生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、7），即第二部分第7篇。
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第1~6篇链接如下）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调
本文：（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
以下待发
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响
（二、11）~36篇。待发。
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（1~3篇链接如下，多篇后续发出）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
以下待发
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估
（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关
（三、11）~20篇。
本文为第二部分第7篇
慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a literature systematic review
目的Purpose：慢性子宫内膜炎 （Chronic endometritis，CE） 是一种常见的宫腔镜和组织学发现，会影响 IVF-ICSI 周期期间的胚胎移植植入。特别是，CE 会损害适当的蜕膜化和随后的植入过程。尽管这种相关性已经明确，但汇总所有研究的病理生理学解释尚未阐明。出于这个原因，我们构建了一篇系统评价，考虑了所有评估 CE 和植入损伤所涉及的病理因素的原创文章。
方法Methods：作者检索了电子数据库，筛选后收集了 15 篇原始文章。这些被完全扫描并用于创建汇总途径。
结果Results：CE 主要由感染引起，感染导致特定的细胞因子和白细胞模式，以便子宫准备好对抗 有害因素。特别是，适当的半同种异体胚胎移植植入顺利所要求的免疫抑制会转化为免疫反应，从而阻碍正常的胚胎植入。此外，子宫内膜血管形成受到影响，不规则的血管密度和管腔增厚和血栓形成都会减少我们最初确定的子宫内膜血流储备。最后，不正常的子宫蠕动波可能会影响胚胎与蜕膜的接触。
结论Conclusion：这是关于 CE 病理生理学及其与不孕症关系的证据的第一个总结。了解 CE 病理生理学，可以提高我们对胚胎移植成功的了解。
引言Introduction
研究设计Study design
检索策略Search strategy
纳入标准Inclusion criteria
研究选择和数据提取Study selection and data extraction
纳入的研究Included studies
Table 1 Main characteristics of the studies enrolled表1入选研究的主要特征
干预时间不同。Carvalho （2013） 在排卵后 10 至 5 天进行活检。Cicinelli （2008， 2009）、Di Pietro （2018）、Matteo （2009） 和 Moreno （2018） 在卵泡期进行了活检。相比之下，Di Pietro （2013） 和 Mishra （2008） 在秘密阶段进行了干预。Liu （2019） 在第 7 天对黄体生成素 （LH） 激增进行了活检。Kitaya （2010） 在 LH 激增后第 6 天至第 8 天进行活检。Kitaya （2014） 在后期第 6 至 12 天进行手术，Wang （2019） 从后期第 8 天至第 12 天进行手术。Wu （2017） 从预测排卵后第 7 天到第 8 天。最后，Matteo （2009） 对晚期分泌期进行了活检。
此外，为了进行微生物学研究，4 项研究使用了培养物（Cicinelli 2008、Cicinelli 2009、Moreno 2018 和 Wu 2017）。
只有一项研究进行了阴道超声评估 （Pinto 2015）。
