（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用

在观察到高质量胚胎反复植入失败的情况下，有提示的病理生理学与子宫内膜微生物群相关。然而，子宫内膜微生物群与植入失败的发病机制之间存在疑似关联。然而，关于子宫腔内生理微生物组的基本组成仍未达成一致。这主要是由于所进行的研究中的各种限制，包括样本量小和实验设计的变化。因此，子宫内膜中细菌群落对人类生殖的影响仍然是一个争论的话题。在这篇论述中，我们对与子宫微生物群及其与胚胎植入过程错综复杂的相互作用的现有研究进行了全面检查。

Keywords: Embryo implantation; Endometrial microbiota; Infertility; Microbiome; Recurrent implantation failure; Reproductive outcomes.

关键字： 胚胎植入;子宫内膜微生物群;不孕症;微生物组;复发性植入失败;生殖结果。

1、引言1. Introduction

据报道，复发性植入失败（RIF）的预期患病率为 15%。解决 RIF 患者的不孕症是生殖医学领域具有重要意义的课题。胚胎的成功植入需要胚胎和子宫内膜之间的和谐互动。这种技术的特点是其复杂性，需要相关方面的积极合作。胚胎无法成功植入可归因于与胚胎本身或子宫环境相关的因素。植入过程笼罩在相当大的不确定性中，缺乏全面的了解。RIF 给患者和医疗保健提供者都带来了挑战。除了与昂贵的治疗和程序相关的经济负担外，这种情况还会给夫妻带来严重的情绪困扰。最近的研究集中在调查子宫微生物组及其对植入成功的影响。微生物群是指栖息在人体内特定生态位并与宿主生物体具有共生关系的微生物集合。已发现植入失败的发生与致病性子宫内膜微生物组的存在有关（图 1）。相对弱化乳酸菌群有可能导致子宫内膜容受性受损。根据现有文献，健康的子宫内膜微生物组预计存在较低的生物量，并诱导局部免疫系统的轻度激活，从而促进正常组织重塑的过程。此外，据推测，该实体产生的代谢物可能有助于支持子宫内膜。同时，它被认为通过空间拮抗作用抑制病原体的迁移。相反，是一种生态失调微生物群的特征是过度存在和强大的免疫刺激，从而导致局部破坏性后果。目前，关于子宫内膜中发现的机会性微生物对植入过程的潜在负面影响尚不清楚。此外，被认为正常的子宫微生物群的具体组成，以及与可能对着床产生不利影响的生态失调相关的组成，仍然不确定。此外，就子宫内膜中微生物的数量和质量平衡而言，目前尚不清楚正常和病理之间的阈值在哪里。目前正在阐明微生物组在人类健康和疾病中的作用，特别是其对人类生殖结果的影响。由于采样和分析技术和方法的进步，与生殖道微生物组有关的知识目前正在迅速扩展。根据之前的研究，这种增长是无与伦比的。随着我们对生殖道菌群失调的了解越来越多，我们可能能够在不使用广谱、非选择性抗生素的情况下更好地治疗它，这一直是过去的主要治疗方法。本研究旨在对调查子宫内膜微生物组组成在 RIF 中的作用的现有研究进行全面评估。

2、子宫内膜微生物群的组成2. The composition of the endometrial microbiota

科学界普遍认为子宫是一个无菌器官，微生物定植的存在被认为仅限于感染或病理状况的情况。二代测序（NGS）使 16 S rRNA 基因测序等技术更易于使用，这导致了许多描述生活在子宫腔中的不同类型微生物的研究。然而，这些微生物的确切起源仍不确定。例如，有一种假说认为，子宫定植可通过多种途径发生，如阴道上行、循环、口腔和肠道。大量研究一致表明，无论其来源如何，与下生殖道相比，子宫微生物组表现出显著的多样性和相对较低的种群密度。然而，对其组成的完整理解仍有待阐明。几项研究表明，育龄妇女具有健康的子宫微生物群，主要存在乳杆菌。研究发现，绝大多数（95%）患者表现出上生殖道（UGT）的定植，其中乳杆菌、普雷沃菌属和脆皮乳杆菌（Lactobacillus iners, Prevotella spp., and Lactobacillus crispatus. ）的流行率很高。这一结论是对58例因非癌症适应证接受子宫切除术的女性样本的子宫内膜拭子进行分析后得出的。从13名可生育患者获得的子宫内膜液（EF）样本中发现了大量相同属的细菌，这促使人们提出了两种不同类型的子宫内膜细菌组成：乳杆菌显性（LD，Lactobacillus dominant），其特征是乳杆菌丰度超过90%，而非LD(NLD)，其乳杆菌丰度低于90%。此外，在子宫内膜液样本中观察到双歧杆菌、加德纳菌、普雷沃菌属和链球菌（Gardnerella, Prevotella, and Streptococcus）的存在频率很高。在19名欧洲出生、具有不同医学背景的女性的子宫内膜组织中，一项综合分析显示存在183种不同的细菌种系型。值得注意的是，在所有样本中均观察到其中15种种系型，这表明它们在研究人群中普遍存在。此外，这些样本属于变形杆菌门和拟杆菌门的细菌非常普遍，其中乳杆菌在研究的女性总数中的6个中最为丰富。对70例患者的子宫内膜样本进行分析，发现所有样本中都存在乳杆菌。

Fig. 1. The microbiome interacts with the endometrial epithelium and potentially modifies the expression of leukocytes and cytokines in the endometrium. Therefore, this interaction has the potential to hinder the ability of the endometrium to receive and support the implantation of an embryo图1 微生物组与子宫内膜上皮相互作用，并可能改变子宫内膜中白细胞和细胞因子的表达。因此，这种相互作用有可能阻碍子宫内膜接受和支持胚胎植入的能力。

