殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、2）

多年来，经常阅读国际文献进展，最重要是分子生物学和医学遗传学，分子病理生理学，分子药理毒理学相关国际进展，已经成为生物医学基础与临床基础研究的最重要，最活跃，最令人震撼的领域。相关研究是临床前沿性超越10~30年，临床普遍对分子生物学和医学遗传学，分子病理生理学，分子药理毒理学无知或仅浮浅的层次仅如本科生偏低的阶段，基础与临床基础研究相关进展与临床实际完全脱节，相关进展不解。

然而，虽然看到几乎所有国际文献均与国内盛行的所谓“低分子肝素抗凝”保胎，免疫套路大用药保胎，生殖免疫所谓的共识及诊疗套路等等，缺乏科学基础，缺乏证据和基础机制，国内套路和国际进展却完全不同。

为了减少矛盾，我们一直没有发表这些进展。

Fertility and Sterility® Vol. 107, No. 6, June 2017 0015-0282

Copyright ©2017 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. All rights reserved

http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.04.009

这是一篇稍旧的文献，虽然发表在2017年，然而学术进展日新月异，令人震撼。我们常常感慨和共鸣于国际进展，看到许多国际文献及研究进展时，这些作者虽然来自不同国家和不同语言不同世界素昧平生，然而，大量国际研究进展与我们的工作相通，共鸣，甚至相同，诸多一致。无数次我们获得鼓励和如同知己。甚至许多的研究进展的作者如同到过我们的门诊一样，聆听过或与我们共同并肩一起研究和临床工作过一样。观点一致，神韵相通。如多囊卵巢综合征与子宫内膜异位症交织及病理生理和表型对立、关联、并织，病理后果的复杂与某些方面的共同损坏。以及子宫内膜异位症和腺肌症相关分子病理生理等进展；卵巢功能减退及卵巢早衰；人体衰老相关分子病理生理；医学遗传学在临床分子病理生理中的延伸及关联；以及分子药理学与毒理学；还有中医药相关传统与化学、药理毒理的规律和进展等等等。我们看到自己工作与国际共性，也知道我们的优势，远越国际的新的认知和自信。在胎停流产和复发性流产及妊娠失败和反复丢失中分子病理生理认知中，胚胎质量及评估以及遗传学因素导致妊娠失败中，我们的前沿性，以及相比最前沿国际进展的超越性，以及国际认知的偏差和局限。在正知，科学，光明指引下，欣慰，自信及更多鼓舞。远离且厌恶表演和虚假，追求真实与光明。人生有限而学术和认知无限。不求闻达、不慕虚荣、不逐名利。

子宫内膜异位症与多囊卵巢综合征

虽然辅助生殖技术取得了长足的进步，但显然可行的胚胎无法植入仍然是患者和专家感到痛苦和沮丧的根源。母体对胚胎的独特免疫反应以及早期胎盘形成缺陷是妊娠严重并发症­的基础这一观点，使人们关注了植入前后免疫调节的治疗潜力。从表面上看，这种方法的基本原理非常有吸引力。然而，正如本综述所述，支持使用免疫抑制治疗的临床证据基础薄弱，难以在实践中应用，也无法满足医生和患者的需求。这一证据空白被主要基于满足患者期望和商业要求的理由所填补。然而，这并不意味着免疫调节治疗应该被视为无效。这一领域­的文献虽然与其他医学领域一样面临着异质性、小型研究和发表偏见的挑战，但确实暗示了前进的方向。复发性植入失败和流产不是诊断，而是需要适当表型和病因调查的临床表现。我们越来越多地获得了进行“子宫内膜诊断”的工具，这将使我们能够设计治疗根本原因而不是植入失败症状的干预措施的临床研究。目前的证据基础不支持­在接受体外受精的患者中临床使用免疫调节疗法。然而，更具辨别力的表型可能会识别出可能受益的群体。

（(Fertil Steril_ 2017;107:1284–93. _2017 by American Society for Reproductive Medicine.)©2017美国生殖医学学会。）