基因表达谱 RT-PCR 用于 8 项研究 （Cicinelli 2008、Cicinelli 2009、Di Pietro 2013、Di Pietro 2018、Liu 2019、Moreno 2018、Wang 2019、Wu 2017）。三项研究使用了免疫组化 （Mishra 2008， Wang 2019， Wu 2017）。三项研究使用了免疫测定 （Kitaya 2014， Wang 2019， Wu 2017）。一项研究检查了血清 （Kushnir 2016），另一项研究进行了抗体标记和流式细胞术 （Matteo 2009）。
慢性子宫内膜炎 （CE） 是一种以一个主要特征为特征的疾病：炎症。实际上，虽然活检结果进行了定义和分类，但病理生理途径仍不清楚。此外，CE 与不孕症或反复植入失败之间的关系仍在研究中。
首先，必须考虑到植入是囊胚和子宫内膜之间复杂相互作用的结果。不同的信号通路参与这个独特的生物环节，需要合适的子宫内膜才能成功植入。这种不稳定的平衡很容易被胚胎因素（这不是我们的研究关注点）或子宫内膜因素所改变。在这种情况下，CE 会抑制子宫内膜实现成功植入的能力。
我们的病理生理学模型从以下考虑开始：CE 炎症主要由感染引起。已经检测到不同的微生物，并且各种抗生素方案提高了 CE 不孕妇女给药后 IVF 的成功率。然而，我们认为感染只是一个更复杂的序列的触发因素，该序列由一个学术组织的流程图组成。
细胞因子和趋化因子分泌变化诱导白细胞群体募集改变。这两种情况会影响子宫收缩力、子宫内膜蜕膜化功能以及容受性和血管形成。主要作用是自噬，这是实现植入所必需的。
感染和自身免疫Infection and autoimmunity
在大多数 CE 患者中，微生物学分析（培养或 RT-PCR 分析）显示子宫内膜微生物阳性。然而，也有一些特定情况，我们无法识别任何微生物，或者微生物不可培养，这引发了对 CE 可能的自身免疫发病机制的怀疑。需要注意的是，CE 的特征是浆细胞浸润，这与几乎所有器官自身免疫反应有关，包括罕见的生殖系统自身免疫性疾病（即自身免疫性卵巢炎）。为了检验 CE 是一种自身免疫性疾病的假设，最近的一项研究 （Kushnir et al. 2016） 比较了患有 CE 的不孕女性与没有 CE 的不孕女性之间的不同炎症和自身免疫标志物。作者未能证明被比较的两组之间总免疫球蛋白、抗核抗体、甲状腺抗体和抗磷脂抗体的值不同 （p > 0.05），得出的结论是 CE 没有大量的自身免疫成分。尽管这些结果需要进一步证实，但自身免疫驱动的 CE 的假设目前不能成立。因此，我们的模型开始将感染视为 CE 的主要免疫触发因素。
众所周知，子宫腔在生理条件下并不是无菌的，而是栖息着大量主要属于乳酸杆菌属的微生物。因此，子宫内膜微生物的分离不一定与子宫内膜炎症相关。Cicinelli 等人通过进行宫腔镜和组织学检查以及子宫内膜和阴道培养来研究 CE 微生物 。研究结果可归纳如下：
1、CE 子宫内膜显示常见细菌的普遍存在。特别是，在 27.9% 的病例中发现了链球菌，在 25.5% 的病例中检测到来自肠道菌群的细菌（粪肠球菌和大肠杆菌）。10.0% 的病例检测到解脲脲原体，仅 2.7% 的病例检测到衣原体。未发现淋病奈瑟菌病例。
2、比较 CE 妇女的子宫内膜、阴道和宫颈内膜培养，以研究与病因药物的一致性百分比。链球菌、葡萄球菌、粪肠球菌和 U 存在统计学上的显著差异。解脲（发现在阴道样本中比在子宫内膜样本中更普遍）。
3、阴道和宫颈管培养与子宫内膜培养的一致性较低。特别是，葡萄球菌子宫内膜培养阳性没有任何阳性阴道发现。另一方面，衣原体在子宫内膜培养和宫颈管培养之间具有 100% 的一致性。相比之下，在大多数证明解脲支原体和酵母菌呈阳性的病例中，微生物也在阴道水平检测到。
然而，细菌培养仅限于那些能够在传统培养下生长的微生物。在患有 CE 的子宫内膜中，大约 10% 的培养物呈阴性（有组织学诊断），这归因于其他微生物（病毒或不可培养的细菌）的存在或自身免疫因子的存在。
Table 2 microorganism percentage detected at CE biopsies表2 CE活检检测到的微生物百分比
总之，危险微生物的增加和保护性微生物的减少都会导致潜在的子宫损伤。感染与炎症发展之间的联系是一个明确的途径步骤，因为大量研究已经阐明器官炎症疾病可由微生物引起。澄清一下，HAV、HBV 和 HCV 是众所周知的慢性肝炎原因，这可能导致肝硬化和肝癌。另一方面，阿尔茨海默病现在也与病毒感染有关，如人疱疹病毒 1 型 （HHV-1）、巨细胞病毒 （CMV） 和人疱疹病毒 2 型 （HHV-2） 。出于这个原因，更容易受到体外污染的器官也可能发展为慢性炎症性疾病，这似乎是合理的。特别是，感染和炎症之间的联系是我们途径中的第一步，它是由炎症刺激之间的相互作用介导的，如微生物产物、白细胞介素-1β （IL-1β）、白细胞介素-6 （IL-6） 和肿瘤坏死因子-α （TNF-α），以及 Toll 样受体 （TLR）、IL-1 受体 （IL-1R）、IL-6 受体 （IL-6R） 和 TNF 受体 （TNFR）。特别是脂多糖，是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，也是其宿主细胞上表达的 toll 样受体 4 的配体。因此，来自革兰氏阴性菌的脂多糖可能是慢性子宫内膜炎的触发因素和介质。