此外，观察到大约一半的参与者表现出超过90%的乳杆菌丰度。随后，研究者对一组没有任何症状的健康志愿者进行了测试。7人中有6人的微生物组成中乳杆菌含量高，占总组成的90%以上。对15名接受辅助生殖技术（ART）的妇女子宫内膜样本的分析表明，存在90种不同的细菌种类。其中，观察到乳杆菌的患病率较高，而加德纳菌、普雷沃氏菌和丙酸杆菌（Gardnerella, Prevotella, and Propionibacterium）的数量较低。根据最近的一项研究，乳杆菌被发现是子宫内膜组织和子宫内膜液中最常见的属。此外，还检测到一些其他细菌，如厌氧球菌、奇异菌、双歧杆菌和加德纳菌（Anaeroccocus, Atopobium, Bifidobacterium,and Gardnerella），尽管数量较低。通过进一步研究，我们有可能建立细菌网络。乳杆菌的存在与共生菌梭状芽胞杆菌和链霉菌（Clostridium and Streptomyces）呈正相关，而与加德纳菌、双歧杆菌和奇异菌（Gardnerella, Bifidobacterium, and Atopobium）呈负相关。一项对137名接受妇科手术的中国女性进行的研究表明，相当比例的子宫微生物由NLD子宫内膜细菌组成，特别是属于莫拉菌科、丙酸杆菌科、假单胞菌科和链球菌科(Moraxellaceae,Propionibacteriaceae, Pseudomonadaceae, and Streptococcaceae)的细菌。研究样本由19名处于正常妊娠晚期的欧洲裔女性组成。根据对个体子宫内膜活检的研究，已经观察到不动杆菌、棒状杆菌、表皮杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌（Acinetobacter, Corynebacterium, Cutibacterium, Escherichia coli,Staphylococcus, and Streptococcus）是子宫内膜微生物群的潜在成分。此外，该研究的结果表明，乳杆菌存在于20%的患者中，表现出小于16%的丰度变化。25名因子宫肌瘤而接受子宫切除术的意大利女性子宫样本中的子宫内膜微生物群主要由不动杆菌、克雷伯氏菌、假单胞菌科和假单胞菌（Acinetobacter, Cloacibacterium, Comamonadaceae, and Pseudomonas）组成，乳杆菌的存在相对较低。最近的一项发现显示，在7名健康女性的子宫内膜活检中，存在细菌群落(85%)、真菌群落(10%)、病毒群落(5%)和古菌群落(0.3%)。在这些微生物中，最常见的物种是肺炎克雷伯菌、巴氏杆菌、食氢菌和梭状芽胞杆菌（Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida, Hydrogenophaga sp., and Clostridium botulinum）。34名接受ART的欧洲妇女的子宫内膜微生物群显示含有科丘拉脱昌球菌（Kocuria dechangensis）、寡移动鞘脂单胞菌（Sphingomonas paucimobilis）、慢生根瘤菌（Stenotrophomonas maltophilia）、肿瘤根瘤菌（Agrobacterium tumefaciens）、鹿儿岛根瘤菌（Delftia tsuruhatensis）及痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes），但乳杆菌明显缺乏。

乳杆菌是子宫内膜中最常见的物种，与活产呈正相关，而奇异菌、双歧杆菌、黄杆菌、加德纳菌、嗜血杆菌、克雷伯菌、奈瑟菌、葡萄球菌和链球菌（Atopobium,Bifidobacterium, Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella,Neisseria, Staphylococcus, and Streptococcus）的存在与ART（辅助生殖）的负面结果相关。然而，细菌负荷低或不存在的样本常被来自其他实验室试剂的细菌污染。这些污染物通常是革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria），这也可以解释黄杆菌、嗜血杆菌和奈瑟菌（Chryseobacterium, Haemophilus, and Neisseria）等细菌的存在，这些细菌在泌尿生殖道中通常不常见。因此，子宫内膜LD微生物组似乎是阳性生殖结局的预测性生物标志物。然而，其他研究未检测到LD子宫内膜微生物组与生殖成功之间的显著相关性。在体外受精（IVF）刺激之前，在一项研究中收集了34名不孕妇女的阴道和子宫内膜配对样本。经宫颈获得的子宫内膜组织显示，乳杆菌仅存在于IVF失败组。阴道样本中乳酸菌与阳性妊娠结局相关，尽管这种关联没有统计学意义。此外，一项对48名不孕妇女在IVF周期中获得的阴道和子宫内膜样本进行分析的研究表明，怀孕者和未怀孕者之间没有明显的物种多样性。有明确证据表明，报告的子宫内膜微生物组似乎由阴道细菌(采样期间的污染)和在人体中极为罕见的细菌(来自实验室或试剂的污染)组成。

3、子宫内膜微生物群的变化3. Variations in endometrial microbiota

在一项对 34 名受到荷尔蒙刺激的患者的研究中，发现子宫内膜微生物群是一个多微生物生态系统，乳酸杆菌是 IVF 失败者中唯一存在的微生物。对 14 名健康女性分泌中期和增殖期子宫内膜样本的 RNA 测序显示存在 5300 多种活微生物。细菌、真菌、病毒和古细菌被鉴定为微生物。研究发现分泌中期和增殖期的微生物群差异显著。一项纳入20例复发性流产患者、20例复发性种植失败患者和10例健康对照的研究发现，在对照组中，物种多样性在排卵期和黄体期减少。RIF和RM患者没有表现出多样性的减少。RM和RIF患者的分类分布更为相似，对照组中厚壁菌门（Firmicutes）增加，变形菌门（Proteobacteria）减少。在一项对25例不孕症患者和至少一次IVF失败的患者进行的研究中，子宫内膜组织（ET）和子宫内膜液（EF）样本在微生物群组成或α多样性方面没有差异。然而，ET和液体样品之间的微生物多样性差异受到乳杆菌丰度的影响，32%（8/25）的参与者在配对样品中乳杆菌优势度存在差异，表明乳杆菌丰度驱动了ET和液体样品之间的微生物差异。根据一项研究，在45例反复种植失败患者的子宫内膜中发现了不同的细菌群落。乳杆菌是最常见的属，在RIF和对照组患者之间有统计学意义的差异。beta多样性分析显示细菌群落倾向于分成不同的组。相对丰度分析显示存在普雷沃氏菌、链球菌、双歧杆菌、乳杆菌和小杆菌属（Prevotella, Streptococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus, and Dialister）。本研究将130例不孕症患者分为三组：首次尝试IVF，卵巢刺激后胚胎移植和冷冻解冻胚胎移植。微生物分析共发现44种微生物，包括26种机会性微生物和18种共生微生物。阴道加德纳菌和专性厌氧微生物（Gardnerella vaginalis and obligatory anaerobic）在I组的检出率高于III组。低或中等滴度的机会性微生物对妊娠率没有影响。宫腔和宫颈管微生物群的定性组成不同，这意味着宫腔可能形成自己的微生物群，且物种多样性较少。

