数据意味着，我们必须认为免疫疗法充其量是一种有效但昂贵的安慰剂，对患者和临床医生都有益，最坏的情况是浪费金钱和时间。
但也许它确实有效。在某些方面。问题是，我们还不知道哪些患者可能会受益，因为我们还没有完全了解复发性流产背后的病因范围，也没有完全了解植入后免疫反应的中断是如何起作用的。虽然大多数人都同意免疫功能障碍可能是某些复发性流产病例的基础，但它可能比数字游戏更复杂。这一迹象出现在系统评价中的敏感性分析中，例如Christiansen等人的报告，其中IVIG的有益作用仅在有血清学免疫症状的女性中观察到。此外，在最近一项针对女性的大型队列研究中对于其他无法解释的RPL，17%的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，背景免疫不耐受的推定标志物）检测呈阳性的人活产率降低，补充甲状腺素显著提高了该组活产率（甲状腺炎及TPOAb）。
而实际上，我们长期的临床实践发现，甲状腺炎及TPOAb，TGAB，TRAB等阳性甲状腺炎与子宫内膜异位症高度关联，并与卵巢功能减退及黄体功能不足及卵巢早衰高度关联，这均起因于子宫内膜异位症及其免疫炎症基础病理生理。
目前对免疫功能的检测并未被认为足以指导治疗。然而，通过扩大我们对免疫在反复性流产中所起作用的理解，我们开辟了一条道路，可以开发出能够诊断导致反复性流产的特定免疫（或其他）功能障碍的新型临床检测方法，并测试有针对性的治疗方法。这些方法可能有效。
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专家二：Lisa Sammaritano,M.D.医学博士
我觉得有必要通过肯定我自己对循证医学的强烈渴望来开始这篇反对的评论。随着即将出版的 美国风湿病学会风湿病和肌肉骨骼疾病患者生殖健康指南，我花了两年时间沉浸在GRADE方法中，以产生数据驱动的指南。
然而，在整个指南制定过程中，有几件事变得显而易见。首先，风湿病患者生殖健康领域的中等(且没有强有力)数据的缺乏令人担忧； 事实上，随机对照研究的数量几乎可以用一只手来计算。其次，在缺乏强有力或中等水平证据的情况下，专家临床医生对如何跨越循证建议与现实世界患者护理需求之间的巨大鸿沟有着广泛不同的看法。缺乏证据的循证医学是一项挑战。尽管可能缺乏相关数据或尚无定论，但临床医生仍必须与患者讨论治疗方案。提出干预的理论基础，并与患者一起权衡风险和获益是合理的妥协。如果风险(包括医疗和经济风险)很小，并且潜在获益未经证实，患者可以选择低风险干预，希望方案的某些改变会影响结局的改变。
RPL治疗是生殖健康领域中存在证据缺口的另一个领域。RPL定义为两次或两次以上临床妊娠失败，影响2- 5%的夫妇。已知的病因包括遗传异常、解剖缺陷、感染、内分泌紊乱(如多囊卵巢综合征和胰岛素抵抗)、甲状腺疾病和抗磷脂抗体(aPL)。其他提出的病因包括遗传性血栓形成倾向、黄体期缺陷、免疫异常和精子DNA碎片。多达一半的RPL病例无法解释。
针对不明原因RPL提出和研究的几种疗法都是基于潜在的免疫改变(包括潜在的自身免疫炎症)。阿司匹林、低分子肝素(LMWH)或两者联合已被研究用于不明原因RPL的治疗。小剂量阿司匹林联合预防性肝素或LMWH治疗已被证明可改善aPL抗体患者的妊娠结局，这是自身免疫过程导致RPL的明确例子，并且被认为是符合产科抗磷脂综合征标准的患者的标准治疗。然而，对不明原因RPL患者进行的随机临床试验并未显示单独治疗或联合治疗的疗效相似。
糖皮质激素(如泼尼松，单用或与其他药物联用)对不明原因RPL的潜在益处仍不确定，对于无自身免疫表现的RPL患者，通常不建议使用糖皮质激素治疗。
患有其他原因不明的RPL的女性出现抗核抗体(ANA)阳性是否构成“自身免疫”?ANA在一般人群中的阳性率很高(高达20%)，可能部分与当前检测的灵敏度较高有关。因此，风湿科医生常使用ANA试验的滴度来帮助评估阳性试验的临床意义。在没有提示自身免疫病的临床表现的情况下，ANA滴度为1∶40或1∶80通常被认为没有较高滴度(R 1∶160)那么显著。ANA持续中-高滴度阳性更可能是血清学自身免疫的表现。在临床存在疾病时，常伴有其他特异性更强的自身抗体，如aPL、抗双链DNA抗体或抗RO /SS-A、抗La/SS-B抗体。
ANA阳性的出现可能早于临床上明显的风湿病的发生多年，因此可能是这种疾病的第一个体征。此外，一些研究提示风湿病患者甚至在自身免疫性疾病诊断之前就有不良妊娠结局，包括妊娠丢失。在一项这样的研究中，与健康对照相比，系统性红斑狼疮妇女在SLE的诊断前后发生妊娠丢失的比值比均为2.21 (95% CI 1.46-3.35, P< 0.01)。
无论人们是否认为ANA阳性是显著自身免疫的标志，多数研究和最近的荟萃分析确实支持ANA阳性与RPL相关。在一项纳入294名女性的研究中，Ticconi等发现，50%的RPL女性和16%的对照女性可检测到滴度为R1:80的ANA。然而，升高的滴度R1:160仅在RPL女性中检出，这支持较高的ANA滴度在临床意义中可能具有重要意义。