细胞因子失调Cytokine dysregulation
细胞因子是炎症介质。由于旁分泌因子分泌的改变，感染会导致异常的局部微环境。此外，子宫内膜微血管内皮通过介导白细胞的募集起关键作用。特别是，已报道以下与 CE 相关的信号通路：
1、CE 下调 IL-11 表达。miR-124-3p 上调是 IL-11 的负调节剂 。澄清一下，与 IL-11R α 结合的 IL-11 活性通过诱导子宫内膜上皮粘附分子 mRNA 表达来帮助滋养层侵袭。此外，IL-11 在蜕膜化中起关键作用，因为它促进孕激素诱导的人子宫内膜基质细胞蜕膜化，以及在子宫内膜血管形成中，促进血管生成和/或母体脉管系统的重塑。
2、CE 下调 CCL-4。CCL-4 是一种趋化因子，可吸引自然杀伤 （NK） 细胞和巨噬细胞，其活性对植入很重要，因为它们会产生血管生成因子，例如血管内皮生长因子 （VEGF），促进螺旋动脉重塑，从而支持滋养层细胞的植入。具体来说，CCL-4 可以负责从血浆 NK 细胞中募集子宫 NK 。
3、CE 上调 IGFBP-1，其表达通常在蜕膜化过程中增加 。然而，Wu et al. （2017） 发现关于 IGFBP-1 的结果不一致，它在 CE 中下调。除此之外，必须考虑到IGFBP-1是滋养层浸润的调节剂，特别是负调节剂。IGFBP-1 可能是蜕膜化的调节因子，是胚胎和蜕膜之间这种复杂相互作用的阻尼器。
4、CE 下调 IGF-1，IGF-1 介导雌激素在子宫内膜周期的增殖期对子宫内膜增殖的影响。可以找到关于 miR-27a-3p 作用的解释，miR-27a-3p 是 IGF-1 的负调节剂，在 CE 中上调。发现 miR-27a-3p 和 IGF-1 存在显著的抗相关比值 。
5、CE 上调 BCL-2 和 BAX。BCL-2 抑制 CASP-8，CASP-8 是一种促凋亡基因，在子宫内膜蜕膜化中发挥作用。CE 女性患者的 BCL-2 过表达使子宫内膜细胞对细胞凋亡更具抵抗力。然而，BAX 部分抵消 BCL-2 。这可能与子宫内膜细胞增殖和定型之间的不稳定平衡有关（参见“改变的自噬”部分）。
6、CE 增强子宫内膜微血管内皮细胞中的选择素 E 表达。选择素 E 通常不存在于非病理性子宫内膜的微血管中。特别是，选择素 E 的表达受 IL1b、TNF-a 和脂多糖的刺激 。然而，选择素 E 在蜕膜螺旋小动脉内的滋养层迁移中具有明确的作用。因此，我们可以推断，选择素 E 和其他选择素（L 或 P）之间的正确平衡是成功植入的必要条件，而选择素 E 的过度表达会导致不适当的滋养层浸润 。
7、CE 增强子宫内膜微血管内皮中的 CXCL13 表达，而它通常只存在于子宫内膜表面。CXCL13 表达仅通过脂多糖增强。CXCL13 可能在循环中幼稚 B 细胞选择性募集到子宫内膜中发挥作用，并在维持炎症方面起关键作用 。
8、CE 增强子宫内膜腺上皮中的 CXCL1 表达，而 CXCL1 通常无法检测且局限在基质中。脂多糖可增强 CXCL1 的表达 ，如上所述，它在将基质 B 细胞吸引到腺上皮细胞中起关键作用 。
9、与非 CE 子宫内膜相比，CE 子宫内膜中 IL-17 表达增加，IL-10 和 TGF-β1 表达减少 。特别是 IL-10 和 TGF-β1，是抗炎调节剂，由 Tregs 分泌。因此，它们都是炎症抑制减少和 uNK 细胞募集的标志物和介质 。
此外，人们对 mi-RNA 调控在 CE 中的重要性越来越感兴趣。最近，在奶牛中研究了外泌体的 mi-RNA 组成。特别是，外泌体是子宫内膜上皮释放到子宫腔中的细胞间通讯介质，参与信号蛋白（miRNA 和 mRNA）向胚胎或邻近子宫内膜的转移。已经确定了 CE 和非 CE 子宫内膜之间的差异，这需要进一步调查。特别是，在无子宫内膜炎奶牛和有子宫内膜炎的奶牛的外泌体中发现 118 个 miRNAs 的差异表达。在 CE 患者中，发现 52 个 miRNA 下调，66 个 miRNA 上调。