4、激素调节对子宫内膜微生物组的影响4. Effect of hormone regulation on endometrial microbiome

宿主条件对微生物群落组成的影响是一个至关重要的考虑因素。因此，确定各种因素，如激素，尤其是雌二醇和孕酮，对子宫内膜微生物群落形成的影响至关重要。近年来，关于雌二醇和孕酮对子宫内膜微生物群落的影响的研究成果众多，结论不一。Moreno 等人的研究数据显示，通过高通量测序技术分析，发现子宫内膜微生物群落在受孕前和受孕后的变化连续性非常显著。Chan等人进行了一项研究，其结果与先前的研究结果不同。研究人员发现，与分泌阶段相反，代谢途径在周期的增殖阶段得到了丰富。在增殖阶段，与氨酰tRNA生物合成、嘧啶和嘌呤代谢以及肽聚糖相关的途径更为普遍。然而，在分泌阶段，与苯甲酸酯和硝基甲苯的降解、铁载体的生物合成以及精氨酸、脯氨酸和卟啉的代谢相关的代谢途径更为突出。此外，不同的细菌种类，即鞘脂单胞菌属（Sphingobium sp.）、假单胞菌属（Pseudomonas sp.）和丙酸杆菌属（Propionibacterium acnes），在增殖和分泌阶段表现出不同程度的富集，痤疮丙酸杆菌在子宫内膜组织的分泌阶段更为普遍。Pelzer等人进行的分析得出了与以往研究结果显著不同的结论，发现普雷沃塔尔属细菌在增殖期更为常见，而斯奈西属细菌则在分泌期更为丰富。此外，在月经周期的分泌期和增殖期以及外源性孕酮的影响下，所有患有痛经和月经过多的群体都显示出明显的兼性厌氧菌的流行，尤其是乳酸杆菌属细菌。Carosso等人研究了正在接受体外受精（IVF）和控制性卵巢刺激（COS）治疗，并使用重组卵泡刺激素（FSH）或孕酮补充剂。具体来说，研究结果显示与激素治疗前的子宫内膜相比，激素治疗后子宫内膜的细菌种类数量显著增加，并存在潜在危险的细菌，如普氏菌属（Prevotella spp.）和奇异菌属（Atopobium）。该研究还发现，COS前后阴道和子宫内膜样本的Shannon多样性指数存在显著差异。此外，子宫内膜微生物群的多样性高于阴道微生物群的多样性。

Odawa等人进行了一项研究，结果显示，在卵泡期，以数量从多到少排列，乳酸菌、加德纳菌、普雷沃菌、双歧杆菌、伯克霍尔德菌和大肠杆菌（Lactobacillus, Gardnerella, Prevotella, Bifidobacterium, Burkholderia, and Escherichia）是细菌组成的主要成分。相比之下，黄体期最常见的细菌是乳酸菌、伯克霍尔德菌、链球菌、加德纳菌、双歧杆菌和奇异菌（Lactobacillus, Burkholderia, Streptococcus, Gardnerella, Bifidobacterium,and Atopobium）。

5、子宫内膜微生物组在植入中的免疫调节作用5. Immune modulatory role of endometrial microbiome in implantation

值得一提的是，微生物群在免疫系统的功能中起着至关重要的作用，从而为成功的植入创造有利的环境。促炎细胞因子在子宫受体性和胚胎发育中的作用导致了多方面的微环境，这一环境进一步受到饮食、压力、损伤、感染和炎症等因素的影响。此外，除了直接抑制作用、产生过氧化氢和细菌素以及影响上皮细胞的反应性外，微生物群还与直接控制免疫系统有关，特别是T淋巴细胞。T辅助细胞（Th细胞）对抗逆转录病毒治疗效果的影响也已得到证实。具体来说，人们更关注Th1细胞的比例，它们负责产生干扰素-γ（IFN）和淋巴毒素，而Th2细胞则负责产生IL-4、IL-5、IL-13、IL-25和GM-CSF。两种细胞类型都能产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-3（IL-3）。在正常的怀孕期间，通常会出现Th2细胞，而在经历过流产的女性中，Th1细胞更为常见。对Th1/Th2比值的构建不仅包括Th1/Th2平衡，还包括Th17和调节性T细胞构架。Th17细胞负责分泌白细胞介素-17（IL-17），这是一种以促炎特性而闻名的细胞因子。相反，调节性T细胞在促进免疫耐受方面发挥着关键作用。研究表明，Th17细胞与不明原因的自发性流产的发生率呈正相关，而观察到调节性T细胞与此类流产的发生率呈负相关。。微生物群、免疫调节剂、植入和生殖能力之间的动态相互作用正在取得巨大的进展。一旦更全面地了解生殖道微生物群的生理状况，就有可能更确定地了解这种微生物群如何改变免疫环境并影响免疫耐受机制。子宫内膜微生物群已被观察到通常会倾向于影响促炎性细胞因子的表达，从而有利于Th2/Treg免疫反应（图2）。相反，菌群失调会导致促炎性细胞因子（如Th1/Th17）的表达，这对于滋养层的侵袭和组织重塑具有不利影响。失调的微生物群会通过诱导氧化应激进一步加剧子宫内膜细胞的局部稳态失衡。

慢性子宫内膜炎（CE）是一种最近才被承认的疾病，在进行体外受精（IVF）时可能会对生殖结果产生不利影响。CE在有过宫腔操作（RIF）的女性中更为常见，发生率在14%至30%之间。这可能是因为这一人群的成功受孕率较低。慢性内膜炎会改变子宫的免疫状态。在患有CE的人的子宫内膜中发现有大量的免疫细胞，包括更多CD83+成熟的树突状细胞、CD68+巨噬细胞、CD8+T细胞和Foxp3+调节性T细胞。这些发现为子宫对激素刺激的反应性降低以及反复发生流产提供了潜在的解释。此外，还发现慢性子宫内膜炎患者体内脂多糖（一种重要的免疫调节剂）的产生增加，这可能会导致体内微生物发生变化，进而削弱免疫系统。