关键词：体外受精、糖皮质激素、乙酰水杨酸（阿司匹林）、肝素、免疫球蛋白G

Nardo LG, El-Toukhy T, Stewart J, Balen AH, Potdar N. British Fertility Society Policy and Practice Committee: adjuvants in IVF: evidence for good clinical practice. Hum Fertil (Camb) 2015;18:2–15.）。

特别感兴趣的是调节母体对植入胚胎的免疫反应。这一前提似乎很有说服力，因为许多研究都集中在了解母亲如何耐受基因外源­胚胎，以及母亲入侵母体组织的机制胚胎是允许的，但有限制。出现的范式之一是促炎和抗炎状态之间的平衡概念，其特征是一系列细胞因子和免疫细胞，如T辅助细胞和自然杀伤（NK）细胞，其相对群体被认为决定了植入胚胎的命运。虽然很明显，这些概念有过于简单化的风险，但这个故事很容易被非专业媒体和患者传达和理解，一个行业在体外受精和对植入免疫决定因素及其治疗调节重要性的信念的界面上发展起来。­­­

关于体外受精中免疫调节治疗的使用，有相当多的文献。但是，尽管探索不同免疫调节疗法疗效的研究数量众多，但在设计、方法、干预和研究人群方面存在异质性，这使得解释它们和设计基于证据的合理治疗策略变得困难。如果我们要在这个具有挑战性的领域取得进展，我们需要对人类植入的机制和调节器有更深入的了解。与此同时，免疫­­­调节疗法对患者及其医生仍然具有吸引力。本综述旨在简要概述支持其使用的当前证据。

为了成功植入，高质量的胚胎在植入蜕膜化的子宫内膜之前，必须与子宫内膜的管腔表面接触并破裂。随着胚胎的分化，螺旋动脉的血管生成和重塑被诱导，建立了母胎循环。免疫细胞群已被证明是母体对胚胎反应的关键因素，许多研究表明了平衡细胞因子环境的重要性。一种仍然流行的范式描述了作为植入决定因素的T辅助细胞1（Th1）和T辅助细胞2（Th2）产生的细胞因子之间的平衡。向Th1细胞的比例转变导致促炎细胞因子的产生增加，如干扰素γ（IFN-g）、白细胞介素（IL）2和肿瘤坏死因子α（TNF-A），它们介导细胞毒性细胞介导的免疫反应，增加吞噬作用和炎症。相比之下，Th2细胞产生一系列参与体液免疫反应（humeral immune response）的白细胞介素，并抑制吞噬作用的多种功能，这些功能共同代表了抗炎反应­­­­。这一范式得到了许多观察性研究的支持，这些研究报告了有复发性流产史的女性促炎细胞因子表达增加的情。

外周和/或子宫NK（uNK）细胞群的紊乱也与植入失败和早期妊娠有关。排卵后，uNK细胞成为蜕膜化子宫内膜中的主要免疫细胞，占免疫细胞的30%以上。在妊娠早期，uNK细胞在蜕膜化子宫内膜的滋养层细胞周围的数量和质量都会扩大。在这里，uNK细胞被认为通过维持滋养层正常侵袭和过度侵袭之间的平衡，在胎盘形成的调节中起着重要作用。虽然外周血NK细胞通过识别不代表HLA 1类分子的外来细胞和早期杀死病毒病原体在先天免疫系统中起着重要作用，但它们不被认为是子宫内膜功能的关键决­­定因素。此外，它们刺激抗原呈递细胞，从而促进适应性免疫系统的激活。

另一种理论基于受体子宫内膜中促炎和抗炎细胞因子之间的局部平衡。认为母胎界面存在纯抗炎环境的假设过于简单化­­。通过研究210名女性在ET（移植）前吸入的子宫内膜分泌物中的细胞因子组成，我们的小组分别证明了植入和临床妊娠时IL-10和TNF-a之间的正相关。相反，分别在植入和临床妊娠时观察到单核细胞趋化蛋白-1水平和IL-1b水平的分泌之间存在负相关。这项研究首次表明促炎细胞因子TNF-a与临床妊娠之间存在正相关关系­。

（Moffett A, Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod 2015;30:1519–25.