专门针对ANA阳性RPL患者的治疗研究是有限的。一项重要的对照研究将自身抗体阳性的RPL患者随机治疗阿司匹林和泼尼松，但包括ANA以外的自身抗体(包括aPL)，使得结果难以推广到ANA阳性患者。患者被随机分组至中等剂量强的松(0.5-0.8 mg/kg)加100 mg阿司匹林或安慰剂组。活产率没有获益，早产风险增加。
在缺乏支持性数据的情况下，很难证明对RPL使用高成本和/或高风险疗法(例如TNFα抑制剂)是合理的，而对照随机试验是确定此类疗法的益处是否超过医疗风险和财务成本的最佳方法。低风险治疗，如低剂量阿司匹林、低剂量强的松和/或羟氯喹，可能是合理的经验性治疗，适用于中高滴度ANA和其他原因不明的RPL患者，直到有数据可用。与妊娠管理和监测的成本相比，这些治疗的成本微不足道。计划或正在进行的随机对照研究将在未来产生为这些决策提供信息所需的数据，但此类试验从计划到最终的数据分析和发表可能需要数年时间。
RPL会给夫妻造成严重的情绪困扰。ASRM2012实践委员会关于RPL评估和治疗的意见强调了对这些患者的敏感性增加：“显然建议为这些患者提供心理支持和咨询”，非常有限的数据甚至表明这种支持对妊娠结局有益。
在随机研究完成并可用于患者入组之前，或者研究结果可用于指导治疗之前，对低剂量阿司匹林、低剂量糖皮质激素和/或HCQ的经验低风险治疗进行平衡讨论，对于中高滴度ANA阳性患者的个体情况，可能是合理的，因为假定存在自身免疫机制。结合富有同情心的咨询，这些可以最大限度地提高患者的潜在收益，同时最大限度地降低风险和成本。
临床数据的缺失与负面数据的存在是不同的。当中高滴度ANA和RPL患者被告知没有数据支持特定治疗时，他们总是合理地问“风险是什么?”这是值得与每位患者进行的讨论，基于她的临床情况和个人对任何建议但未经证实的治疗方法的偏好。患者的个人风险评估会有所不同，但都需要他们的医生来定义等式的两边，以便做出适合他们的决定。随着设计良好的多中心试验中出现更有力的数据来指导治疗，等式也会相应改变。我期待着计划中的研究以及它们的结果和结论。然而，由于目前缺乏数据，患者和医生之间的知情讨论将为她目前的怀孕做出正确的决定。
ANAs是一组自身抗体，通常被认为对细胞核的各种成分具有特异性，包括DNA、RNA、蛋白质和这些成分的复合物。用于检测ANAs的主要检测方法是免疫非荧光检测(IFA)，该方法使用Hep-2细胞系，该细胞系显示多种核(和细胞质)抗原，并允许检测针对其中一种或多种抗原的免疫球蛋白G ANAs。虽然对解释IFA ANA结果所涉及的复杂性的讨论超出了这篇简短综述的范围，但有几点是密切相关的。首先，在健康人群中，IFA检测确定的ANA阳性频率可能很高，并且取决于这取决于许多因素，包括阳性结果的截止时间。例如，大约30%和15%的健康个体分别在1:40和1:80的初始稀释度下为ANA“阳性”，这是许多实验室使用的。这些数字在健康女性中可能略高，而在产妇中阳性结果的比率更高，并随着年龄的增长而增加。其次，IFA中的ANA结合可能与细胞核和细胞质中的多种抗原结合，因此ANA阳性试验中的抗体结合不是一个统一的实体。最简单的例子是IFA检测到的常见模式——均匀型、斑点型、边缘型和核核型——每种模式对系统性红斑狼疮等疾病都有不同的特异性。第三，ANAs特异性最被接受的特征明确的自身免疫性疾病并不常见。因此，在未选择的人群中，大多数阳性检测实际上并不表明存在自身免疫性疾病。换句话说，大多数ANA阳性的健康人永远不会出现临床自身免疫性疾病。因此，有理由认为，对于系统性红斑狼疮患者的阳性自身抗体检测结果与其他一些临床状况(如复发性流产)之间的因果关系，即使不持怀疑态度，也应谨慎对待。考虑到复发性流产在很大程度上仍然是一个谜，很可能是多因素和复杂的发病机制，这一点尤其正确。
我们认为ANA阳性与雌激素介导炎症免疫反应相关，与孕激素抵抗和低雄激素征相关联。前期链接请参：
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（1-3），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（4-6），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（7-9），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（10-12），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（13-15）EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（16-18）EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（19-23）EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