据报道，RIF的预期患病率为15%。在生殖医学领域，解决RIF患者的不孕问题是一个备受关注的话题。成功的植入需要胚胎与子宫内膜之间的协同作用。上述技术因其复杂性而需要参与者的积极合作。胚胎无法成功植入可能归因于与胚胎本身或子宫环境相关的因素。植入过程仍然存在相当大的不确定性。RIF是一种令人不安的现象，给患者和参与其护理的医护人员都带来了挑战。除了昂贵的治疗和手术带来的经济负担外，不孕症还会给夫妇带来巨大的情感负担。最近的研究主要集中在研究子宫微生物群及其对植入成功影响方面。微生物群是指在人体特定生态位中生存的微生物群落，与宿主有机体有共生关系。研究发现，植入失败的发生与致病性子宫内膜微生物群的存在有关。。相对弱化的乳酸菌有可能导致子宫内膜受精能力受损。根据现有文献，健康的子宫内膜微生态预期会表现出较低的生物量，并轻微激活局部免疫系统，从而促进正常的组织重塑生理过程。此外，有人推测，该实体产生的代谢物可能有助于维持子宫内膜的健康。同时，有人提出，可以采用空间拮抗机制来阻止病原体的扩散。相反，失调的微生物群的特点是过度的微生物存在和强烈的免疫刺激，从而导致局部的破坏性影响。目前，对于在子宫内膜中发现的机缘性微生物对植入过程的潜在负面影响尚不明确。此外，对于子宫内微生物群落的正常组成以及与失调有关的组成以及对植入过程产生不利影响的组成尚不明确。此外，关于子宫内微生物的数量和质量平衡的正常与病理之间的界限仍不清楚。人们对微生物组在人类健康与疾病中的作用以及其对人类生殖结果的影响的理解正在逐步加深。由于在采样和分析技术方面取得了前所未有的进步，目前与生殖道微生物群相关的知识正在以前所未有的速度增长。随着我们对生殖道菌群失调了解的加深，我们或许能够更好地治疗它，而不必使用广谱、非特异性抗生素，这种方法在过去一直是主要的治疗手段。本研究旨在对现有研究进行全面评估，以探讨RIF与子宫内膜微生物群落组成的相关性。

Fig. 2. The endometrial microbiome-local immune mediator interaction. Composting bacteria produce polysaccharides and short-chain fatty acids (SCFAs), which may alter endometrial epithelial and T-cell immunological responses. To generate a competitive microenvironment that discourages harmful microorganisms, they can change endometrial fluid pH. These routes activate uterine NK (uNK) cells and create T cell subsets. There are many Treg and few Th-17 cells in these T-cells. They also produce Th2 cytokines instead of Th1. UNK cell maturation issues, whether natural or caused by shallow EVT invasion, may be connected to an imbalanced uterine microbiota and inadequate spiral artery remodeling, both of which are indicators of significant obstetric diseases.图 2.子宫内膜微生物群与局部免疫调节因子之间的相互作用。复合细菌会产生多糖和短链脂肪酸（SCFAs），这可能会改变子宫内膜上皮细胞和T细胞的免疫反应。为了创造一个不利于有害微生物的竞争环境，它们可以改变子宫内膜液的pH值。这些途径激活子宫自然杀伤（uNK）细胞并产生T细胞亚群。这些T细胞中有许多调节性T细胞（Treg），而Th-17细胞却很少。它们还产生Th2细胞因子而不是Th1细胞因子。无论是由自然因素还是由浅表EVT入侵引起的uNK细胞的成熟问题，可能与子宫微生态失衡和螺旋动脉重塑不足有关，这些都是严重产科疾病的标志。

实施过程受子宫微生物群与免疫介质相互作用的调节。在健康女性的情况下，在胎盘-母体界面上，共生细菌群与免疫细胞之间的相互作用有三种可能：

（1）已知共生细菌的存在有助于维持健康的身体屏障。为此，上皮细胞会合成黏液并保持紧密连接，子宫内膜细胞还会产生多种抗微生物肽（AMP）。

（2）当共生细菌接触到子宫内膜组织中的免疫细胞，如抗原呈递细胞（APC，antigen presenting cells）时，它们所携带的病原体相关分子模式（PAMPs，pathogen-associated molecular patterns）会通过模式识别受体（PRR，pathogen-associated molecular patterns）触发信号传导。

（3）子宫内膜上皮细胞和T细胞可能会受到共生微生物产生的代谢物的影响。这些代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）和多糖。此外，这些微生物还可以改变子宫内膜液的pH值，使其成为病原菌生长的不太有利的环境。

上述机制导致子宫自然杀伤（uNK）细胞的激活，并产生了独特的T细胞亚群，这些亚群以其显著的调节性T细胞（Treg）的存在、较少的Th-17细胞数量和从Th1向Th2细胞因子产生的转变而区分开来。当与来自植入胚胎的绒毛膜滋养层（EVT）所表达的HLA-C和HLA-G相互作用时，子宫自然杀伤（uNK）细胞通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体被激活（Killer Inhibitor Receptor，KIR受体），这反过来促进了EVT的扩散、基质的恶化、血管的发育以及螺旋动脉的重建。上述适应性变化对于建立半同种移植胎儿的免疫耐受环境至关重要，是正常胎盘形成的基本方面。子宫内膜典型的微生物群落的破坏可能对植入过程产生不利影响。

最初，非共生细菌群落的存在可能会通过调节上皮细胞紧密连接和减少AMP和黏液分泌，从而潜在地破坏子宫内膜黏膜屏障的完整性。这一过程的结果将是削弱宿主防御系统，从而促进病原体进入子宫间质。这将触发由APC和其他具有PRR的免疫细胞产生的显著免疫反应。异常T细胞刺激导致产生大量促炎性Th-1细胞因子，尤其是IFN、IL-2、IL-10和TNF-α。上述刺激可以通过两种不同的机制启动：通过直接侵入穿过黏膜屏障的病原体，或者通过吸收细菌衍生物的间接途径。此外，不完整的螺旋动脉重塑和子宫微生物群之间的可能联系是与主要产科综合征相关的，其中一个可能的联系是未成熟NK细胞成熟障碍的发生。这些异常现象与浅表性EVT入侵的关系上可以分为原发性或继发性。

6、子宫内膜微生物组在胚胎植入中的作用6. Role of endometrial microbiome in embryo implantation

胚胎着床的实现取决于活胚胎与有反应能力的子宫内膜之间的协调相互作用。这一观察结果表明，母亲的子宫内膜具有检测胚胎代谢活动的能力，特别是能够识别出胚胎内部遗传异常导致的氨基酸代谢率升高。因此，子宫内膜会排斥特定的胚胎。植入失败可能由多种原因引起，例如子宫内膜免疫细胞之间的沟通不够顺畅、植入窗口没有正确对齐，或者胚胎染色体异常，导致流产。各种因素可能会在着床的特定时期对子宫内膜的敏感性产生影响。例如，细胞因子、脂质、黏附分子和生长因子等几种物质的具体功能尚未完全阐明。