译者按，有关miRNA及表观遗传学改变与子宫内膜容受性，子宫内膜异位症，内膜息肉，子宫肌瘤等，以及RIF，RPL等相关性，后续文章还会分享。部分内容在前期文章中已经分享。可以参阅系列文章链接如下：
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响
王静：子宫内膜异位症是雌激素介导的免疫炎症反应（一）（EMS国际研究进展荟萃与若光观点合集）
EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（二）（1）（子宫内膜异位症国际研究进展荟萃与若光观点合集）
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（1-3），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
患有 CE 的女性在参与炎症、细胞增殖和细胞凋亡过程的基因中发生了子宫内膜表达改变。CE 与子宫内膜中细胞因子环境向 Th17 的转移有关，而不是 Treg 免疫。这些发现支持了 CE 与促炎免疫反应增加有关的观点，这通常与不良妊娠结局有关 。CE 上调 BCL-2 和 BAX 基因。由于细胞凋亡是月经周期和妊娠早期维持体内平衡的重要生理机制，因此 CE 女性抗凋亡因子与促凋亡因子比率的改变会影响囊胚植入过程中妊娠介导的组织重塑和子宫胎盘发育。此外，抗凋亡作用的普遍性可能解释了在 CE 女性患者中观察到的异常子宫内膜增生，形成子宫内膜微息肉，可能形成巨息肉。此外，慢性炎症甚至可能易诱发子宫内膜癌变 ，即使这种推测需要强有力的科学证实。CE 与不同的促炎和致癌介质的局部释放有关，例如一氧化氮 （NO）、细胞因子 （IL-1β、IL-2、IL-6 和 TNF-α）、生长因子和趋化因子。这些介质可能使子宫内膜炎症微环境更易发生肿瘤。（译按：这些也是子宫内膜异位症和腺肌症，以及内膜增生过长，内膜息肉等疾病的炎症微环境相似，支持我们一直坚持的关于内膜炎症与内异症，腺肌症，肌瘤，息肉等病理直接相关的观察认知）。
白细胞浸润Leukocyte infiltration
细胞因子高表达后，在子宫内膜中产生一个新的微环境，其主要目标不再是植入，而是针对外源性因子的免疫防御。在正常的子宫内膜中，B 细胞可以在子宫内膜基质中找到，但在表面上皮、腺体上皮或腺腔中找不到。在 CE 中，B 细胞在功能层募集，单细胞可以在上皮细胞之间和腺腔内找到。另一方面，T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞与非病理性子宫内膜相比没有表现出不同的模式。因此，可以假设 CE 炎症依赖于 B 细胞反应。更具体地说，CE 的特征是特定的 Ig 类表达。CE 子宫内膜具有比生理子宫内膜更高的携带 Ig 的子宫内膜基质细胞密度。IgM+、IgA1+、IgA2+、IgG1+和IgG2+的密度较高，但IgG2+是CE中最主要和最奇特的Ig类。特别是，IgG2 是对抗细菌荚膜多糖抗原的主要效应物 。因此，CE 中这种独特的 Ig 亚类表达可能是由于对感染触发因素的反应是子宫内膜浆细胞浸润的原位产生所致。
在过去的 30 年里，人们对与胚胎植入相关的一类特殊白细胞（即 uNK）越来越感兴趣。已在基质蜕膜化区域检测到这些细胞，包括黄体酮处理的子宫内膜、异位妊娠的宫内蜕膜和正常妊娠的宫外蜕膜。它们可能通过促进充分的血管重塑在正确的蜕膜化中发挥作用。在 CE 中，在子宫内膜分泌期，子宫内膜显示子宫 NK 细胞的百分比较低（CD56+ CD16- 和 CD56brightCD16-）。这一发现可能表明，不同的白细胞模式可能会影响 CE 的子宫内膜蜕膜化，并随后影响胚胎植入。此外，为了阐明 uNK 细胞的免疫调节作用，我们认为发现 uNK 细胞而不是外周血 NK 细胞选择性表达免疫调节蛋白的基因。特别是，它们在妊娠早期表达糖调蛋白和半乳糖凝集素-1、跨宽四蛋白、整合素、凝集素样受体和抑制受体 （KIR），在母胎界面提供局部免疫抑制环境。
[译者按：因此，目前国内免疫套路基于降低外周血NK细胞毒性的所谓论调和免疫用药，均不符合免疫基础认知，前期文章可以参阅如下：]
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
因此，uNK 可能参与适当的子宫内膜血管形成和免疫调节。相反，在 CE 子宫内膜中，观察到这些细胞的减少，这可能会损害植入[译者按：uNK细胞的不足，影响蜕膜化，加重蜕膜化缺陷]。参阅前文链接如下：