一些作者报告称，RIF女性子宫内膜中的uNK细胞计数明显较高。外周血取样和子宫内膜活检询问NK细胞计数和类型，作为评估RIF和流产中母体因素的直观有吸引力的方法，在患者中越来越受欢迎。这种测试提供了一种诊断特定免疫“缺陷”的方法，并为各种免疫调节疗法提供了理论基础。虽然有许多治疗方法可供选择，但总的来说，它们的前提是抑制对胚胎的免疫反应将改善结果。

检查外周血淋巴细胞及NK细胞增高或毒性或效靶比这些低专业套路，并不符合科学与认知的方法，大量的国际研究及进展已经否定。我们前期文章可以参阅。虽然如此，但国内临床一些医生相关检测仍然在持续。这让我们想到了赵本山的经典忽悠小品：卖拐（如何把正常人忽悠）。

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）­

针对不孕原因和糖皮质激素给药剂量或时间的进一步亚组分析未显示妊娠率有任何显著差异。荟萃分析中包括的七项研究报告了每对夫妇的流产率。同样，对早期妊娠结果没有明显的统计学显著影响（OR，1.48；95%CI，0.86-2.54）。一项研究旨在探讨糖皮质激素预防卵巢过度刺激综合征（OHSS）的有效性。同样，这种并发症的发生率没有显著差异（OR，0.93；95%CI，0.22-3.91）。

最近的一项研究调查了295名ICSI尝试一次或多次失败的女性中，泼尼松龙20 mg/天和低分子量肝素1 mg/kg/天的联合治疗。治疗从取卵当天开始，持续到妊娠第八周。作者报告称，­­干预组的妊娠率、植入率、临床妊娠率（CPR）和持续妊娠率显著增加。然而，这项研究的一个重要局限性是交替数字的“准”随机化模式。这存在严重的偏见风险，因为研究者知道下一个受试者将被分配到哪个组­。

除了常规使用外，糖皮质激素已被提议作为接受试管婴儿治疗且自身抗体检测呈阳性的女性的治疗选择。自身抗体与植入失败和反复流产­、子宫内膜异位症和不明原因不孕有关。据报道，与匹配的对照组相比，患有自身抗体的女性在接受试管婴儿治疗后的妊娠率降低了50%。有人提出，子宫胎盘血栓形成和血管收缩，由抗体与血小板和内皮膜磷脂的结合引起，可能是这些女性不良生殖结果的基础。众所周知，皮质类固醇可以抑制自身抗体，因此可能为支持这些女性成功植入提供一种合理的方法。回顾性分析报告了糖皮质激素治疗对自身抗体血清阳性的植入失败女性和抗核抗体女性的有益作用。前瞻性研究也表明，这一患者群体可能受益。一项随机对照试验调查了­糖皮质激素对患有抗核­、抗双链DNA、抗心磷脂抗体或狼疮抗凝剂的女性的影响，测试了在整个体外受精周期中每天服用5mg泼尼松龙的低剂量效果。尽管没有观察到自身抗体滴度的显著降低，但在使用糖皮质激素后，干预组中有自身抗体的妇女的妊娠率显著增加。另一项随机对照试验调查了糖皮质激素在子宫内膜异位症女性患者中的使用情况，其中38%的患者对非器官特异性自身抗体也呈血清阳性。同样，分配到研究治疗组的女性报告的妊娠率明显更高。

虽然对已发表文献的概述似乎支持在某些患者群体中开具糖皮质激素处方，但应该指出的是，很少有研究是双盲和安慰剂对照的。此外，在我们的荟萃分析中，精确度与OR的漏斗图表明发表偏倚有显著影响。总体而言，没有明确的证据支持在接受IVF/ICSI的亚生育女性植入期经验性地服用糖皮质激素。然而，这并不意味着它们完全没有价值。挑战仍然是区分那些可能受益的女性和那些不会看到治疗效果或甚至有害影响的女性。­