女性生殖道微生物的检测通常优先分析阴道区域的细菌，而对上生殖道（UGT）中发现的细菌则考虑较少，这些细菌主要与感染性疾病有关。目前，生殖医学领域越来越重视研究子宫内膜微生物在受精卵与母体接触初期的作用。人们普遍认为，了解有利于子宫环境的特性以及实现这些特性的策略对进行体外受精（IVF）的女性和尝试自然受孕的女性都有益处。几篇学术论文提供了证据，证明子宫内膜微生物群落的变化可能会影响目前面临不孕问题的患者的生殖结局。许多研究已经建立了子宫内膜微生物群组成与不孕症之间的联系。然而，驱动这两个参数之间因果关系的具体过程尚未得到充分阐明。我们的目的是简要概述激素控制对子宫内膜微生物组改变的影响，以及子宫内膜微生物组及其代谢物对免疫调节的影响。虽然目前对上生殖道定植的理解可能不被认为是开创性的，但值得注意的是，直到最近，这种定植主要被认为是病态的。

与宫颈黏液和炎症环境的变化有关的一些障碍可能导致上、下生殖道微生物群之间的差异。然而，考虑到精子必须通过该区域，很难断言上生殖道完全不含微生物。事实上，之前的研究已经表明，当将带有放射性的白蛋白球体引入阴道时，它们在大约2分钟的极短时间内就迁移到了子宫。对胚胎移植时子宫内膜微生物组成的检查一直是一个备受关注的话题，因为它可能对胚胎植入过程产生影响。IVF患者子宫内膜中存在病原体与不良生殖结局有关。这得到了通过微生物培养对胚胎移植导管尖端细菌分离的研究的支持。从导管尖端分离出肠杆菌科细菌、链球菌属细菌、葡萄球菌属细菌、大肠杆菌和革兰氏阴性细菌与植入率和怀孕率降低有很强的相关性，成功率范围从85%到90%不等。在当前的微生物组研究时代，将不良的IVF结果仅仅归咎于单一的细菌已不再合适。为了获得全面的结果，必须考虑整个微生物群落。目前，人们越来越关注子宫内膜微生物群落标志物的研究，这一标志物在决定生殖努力（无论是失败还是成功）的结果方面起着关键作用。目前，针对不孕症患者子宫内膜微生物群落组成的研究还很有限。Verstralen等人对一组19例白人患者进行了研究，这些患者被诊断为复发性植入失败（RIF）、复发性流产（RM）或两者兼有。上述患者的子宫内膜微生物群落由183种不同的细菌类群组成。其中，拟杆菌和变形菌门是最常见的门类。然而，患者之间存在差异。其中一人的子宫内膜微生物群落中存在大量乳酸杆菌属细菌，而另一人的混合菌群则包括普雷沃菌属、阴道加德纳菌、柯氏不动杆菌、变形菌门、拟杆菌门和肽酰丝菌属细菌。这项研究的结果与先前的研究一致，这些研究表明，与子宫内膜微生物群落主要由乳酸杆菌构成的情况相比，不平衡的微生物群落变化（即向非乳酸杆菌微生物群落的转变）在经历不孕症的个体中更为常见。两份最近的研究探讨了不孕症患者的子宫内膜微生物群及其对生殖结果的功能性影响。最初的研究涉及对33名来自不同种族背景的患者进行检查，其中包括26名白人、5名亚洲人、1名非裔美国人和1名西班牙裔个体。研究目的是分析他们在移植一个染色体正常的胚胎时的子宫内膜微生物群组成。随后，将获得的数据与他们的体外受精程序的结果进行比较。这些患者的核心子宫内膜微生物群由278个属组成。在这些属中，黄杆菌Flavobacterium和乳杆菌Lactobacillus被发现是持续妊娠和非持续妊娠患者中最丰富的属。然而，没有发现其他属在持续妊娠和非持续妊娠的女性之间有显著差异。这一缺乏显著发现可以归因于研究中存在大量变量，这使得在统计分析中无法进行多重比较的校正。最近的一项研究观察了子宫内膜微生物群如何影响35名患有RIF的不孕高加索妇女的生殖结果，尽管分子分析显示她们的子宫内膜是可接受的，但这项研究发现，子宫内膜微生物群落的组成由108种不同的成分构成，其中以乳酸杆菌属细菌为主要的细菌种类。这项研究表明，可以根据细菌的排列方式和子宫内膜液中每种细菌的数量将子宫内膜微生物群落分为不同的组。具体来说，观察到了两种分类：以乳酸杆菌为主的和非以乳酸杆菌为主的。值得注意的是，乳酸杆菌相对丰度≥90%的阈值作为唯一能够预测生殖成功率的显著变量出现。因此，与呈现乳酸杆菌主导（≥90%）子宫内膜微生物群落的受试者相比，呈现非乳酸杆菌主导（<90%）子宫内膜微生物群落的受试者与不良生殖结局（以着床、怀孕、持续怀孕和流产率衡量）显著相关，这表明子宫内膜细菌对生殖健康的重要性。

由Yoshida等人在乳酸杆菌（L. crispatus）存在或不存在的情况下，利用人绒毛膜促性腺激素细胞系HTR-8/Svneo实现了细胞的永生化。通过酶联免疫吸附试验（ELISA），测量了与侵袭相关的蛋白质基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和MMP-9的水平。L. crispatus显著增强了HTR 8/SVneo细胞通过胶原蛋白基质的侵袭能力。L. crispatus的处理还增加了细胞培养液中活性形式的MMP-1和MMP-2的含量，但未改变MMP-9的含量。

7、子宫内膜微生物组作为着床的预测因子7. Endometrial microbiome as a predictor of implantation

辅助生殖技术和产科手术的结果可以通过上生殖道微生物组的组成来预测。使用来自33名患者（其中18名有持续妊娠，15名没有）以及2个大肠杆菌对照样本来评估单胚胎移植期间的子宫内膜微生物组。在所有样本中发现了278种不同的属。在两组患者（有持续妊娠的患者和没有的患者）中，最主要的属构成了子宫内膜微生物组的一部分。对于两组结果，乳酸杆菌是最常见的物种。借助这些结果，可以成功地确定胚胎微生物组的特征，而不改变接受的临床程序。

有证据表明，女性生殖道微生物群与不孕症患者接受辅助生殖治疗后的受孕预后有关。342例无感染症状的不孕症患者在胚胎移植前对其子宫内膜液和子宫内膜活检样本进行了分析。研究发现，奇异菌属、双歧杆菌、黄杆菌、加德纳菌、嗜血杆菌、克雷伯菌、奈瑟菌、葡萄球菌和链球菌（Atopobium, Bifidobacterium,Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria,Staphylococcus, and Streptococcus）的子宫内膜微生物群组成异常，与不孕症的不良结局有关。在成功受孕的患者中，乳酸杆菌水平始终较高。这些结果表明，胚胎移植前的子宫内膜微生物群组成可以作为预测生殖结局的生物标志物。