王静：子宫内膜异位症是雌激素介导的免疫炎症反应（一）（EMS国际研究进展荟萃与若光观点合集）
EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（二）（1）（子宫内膜异位症国际研究进展荟萃与若光观点合集）
子宫内膜异位症是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（二）（2）（EMS国际研究进展荟萃与若光观点合集）
王若光子宫内膜异位症（EMS）系列（一）：（1）长期忽视子宫内膜异位症的严重后果
王若光子宫内膜异位症（EMS）系列（一）：（2）长期忽视子宫内膜异位症的严重后果
尽管有这些保留意见，几组研究者发现反复流产(aPL抗体阴性)ANA检测阳性的妇女比例增加。一些研究报告ANA阳性妇女流产的可能性增加。这里再次，然而，谨慎的解释是有序的。一些研究发现复发性流产与ANA阳性之间没有关联，而另一些研究则指出，ANA阳性的女性流产的可能性并不增加。此外，流产倾向与高龄产妇和肥胖等因素有关，这两者都与较高的ANA阳性患病率有关。此外，自身免疫性甲状腺疾病与复发性流产有关。ANA阳性结果在50%的甲状腺自身免疫证据个体中发现，这提高了反复流产妇女ANA阳性可能是自身免疫性甲状腺疾病的明显可能性。需要设计良好、考虑多种相关因素的研究。在此之前，得出积极的ANA与流产有独立和机械联系的结论是一个皇帝的新衣。
即使人们倾向于接受在阳性ANA结果和复发性流产之间可能存在独立的和机制的关联，也明显缺乏有益“治疗”的证据。通过PubMed仔细搜索相关研究，没有发现任何治疗试验专门针对反复流产和ANA阳性结果的妇女。在一项随机、盲法、安慰剂对照的58例复发性流产妇女IVIG试验中，43%的受试者“自身抗体”阳性，包括ANAs和其他抗体，这些抗体在治疗组和安慰剂组之间的分布相似。从妊娠第5周到第10周每周输注，然后每隔一周输注一次，直到第26周，并没有提高活产率。一项羟氯喹预防复发性流产的试验目前正在招募受试者(NCT03165136)，研究者可能有机会检查ANA阳性结果的影响。我还知道美国提出的另一项研究将专门包括ANA阳性结果的女性。
如果没有科学有效的证据支持治疗复发性流产和ANA阳性的健康妇女，为什么临床医生会选择“尝试”强的松、羟氯喹、IVIG或其他免疫调节剂?本杂志的读者很可能知道临床医生和患者通常引用的原因，这些原因大多围绕着不良反应风险低和药物“可能有所帮助”的观念。当然，事实是药物是有副作用的，由一种未经证实有益的药物引起的单一的、毁灭性的并发症很容易超过数百例“可能有帮助”的病例。《纽约时报》上的一篇文章很好地总结了反复流产的情况：“受影响的夫妇往往迫切需要解决办法，有时会抓住未经证实或无用的补救措施。相反，他们需要的是事实信息，情感支持，如果可能的话，基于医学上确定的原因的治疗”。生殖免疫学界的一位资深成员最近强调了一个事实，即该领域在RPL的有争议的免疫逻辑治疗上遭受了太长时间的痛苦，并指出了研究缺陷的历史，这是浪费和误导。
在全国范围内，美国医学正处于一场关于不必要或未经证实的护理的生存危机(我认为是道德危机)的阵痛中，据医学研究所估计，2013年医疗保健支出高达2100亿美元。反复流产妇女补充黄体酮的例子具有深远的指导意义。在美国，每年都有成千上万的有过流产史的新怀孕妇女，她们的妇产科医生打着“它不会疼，而且可能有帮助”的幌子给她们开黄体酮补充剂，我保守估计，在几个星期的时间里，付款人和病人平均要付出1000美元的代价。反过来，这相当于每年花费数百万美元。就像“治疗”复发性流产妇女的阳性ANA一样，补充黄体酮的做法已经有几十年的历史了，直到唯一一个精心设计的随机试验发现，这种方法对活产率或任何其他重要的产科结果没有好处。考虑到1-2%的夫妇会反复流产，至少10-15%的女性会在低滴度下呈ANAs阳性，做正确的事情，即设计良好的多中心试验，似乎是一个不需要动心的事情，要么证明有效性，要么节省数百万美元。
我们看到的实际情况是：子宫内膜异位症和腺肌症及内膜息肉人群，或卵巢功能减退及卵巢早衰人群，或由于内异症等原因而降调的人群，或完全人工周期替代而辅助生殖的人群，均存在严重黄体功能不足，内源性腺来源的孕雄雌不足，外源性给予黄体酮及雌激素等制剂已经成为重要支持方法。内异症人群的孕激素抵抗和黄体功能不足时，孕激素仍然需要强力支持。
未完待续。
下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（2、1）：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性：1、反复种植失败（RIF）的病理生理学进展
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