实际上糖皮质激素药理及生物医学基础并不复杂。基于大量妊娠相关分子病理生理学认知以及药理毒理学知识，糖皮质激素仅对少量人群有效而不是普适性，对于RIF和RPL并不能普遍性使用泼尼松和甲泼尼龙及地塞米松等。盲目套路式使用糖皮质激素，也让我们看到一些专家的虚张和专业性及知识体系的不足。更有甚者看到一些人早孕使用地塞米松输液，这种反科学反专业令人震惊。

在试管婴儿（IVF）或备孕人群，或RIF或胎停，流产，反复流产（RPL）人群或妊娠期普遍使用糖皮质激素，会带来诸多风险和问题。

糖皮质使用类似于人类应激，慢性应激对许多与生育相关的功能产生负面影响；皮质醇是人类体内最丰富、最有效的糖皮质激素，通过其功能受体糖皮质激素受体（GR），直接抑制人类子宫内膜干细胞的多种有益功能（自我更新、转分化和迁移潜能）。糖皮质激素抑制众所周知的生存信号，如PI3K/Akt和FAK/ERK1/2通路。更重要的是，我们还发现，固定应激诱导的糖皮质激素会抑制体内组织驻留干细胞的各种有益功能。首次研究糖皮质激素对子宫内膜干细胞再生能力的直接影响，有助于开发更有前景的治疗方法来提高女性生育能力。

使用糖皮质激素可以增加流产（导致滋养细胞增殖不良，HCG上升减缓，胎盘浅表着床等），感染加重，妊娠糖尿病和高血压风险，钙质丢失，对抗叶酸，胎儿先天性心血管畸形增加。最易看到使用后导致或加重早孕出血等等，如上图所示。

有关糖皮质激素的带来的风险等相关研究较多，国内国均均有大量研究。特别是国内陈子江院士和国际糖皮质激素导致内膜干细胞减少，有损内容修复生长及容受性，导致种植率增加等风险。导致早产，大月份流产率增加。产科病理风险增加等。

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）相关糖皮质激素风险的内容：

综述：复发性流产的母胎相容性

Review Maternal–Fetal Compatibility in Recurrent Pregnancy Loss

Review J Clin Med. 2024 Apr 19;13(8):2379. doi: 10.3390/jcm13082379.

“复发性流产的母胎相容性”文章，否认了糖皮质激素的保胎作用。并且这些证据国际国内均有较多研究证实。凡是用糖皮质激素（泼尼松，甲泌尼龙，地塞米松）等药物用于保胎的医生说什么都不可信。因为专业性不足，对药理毒理学无知有关。孕激素可以全部覆盖糖皮质激素药理的正向部分，即抗炎和免疫调节作用。而糖皮质激素的药理毒性或副反应方面，孕激素更安全，如升血糖，胎儿发育不良，滋养细胞增殖受阻等，孕激素比糖皮质激素安全有效。在前期我们的新冠感染防控文章观察中我们就发现，孕妇感染新冠症状较轻，但黄体功能不足，子宫内膜异位症，孕早期孕激素抵抗或黄体功能不足时，或产后新冠感染时症状严重。这与孕激素强大作用有关，孕激素的强大作用与雄激素一起成为人类年轻态的重要基础。

相关研究证据参“综述复发性流产的母胎相容性”，以及我们前期综述文章如下：

（20.14）糖皮质激素对胎盘滋养细胞及妊娠的影响

（20.14.1）胎盘早期糖皮质激素暴露通过干扰滋养层发育诱导大鼠子痫前期

（20.14.2）糖皮质激素的非规范功能：使用糖皮质激素在发挥多种有益功能的子宫内膜干细胞中意外作用

（20.14.3）复发性植入患者的泼尼松使用与安慰剂使用的活产率对比情况

如何合并评价与使用糖皮质激素，我们的观点强烈认为，需要个体化而决非普适化。多囊卵巢综合征助孕个体可能是合适人群，但同样会带来诸多风险，如叶酸对抗，唇腭裂及糖尿病等等风险增加。特别是多囊卵巢综合征合并子宫内膜异位症的病例，出现问题的风险更高。