141名在首次IVF/ICSI（试管婴儿/胞浆内单精子注射）周期中失败的不孕女性，接受了子宫内膜微生物组16S rRNA测序（V1-V2区域），并比较了那些在前12个月内成功分娩的女性与未成功分娩的女性的子宫内膜微生物组组成。与未成功分娩的女性相比，成功分娩的女性中乳酸杆菌属的相对丰度显著较高。与继发性不孕相比，原发性不孕女性的乳酸杆菌属相对丰度（RA）显著更高；她们中较少的人有10%的乳酸杆菌属相对丰度和10%以上的加德纳菌相对丰度。这里提供的数据表明，伴有子宫内膜微生态失衡和乳酸杆菌（相对丰度）RA（相对丰度）的继发性不孕可能与有效的IVF/ICSI有更密切的关系。

子宫内膜微生物群在获得子宫内膜容受能力的过程中不受激素调节，然而，非乳酸杆菌主导的微生物群在可接受受精的子宫内膜中的存在与显著增加的植入失败率有关，这表明子宫内膜微生物群的病理性改变与体外受精患者的不良生殖结局有关。

为了确定细菌群落是否对胚胎植入最有利，对95例在胚胎移植时具有益生菌或菌群失调内膜微生物的IVF患者进行了妊娠结局分析。其中31例患者的内膜存在菌群失调。在具有益生菌或菌群失调内膜的患者中，每移植周期的怀孕率和流产率相同。在菌群失调的内膜中，除乳酸杆菌外，最常见的细菌属是奇异菌群、加德纳菌和链球菌（Atopobium、Gardnerella和Streptococcus）。尽管内膜中没有乳酸杆菌，但一些患者仍然能够怀孕。识别内膜中真正的致病细菌并避免对非乳酸杆菌微生物过度干预可能需要对微生物群落进行物种级分辨率分析。

根据111例接受16S rRNA测序的子宫内膜微生物的研究结果，RIF患者的子宫内膜微生物群落在结构和组成上与对照组显著不同。通过改变子宫内膜的免疫反应和子宫内膜血管的发育，微生物结构和组成的异常可能阻止胚胎成功着床。

研究者将有RIF症状的女性分为两组，一组为生态平衡组，另一组为失调组，并对她们的子宫内膜微生物群以及几个特定的炎症标志物进行了检测。与生态平衡组相比，失调组的炎症标志物（IL-6、IL-1、HIF-1和COX-2）水平显著升高，而抗炎因子（IL-10和IGF-1）水平显著降低。此外，乳酸杆菌的百分比与抗炎指标呈正相关，与炎症分子水平呈负相关。在生态平衡组中，炎症介质COX-2、IL-1和HIF-1的水平与试管受精次数直接相关。总的来说，研究发现子宫内膜失调与由炎症引起的子宫内膜改变有关，这会影响胚胎的植入。这强调了在进行试管受精时测试子宫微生物群的重要性。

对53名准备接受体外受精的女性的子宫内膜液样本进行了微生物组分析。结果表明，子宫内膜以乳酸杆菌为主的病例很少见，只有4名（8%）女性受影响。子宫内膜和阴道微生物组的分类有所不同，最常见的细菌属仅存在于4名（8%）个体中。研究发现，孕妇的子宫内膜多样性高于未孕妇女，Shannon的平等指数分别为0.76和0.55。该研究支持使用胚胎移植导管评估子宫内膜微生物组的有效性，因为与阴道样本的一致性较低。对53名准备接受体外受精的女性的子宫内膜液样本进行了微生物组分析。还收集了阴道对照样本。结果表明，子宫内膜以乳酸杆菌为主的病例很少见，只有4名（8%）女性受影响。子宫内膜和阴道微生物组的分类有所不同，最常见的细菌属仅存在于4名（8%）个体中。该研究发现，孕妇的子宫生物多样性高于非孕妇，Shannon's Equitability Index分别为0.76和0.55。子宫微生物组的评估通过移植管的使用得到了证实，与阴道样本的吻合度较低。

8、子宫内膜微生物群组成和生殖结局8. Endometrial microbiota composition and reproductive outcomes

非洁净子宫的理论，加上越来越多的证据强调子宫微生物群在女性健康中的重要性，表明细菌群落对于维持妊娠至关重要。如果这些细菌群落发生变化，IVF治疗可能不会像预期的那样有效，因为它们会引发免疫反应并改变代谢组。此外，尽管众多研究的现有证据表明，有利于胚胎植入和维持妊娠的理想条件与乳酸菌属等细菌的高水平相关，但关于子宫微生物群对生殖结局的影响存在分歧。从48例不孕女性的子宫样本中提取的样本中，乳酸菌属Lactobacillus spp.、厌氧杆菌属Anaerobacillus spp.、伯克氏菌属Burkholderia spp. 和加德纳菌属 Gardnerella spp. 的丰度较高，而从未怀孕的女性的子宫样本中提取的样本中这些细菌的丰度较低。然而，这两个患者组之间的子宫多样性差异并不显著。相反，研究表明，未怀孕的女性体内存在多种细菌，如代尔夫特菌Delftia属、普氏菌属Prevotella属、罗尔斯通菌Ralstonia属和链球菌Streptococcus属等。在接受抗生素/益生菌治疗后，拥有低多样性微生物组（80%为乳酸菌）的女性与拥有高多样性微生物组（80%为乳酸菌）的女性在怀孕率方面没有显著差异。然而值得注意的是，LD组的女性实现怀孕的可能性略高。

本研究共纳入99名亚洲裔女性。根据她们的子宫内膜微生物群落，将其分为两组：益生型子宫内膜微生物群落，由80%的乳酸菌和双歧杆菌组成；以及失调型子宫内膜微生物群落，由80%的乳酸菌和双歧杆菌，以及20%其他细菌种类组成。结果发现，各组的怀孕率、流产率和着床率相似，这表明子宫内环境失调对生育能力影响不大。研究发现，NLD样本中存在较高的加德纳菌和双歧杆菌。此外，接受体外受精治疗的患者与健康志愿者相比，子宫乳杆菌的比例显著降低（63.90% 比 41.43%，99.50% 比 15.85%）。然而，值得注意的是，在患有非泌乳期乳腺炎的病例中，没有采用微生物组管理技术的情况下成功怀孕7例。在研究期间，其中5例怀孕仍在顺利进行。进一步的研究显示，由6个属构成了一种普遍存在的细菌群落：棒状杆菌属、大肠杆菌属、葡萄球菌属、类白喉杆菌属、链球菌属和棒状杆菌属。这些细菌是人体微生物群的一部分，也可能是正常妊娠期间子宫微生物群的重要组成部分。在一项针对34名接受个性化激素刺激的女性参与者的初步研究中，观察到子宫内膜细菌定植呈现出多菌群环境。值得注意的是，在未能通过体外受精怀孕的子群参与者中，只检测到了乳酸菌。子宫内膜微生物群落的组成在怀孕初期与同一患者在发生临床性流产之前采集的样本相比出现了显著变化。在自发性流产发生之前采集的子宫内膜液样本中，鉴定出了一系列显著的细菌类群，如链球菌、假单胞菌和丙酸杆菌。在子宫内，乳酸杆菌占细菌组成的15%。然而，对同一患者在确诊怀孕四周且进展顺利的样本进行的分析显示细菌多样性显著降低。具体来说，该样品显示出显著的乳酸杆菌流行率，占微生物群组成的近91%。一项涉及342例不孕症患者的前瞻性多中心观察研究的结果表明，乳杆菌Lactobacillus的更高流行率与较高的活产率（LBR）之间存在显著关联。这些发现表明，Lactobacillus乳杆菌属有可能作为预测这一人群治疗效果的生物标志物。Atopobium、Bifidobacterium、Chryseobacterium、Gardnerella、Haemophilus、Klebsiella、Neisseria、Staphylococcus和Streptococcus（奇异菌属、双歧杆菌、金杆菌、加德纳菌、嗜血杆菌、克雷伯菌、奈瑟菌、葡萄球菌和链球菌）等微生物与辅助生殖技术（ART）后的不良后果有关，包括不育、生化妊娠和临床性流产。例如，先前的研究已证实Klebsiella克雷白氏杆菌和Staphylococcus葡萄球菌与临床性流产存在相关性。此外，还发现Gardnerella加德纳菌、Klebsiella克雷伯菌和Streptococcus链球菌在非孕妇女中更为常见。此外，还发现Enterococcus肠球菌在出现生化妊娠的个体中更为常见。

一项包括342名不孕症患者的前瞻性多中心观察研究的结果表明，乳酸杆菌的较高患病率与活产率（LBR）的提高之间存在显著关联。这些发现表明，乳酸杆菌具有作为预测治疗效果的生物标志物的潜力。双歧杆菌，双歧杆菌，黄杆菌，加德纳菌，嗜血杆菌，克雷伯菌，奈瑟菌、葡萄球菌和链球菌与ART治疗后的不良后果有关，包括不孕。

9、子宫内膜微生物群与着床失败的关系9. Endometrial microbiota association with implantation failure

子宫内膜微生物群的任何变化都会导致多种临床并发症，其中CE是最明显的一种。在CE中，子宫内膜微生物群包括粪肠球菌、大肠杆菌、阴道加德纳菌和肺炎克雷伯菌（Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Gardnerella Vaginitis and Klebsiella pneumoniae）等微生物，以及酿酒酵母和念珠菌（Saccharomyces cerevisiae and Candida）等真菌在子宫内定居。。不孕症女性中CE的发病率很高。看来高流行率可能与RIF有关。

主要是AutoPodium、Megaspores、Burkholdoria（自身孢子、巨型孢子、伯氏菌）和Prevotella普氏菌属细菌的定植与RIF的出现呈正相关。上述微生物也与早产有关。因此可以得出结论，微生物菌群失调可以被认为是反复植入失败的预测因素。

有趣的是，一项针对子宫内膜液的初步研究表明，微生物群落分布在RIF（植入失败）中扮演着重要角色，非乳酸菌群的主导地位与植入失败呈正相关。而另一项研究则表明，患有RIF患者的子宫微生物群并不会影响怀孕率，因此得出结论：子宫微生物群与阴道微生物群不同。失败的原因是，它们的代谢产物会酸化子宫环境，从而阻止其他物种的生长和繁殖。乳酸菌浓度与子宫内膜异位症之间的临床相关性研究（到临床和亚临床子宫内膜炎，这些因素共同对植入结果产生负面影响。

子宫内感染在某些方面是一种积极的现象，因为有研究表明，在接受体外受精（IVF）治疗的患者中，口腔微生物感染与生殖结局之间存在直接的正相关关系。其中，链球菌、奈瑟菌和克雷伯氏菌等的作用最为显著。

微生物平衡与细胞因子网络相互关联，并且与生殖结局有关。炎症可能是RIF的另一个影响因素，不同的研究表明，子宫微生物群失调可导致IL-6、IL-1β和IGF-1等炎症因子的增加，从而引发炎症反应。有人提出，子宫内膜壁对IL-1β高度敏感主要是由于COX-2过度表达所致。微生物群的改变被认为是通过浆细胞浸润和最终的免疫宿主反应来完成的，从而导致组织重塑和种植失败的机会增加。与我们的目的相一致的是，有人提出在体外受精过程中给予阿司匹林可以通过抑制COX 1-2的表达来改善卵母细胞和胚胎的质量。HF-1α也是另一个致病因素，它通过TLR4受体起作用，并在肠道菌群失调期间高度表达。有人提出，HF-1α作为一种分子介质，可能参与了子宫功能障碍的发生，因为它会负面影响胚胎的植入。

相反，在失调的微生物群中，IL-10和IGF-1的水平会降低。IL-10具有有前途的抗炎作用，其降低与子宫内膜灌注功能障碍直接相关，可以作为体外受精（IVF）成功结果的预测因素。此外，有人提出IGF-1对子宫内膜壁有雌激素样作用，IGF-1还作为卵泡和胚胎发育的中介物，并被认为是胚胎质量和着床率的标志物。具体来说，肠道微生物群在IGF-1的合成过程中扮演着至关重要的角色。

植入失败是一种多因素机制，主要受不同介质和前列腺素、细胞因子和转录因子的影响。此外，在RIF活检样本中已经发现免疫细胞中存在高水平的细胞因子和趋化因子。有人提出，慢性过度表达促炎性细胞因子，包括子宫内膜癌，这可能会危及子宫植入的成功。

10、子宫内膜微生物相关反复种植失败的临床治疗10. Clinical approach to endometrial microbiome–related recurrent implantation failure