所有人（无论医生和患者，或跟风者及社会）都需要正反两方面的研究进展与信息，这样利于客观认知。

阿司匹林或乙酰水杨酸(ASA)是一种古老的药物，其主要用途是止痛、消炎，最近被用作预防心血管疾病。已知ASA可以抑制环氧合酶（cyclooxygenase），从而减少血小板前列腺素（prostaglandins.In platelets）的产生。在血小板中，环氧合酶的抑制是不可逆的，因此有效地阻止了作为血管收缩剂的血栓素的产生。阿司匹林在生殖中的益处是减少子宫腔炎症，改善子宫和卵巢灌注，这可能改善子宫内膜接受性和卵巢反应性。特别是子宫内膜异位症相关研究血小板通路通过通过转换生长因子(TGF)β1 及NFκB（核录因子），HIF（缺氧诱导因子）和VEGF（血管内皮生长因子）通路，前列腺素合成转化，RERG（ras样雌激素调控生长抑制剂），PPARβ/δ过氧化物酶体增殖物激活受体，cAMP及CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白，cAMP-response element binding protein），NR5A1（SF1，孤儿核受体，类固醇生长因子），芳香化酶活化等类固醇合成转化通路（基于胞内线粒体和内质网）等，导致雌激素效应介导免疫炎症网络及受体甲基化失衡及孕激素抵抗机制（见前文：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、1））。这可能正是阿司匹林在ART（辅助生殖），RIF（反复种植失败），RPL（反复流产）等及先兆子痫（PE）产科病理的正向治疗或预防作用。——即雌激素效应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷等是其重要药理机制之一。

通过大量的随机对照试验，阿司匹林在ART（辅助生殖）治疗中的可能作用已被广泛研究。我们确定了21项研究，其中12项来自2006年及之后(表1)。Rubinstein等人在一项双盲安慰剂对照随机试验中显示，干预组在卵巢刺激前开始接受100 mg阿司匹林/天治疗，并持续到妊娠12周，妊娠和着床率显著提高。该研究纳入了298名因输卵管因素导致不孕的未入选女性。在妊娠和着床率显著增加的同时，作者发现干预组卵巢反应和子宫血流量显著增加。Urman等人对300名接受ICSI的未选择的妇女进行了类似的试验，并将她们随机分配到80毫克阿司匹林，直到检测到胎儿心脏活动。只有医生对干预措施不知情。作者未能证明两组之间有任何差异。随后，Stern等人随机选取143名R10型et患者，通过IVF或ICSI尝试和至少一种自身抗体(抗磷脂抗体或抗核抗体)失败。从ET当天到妊娠试验，共进行300个周期，随机分为100毫克阿司匹林和5000国际单位肝素或安慰剂。两组在植入率和临床妊娠率（CPR）方面没有显著差异。然而，Waldenstr - om等人的一项研究将一组未选择的女性随机分组，从ET到妊娠试验，服用75毫克阿司匹林，发现赞成的OR值显著增加1.3

阿司匹林对临床妊娠的影响和活产率的OR为1.2。未使用盲法或安慰剂，按日交替进行随机化。P - akkill - a等人随机选取374名有过4次或更少IVF或ICSI周期的妇女，从ET到出生，每天服用100毫克阿司匹林或安慰剂。该研究是双盲的，随机化是在药剂师给药的密封信封中进行的。在任何结果测量上，两组之间没有发现显著差异。在该试验之后，Duvan等人的一项研究调查了阿司匹林单独或联合强的松龙对随机分组的第一次ICSI周期的妇女的影响。187名女性被分为四组，分别接受阿司匹林100毫克/天、强的松龙10毫克/天、阿司匹林100毫克/天和强的松龙10毫克/天，或不进行干预(对照组)。同样，在植入、妊娠和临床妊娠率（CPR）方面，干预组和对照组之间没有发现差异。