患有NLD病例和RIF的患者接受了各种治疗方法的评估。患有NLD的患者接受口服益生元和抗生素或口服益生菌和阴道抗生素治疗。通过治疗后的再次评估子宫内膜微生物组来确定治愈率。在RIF患者中，最常见的细菌是加德纳菌，占子宫内微生物组的44.9%。口服益生菌加口服益生元、抗生素、口服益生菌加口服益生元、阴道益生菌栓剂和阴道益生菌栓剂加抗生素组的治愈率分别为29.5%、33.33%、33.33%、43.6%和78.6%。此外，约有一半的RIF患者还患有NLD。接受抗生素和阴道益生菌栓剂治疗的患者显示出明显的改善。因此，用口服益生菌栓剂和抗生素治疗NLD可能有效。

在卵子取出后短时间内进行阴道内益生菌的施用后，对体外受精-胚胎移植的成功率以及阴道定植情况进行了研究。在卵子取出后，对进行了卵巢刺激和体外受精的117名女性随机分配至两组：一组接受阴道内益生菌治疗（研究组，50人），另一组未接受（对照组，67人）。比较两组的怀孕率和阴道乳酸杆菌定植情况。患者在HCG注射日、卵子取出日、受精日、胚胎移植日或怀孕率方面的年龄、雌激素和孕酮水平在各组间无显著差异。在卵子采集或胚胎移植期间阴道内乳酸杆菌的存在并不影响怀孕率。此外，在卵子取出后进行阴道内乳酸杆菌施用也不会影响胚胎移植期间或怀孕率期间乳酸杆菌的流行率。在体外受精周期中，阴道内益生菌治疗对阴道定植或受孕率影响不大。

研究了含有乳酸菌的专利阴道胶囊是否能改善根据商业可获得的测试结果显示的不理想的阴道微生物群。关于干预后阴道微生物群的改善情况：乳酸菌组和安慰剂组之间没有明显的差异；Rr = 0.72 （95% ci 0.38- 1.38）。由于这项研究表明阴道益生菌可能不是调节阴道微生物组的有效方法，因此不育人群可能无法从其临床治疗中获益。然而，在某些患者中，一到三个月的自发改善率为34.2%，这表明阴道微生物群是动态的。这表明等待试管婴儿直到阴道微生物组变化可能是一个很好的策略，但需要进一步的研究。

目前尚不清楚慢性子宫内膜炎和不明原因不孕症之间存在何种联系。在这项研究中，总共纳入了95名女性。其中，56.8%的女性患有慢性子宫内膜炎。使用抗生素治疗后，82.3%的患者的慢性子宫内膜炎得到了缓解，而17.6%的患者的病情持续存在。对于不明原因不孕症患者来说，通过识别和治疗慢性子宫内膜炎，其自然受孕率和活产率均有所改善。

另一项前瞻性研究观察了经历RIF的不孕女性中慢性内膜炎(CE)的发生率，并研究了在随后的胚胎移植周期中，口服抗生素治疗是否能提高这些女性的活产率。根据诊断，33.7%的RIF女性患有CE。在接受一线多西环素治疗后，子宫内膜活检显示治愈率为92.3%。在接受二线甲硝唑/左氧氟沙星治疗后，总治愈率为99.1%。在第一轮胚胎移植周期中，治愈的RIF/CE组的活产率显著高于未治愈的RIF/非CE组（分别为32.8%和38.8%）（P=.031，RR 1.48，95%置信区间1.03-2.12），在累计三轮胚胎移植周期中也是如此（P=.037，RR 1.39，95%置信区间1.02-1.90）。三分之一的不孕RIF女性患有慢性内膜炎。治疗CE的一种可行替代方法可能是口服抗生素治疗。

另一项研究的目的是确定是否接受体外受精（IVF）的患者中，那些子宫内以乳酸菌（LDM）为主或没有这种菌（NLDM）的患者有更好的怀孕结果。在这项研究中，日本不孕女性社区中的NLDM病例同时接受了抗生素和益生菌/益生元补充剂的治疗。在初步研究中，45例（48.9%）和47例（51.1%）分别显示NLDM和LDM。抗生素、益生元和益生菌被成功用于治疗9例NLDM患者，使他们成为以乳酸菌为主的人群。通过单个冷冻解冻胚胎移植，LDM组的怀孕率显著高于NLDM组——每位患者58.9%，每例冻融胚胎移植36.3%，而NLDM组的怀孕率为每位患者47.2%，每例冻融胚胎移植34.7%。确定不孕人群的子宫内微生物状况至关重要，因为即使这项研究无法得出明确的结论，即以乳酸菌为主的子宫内环境对怀孕结果有直接影响，恢复以乳酸菌为主的子宫内环境也可能有助于植入。

11、结论11. Conclusion

对生殖道微生物组的进一步研究将提供对细菌群落、它们对生理过程的影响以及它们在病理状态中的参与的更全面的理解。这一知识对于理解影响生育力和维持成功妊娠的因素至关重要。现有的文献集中在描述女性阴道微生物组的特征，目的是描述健康和生态失调状态下的微生物组成。本研究旨在阐明与胚胎成功着床相关的生理机制，并能够预测ART的结果。维持健康的最佳子宫内膜微环境的特征是乳杆菌属占主导地位的动态生态系统。这一生态系统的任何变化或破坏都有可能影响其功能及其有效预防病原体感染的能力。ART前子宫内膜微生物组的评估治疗有可能作为ART成功和随后受孕的预测因素。此外，已观察到反复种植失败与以非乳杆菌属细菌较高流行率为特征的泌尿生殖系统微生物组相关。由于细菌生物量可能较低、子宫内膜采样的侵入性和污染的固有风险等因素，子宫内膜中是否存在独特的微生物组是一个持续争论的主题。有大量证据表明，来源于下生殖道和试剂的污染物应被视为子宫内膜微生物组的组成部分。因此，这一现象可能导致被认为是伪影的结局。为了全面了解微生物组及其种群如何影响生殖结局，更多的研究应该使用蛋白质组学、代谢组学和病毒组分析来更深入地研究它们。

未完待续。

下篇：

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第三部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估

（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响

欢迎大家指正交流。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2NDExNzMxMw==&mid=2648956865&idx=1&sn=2c7112cc775edcff1f7515d103dc4bec

若光医学

医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。主要从事：中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发。熟悉：药理学，病理生理学，分子生物学，生理学，妇产病理，超声诊断，中药药理与毒理学，药用植物与中药化学。