若干年后，Revelli等人研究了阿司匹林与强的松龙联合使用对植入率的影响。从ET开始，泼尼松龙增加到30毫克，持续5天。没有使用盲法或安慰剂。主要结局是植入率，两组间无差异。Lambers等人进行了一项随机安慰剂对照双盲试验，研究阿司匹林与安慰剂对一组有过一次以上IVF或ICSI失败的妇女的影响以及临床妊娠率（CPR）。干预从刺激到妊娠12周进行。该研究未能证明阿司匹林对临床妊娠率（CPR）有任何影响。另一项与Lambers等人的研究设计相似的研究将196名接受第一或第二周期IVF或ICSI的妇女随机分配给阿司匹林100毫克/天，从刺激到妊娠6周。同样没有发现临床妊娠率（CPR）的差异。V?arnagy等人研究了阿司匹林治疗可能降低卵巢过度刺激发生率及其对临床妊娠率（CPR）的影响。进行了3154个周期的启动和随机化，其中2425个周期接受hCG治疗，其中1503个周期使用阿司匹林，922个周期不使用治疗。研究发现两组临床妊娠率（CPR）无差异，但治疗组的OHSS显著降低。最后，Hanevik等人的一项研究调查了阿司匹林联合特布他林对每个周期临床妊娠率（CPR）的影响。279名未入选的仅接受冷冻ET治疗的妇女在ET后24小时内随机接受阿司匹林75 mg至妊娠9周，并联合特布他林（terbutalin）。干预组的临床妊娠率（CPR）略低，但不显著。

综合考虑已发表的数据，并与最近Cochrane综述的结果一致(Siristatidis CS, Dodd SR, Drakeley AJ. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD004832.)，可以得出结论，在未选择的接受IVF或ICSI的妇女群体中，低剂量阿司匹林治疗并不能改善妊娠结局，包括植入、临床妊娠、持续妊娠或活产率。

肝素HEPARIN

由于技术进步与稳定性和安全性，妇产科临床肝素早已被低分子肝素取代。而随着工艺进步，不同低分子肝素的药理效应及安全均有所不同。

临床国内临床无论所谓共识或临床医生，对在妊娠中使用低分子肝素相关指征均不清晰。盲目过度滥用肝素或误导肝素为保胎药物，或有复发性流产时就必须使用低分子肝素等逆淘汰谬论流行。

滥用抗凝何时休（一）：妊娠期出凝血监测最重要是什么？常用的凝血机制检查是什么？

滥用抗凝何时休（二）：为什么说有些医院的凝血机制检查缺项，或不规范？

滥用抗凝何时休（三）：单独D-dimer（D二聚体）检查就可以判断高凝或血栓，或决策用低分子肝素吗？

滥用抗凝何时休（四）：妊娠期判断高凝、潜栓（血栓前），或决策抗凝的检查常用哪些？

滥用抗凝何时休（五）：复发流产保胎必须用低分子肝素吗？有过流产史必须用低分子肝素吗？

滥用抗凝何时休（六）：早孕检查蛋白C，蛋白S，血小板聚集试验必要吗？

滥用抗凝何时休（七）：影响凝血因素，血栓弹力图可以单独决策抗凝依据吗？如何理解出血凝血炎症免疫网络

滥用抗凝何时休（八）：绒毛膜下血肿，宫内出血或血肿，抗凝出血的原因有哪些？早孕抗凝出血，如何应对？

临床最常见误导是孕早期测量子宫动脉阻力，十分无知。国际上最已清晰早孕期子宫动脉就是高阻力，早孕是一个缺氧状态。子宫动脉阻力在孕早期测量差异巨大，无法成功稳定证据。同时早孕期最重要的还是子宫内膜异位症相关雌激素效应，前列腺素及催产素效应，孕激素抵抗等机制导致子宫张力高，或子宫痉挛，或宫缩，或产生理化反应的春梦等均提示子宫张力增加不同程度的普遍性。这并不是使用肝素的指征，虽然由于子宫张力高导致子宫动脉阻力明显上升，但使用低分子肝素并没有意义。反而滥用药物，增加出血风险。误导，跟风，无知，盲目似乎在流行。

凝血机制的检查不规范及缺项十分普遍，在高级及普通医院均存在，这提示了专业严谨的普遍缺失。

血栓弹力图在妊娠期受激素影响的高凝等现象，并不能作为决策肝素的指征。

蛋白C和蛋白S检测结果受到妊娠雌激素影响明显，测值低并不是使用肝素指征。

PAI-1的所谓基因杂合或纯合4G/5G检测等更不能作为肝素或抗凝证据。误导检测这些增加费用而没有实际意义，提示对纤溶机制并不理解。

临床医生普遍对凝血机制相关检查及机制和意义不理解。很少有医生能清晰判断凝血机制检查的结果。

子宫内膜异位症和腺肌症患者较多存在纤溶，但是否使用肝素需要具体判断。大多情况子宫内膜异位症和腺肌症早孕时不能使用肝素。

对于子宫内膜异位症和腺肌症患者孕早期盲目使用免疫套路时，妊娠失败几乎难以避免。盲目使用糖皮质激素，肝素等联用时，出血或大出血导致失败率增加。当盲目使用环孢素或他克莫司或长效肿瘤坏死因子融合蛋白时，感染率及子宫内膜炎加重而妊娠失败剧增。

套路化用药而非个体化，基于具体分子病理生理分析才能正确决策。

实际上临床东亚及中国人群中，凝血因子缺陷人群并不少见，约在7~10%左右。而凝血因子缺陷与子宫内膜异位症和腺肌症高度关联；同时与卵巢功能减退，黄体功能不足，铁死亡机制，卵巢早衰等机制高度相关。同时与内膜蜕膜化缺陷关联。最为重要的后果是这些凝血因子缺陷的人群更易生化妊娠，RIF（反复种植失败），RPL（复发性流产），宫颈机能不全，妊娠子宫张力增加，宫缩机制，大月份流产，胎膜早破，胎盘早剥，早产等机制关联。此类人群盲目使用低分子肝素时，或联用糖皮质激素时，或盲目免疫套路抑制所谓免疫时，出血或宫内出血或导致出血流产率大大上升。

静脉注射免疫球蛋白G（IVIG）已被确立为治疗自身免疫性和炎症性疾病的有效方法（if expensive），如复发性炎性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）和川崎病（Kawasaki disease）。在ART中，提出的作用方式是减少外周细胞毒性NK细胞，增强调节性T细胞，下调产生抗体的B细胞。这种辅助疗法的支持者认为，这些作用通过降低Th1细胞毒性反应，使免疫系统偏向Th2介导的反应。

Medline搜索只发现了两项随机对照试验，其中只有一项是对人类进行的随机对照试验。在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中，接受过两次或两次以上失败试管婴儿尝试的女性被随机分配在ET时接受500 mg/kg IVIG，如果超声波检查中有活胎儿，则在4周后再次接受。该研究未能显示IVIG治疗对活产、持续妊娠、临床妊娠或植入率有任何积极影响。

除了这项单一的随机对照试验外，支持使用IVIG的研究是回顾性队列试验和前瞻性队列试验的混合；所有报告结果均支持IVIG治疗。然而，这些研究存在许多严重的局限性。在一项对428名RM或RIF女性进行的观察性回顾性队列研究中，NK细胞计数高或NK T样淋巴细胞扩增的女性接受了IVIG治疗。所有女性在ET当天、妊娠试验呈阳性后以及每3周再次接受IVIG 400mg/kg治疗，直至妊娠35-36周。除IVIG外，所有参与者均服用ASA 100 mg/天，任何类型的血栓形成倾向或有血栓形成家族史的女性均额外接受肝素治疗。对照组由50名生殖健康状况良好的女性组成，作为确定外周血样本和NK细胞计数临界水平的依据。作者报告称，干预IVIG组的临床妊娠率（CPR）和活产率显著增加。在一项类似设计但更全面干预的研究中，参与者还接受了抗TNF-α治疗，一些人接受了淋巴细胞免疫治疗，而患有遗传性或获得性血栓形成倾向的女性则接受了克赛（肝素）治疗­，报告了这种“饱和”策略的积极结果。Winger等人­试图根据推定的诊断性血液检测结果对治疗进行分层，并从一项研究中确定和得出结论，在该研究中，拒绝治疗者被视为对照组，经历试管婴儿失败和Th1/Th2比值或CD56+CD3细胞增加的女性亚群可能受益于IVIG治疗。

ANTI-TNF-α (ADALIMUMAB阿达木单抗)

如果临床医生要为患者提供适当的建议，了解患者在提出特定治疗方案时经常引用的研究的弱点是很重要的。目前，如果没有精心设计的研究结果，就不能推荐在ART（辅助生殖）治疗中使用抗TNFα（肿瘤坏死因子融合蛋白已有多种生物制剂）。

我们长期观察到，肿瘤坏死因子融合蛋白制剂的有效人群是子宫内膜异位症和腺肌症人群，但需要注意避免感染，合理使用，个体化非常重要，肿瘤坏死因子融合蛋白的药理机制符合子宫内膜异位症和腺肌症的细胞免疫下降及体液免疫增加的机制。但长效肿瘤坏死因子融合蛋白增加的感染风险需要注意。我们更多使用短效制剂。

脂肪乳剂主要是一种由大豆油、甘油和鸡蛋磷脂制成的脂肪乳液，通常用于不能口服的患者的肠外营养。在IVF的情况下，任何治疗效果都是通过降低外周血NK细胞活性和抑制促炎细胞因子来介导的(Roussev RG, Ng SC, Coulam CB. Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G. Am J Reprod Immunol 2007;57:262–9.)。

然而这种基于降低外周血NK细胞的所谓方法，早已被众多研究所否认，这是一种误导。特别是子宫内膜异位症和腺肌症是脂代谢异常，盲目使用脂肪乳时，没有任何益处反而增加代谢负担。

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）

只有一项随机安慰剂对照双盲试验研究了IVF治疗期间脂质内输注的效果。共有296名不明生育能力或复发性自然流产且NK细胞活性水平升高的妇女被随机分配接受250毫升稀释脂质输注或等量的生理盐水。第一剂在取卵后给药，第二剂在妊娠试验阳性后给药。然后每2周重复一次治疗，直到妊娠早期结束。40岁以上有异常子宫腔或内分泌、医学或血栓性疾病的妇女被排除在研究之外。测量的主要结局是生化妊娠。生化妊娠在两组之间没有发现差异。作者报告称，在妊娠和活产中，脂肪乳剂的使用存在临界显著差异，但该研究没有足够的能力从偶然观察中区分这一点。

试管婴儿（IVF）免疫调节疗法的回顾可能会让人感到沮丧。由于缺乏支持或反驳其疗效的良好证据而感到沮丧，而在某些方面，人们担心使用它们的动机可能不完全是希波克拉底式的。然而，忽视免疫疗法作为替代活动，解决了对有效治疗的未满足需求，以增加人类胚胎植入的机会，这是错误的。这种需求是真实存在的，患者和临床医生都能敏锐地感受到。虽然这类综述的作者总是提倡随机安慰剂对照试验，但必须强调的是，在IVF中测试免疫调节疗法的经验性方法，只有在具有潜在疾病的患者中进行，并且可以通过所研究的治疗进行纠正，才能提供有效的结果。在RIF（反复种植失败）和RM（复发性流产）领域发表的文献揭示了许多优秀设计的研究，这些研究得到了慷慨的资助，并发表在高影响力的期刊上。他们宣称自己几乎一致否定的研究结果的权威性很强。

然而，大多数人都没有在干预之前解决这一要求，即适当的表型。RIF和RM，不是临床诊断，而是临床表现。直到我们理解并能够准确辨别潜在的原因，免疫疗法的价值，实际上所有提出的干预措施，很可能被低估。