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、4）
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、6）
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（一、8）
关于 T 淋巴细胞，Matteo 等人发现 CE 子宫内膜中 CD3+ 细胞的百分比更高，特别是 CD4 细胞的百分比显著更高 。有趣的是，以前的研究已经证实了 Treg 细胞在植入窗口期间调节局部免疫调节中的重要作用。半同种异体胚胎移植被 Th1/Th2 和 Th17/Treg 细胞免疫反应的特殊平衡所耐受 。特别是，由于产生抗炎介质 TGF-β 和 IL-10，Tregs 抑制了滋养层中母体对父系抗原的同种异体反应性免疫反应。此外，在 CD4+ T 细胞中，大约 10% 至 30% 表达 Treg 转录因子 FOXP3。uNK 和 Tregs 之间的复杂相互作用以及适当的血管化和蜕膜化正在研究中。因此，T 细胞不稳定的平衡会影响子宫内膜对胚胎的接受 。（译按： 有关Treg 转录因子 FOXP3相关影响植入和反复流产的具体机制及其有限性，后续我们还会分享相关进展）。
子宫收缩力改变Altered uterine contractility
在正常情况下，在月经周期期间，子宫内膜中存在不同的波收缩模式。从学术角度来看，收缩波可分为三种模式：眼底到子宫颈（顺行）、子宫颈到眼底（逆行）、对立（冲突波同时从眼底和子宫颈开始并在子宫中部汇合）、不传播（子宫肌层活动从不同部位无序开始）和不存在。此外，在子宫内膜波 （endometrial wave，EW） 模式的特征中也可以观察到周期依赖性变化。更具体地说，在卵泡期顺行早期，EW 占主导地位，其特征是振幅和频率高。在围排卵期期间，EW 在大多数情况下是逆行的。EW 活性在很大程度上在整个分泌期不存在。从生理学和临床角度，据推测，顺行 EW 的目的是在月经期和早期增殖期排空子宫腔。围排卵期的逆行 EW 可能与精子从阴道到输卵管的主动运输有关，而黄体期的静止状态可能促进胚胎植入过程 。
Pinto 等人在 2015 年研究了患有 CE 的非孕妇的子宫收缩力，并证明受 CE 影响的女性的周期依赖性子宫收缩力发生了改变 。特别：
1、与非 CE 子宫相比，CE EW 显示围排卵期逆行收缩的发生率降低了 3.3 倍。
2、黄体中期的 CE EW 在 20% 的病例中显示出顺行或逆行的传播收缩活动。相比之下，非 CE EW 是本地的和非传播的。
EW 起源于交界区 （JZ），这是子宫内膜和子宫外肌层之间的过渡界面 [60]。不同的子宫内膜和子宫肌层病变可能导致 JZ 厚度和活性的改变，例如子宫腺肌病和肌瘤 。出于这个原因，平托推测，即使是发生在慢性子宫内膜炎中的慢性炎症过程，也可能影响 JZ 功能。事实上，改变的白细胞群和旁分泌因子的改变模式会影响 JZ 附近的子宫内膜，诱导收缩力改变，从而导致不孕。
译者按，王若光教授的讲课10多年前就提出了，子宫内膜蠕动波 （endometrial wave，EW）最重要关联与子宫内膜异位症，腺肌症，肌瘤和内膜息肉，内膜炎相关，这也是围排卵期，移植期，早孕期，以及中晚孕宫缩的机制和影响妊娠成功的主要因素，这在临床非常普遍。但几乎所有医生并未认知。请参前期链接如下：
王若光：阻止大月份妊娠失败（流产和死胎）2022年10月30日生殖医学互联网论坛第22期专题会诊
子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制
血管形成改变Altered vascularization
血管是炎症过程中的重要参与者。此外，它们是功能性息肉的主要形态学元素，其中在功能层中可以看到大口径动脉化血管。出于这个原因，人们对检测息肉和 CE 之间的关系产生了新的兴趣。从这个考虑开始，我们考虑了以下研究。
Carvalho （2013） 研究了 CE 分泌型子宫内膜血管的改变 [62]。CE 中的主要解剖病理学修饰按降序排列：
1、高血管密度伴内皮增生和肿胀，伴有透明血管壁增厚伴管腔闭塞。
2、血管壁透明增厚伴管腔闭塞。
3、血管密度高，伴有内皮增生和肿胀。
4、高血管密度伴内皮增生和肿胀与小血管血栓形成相关。
5、透明血管壁增厚伴管腔闭塞和小血管血栓形成。
6、高血管密度伴内皮增生和肿胀，伴有透明血管壁增厚，伴有管腔闭塞和小血管血栓形成。
7、高血管密度伴内皮增生和肿胀伴透明血管壁增厚伴管腔闭塞伴管腔闭塞和节段性纤维蛋白样变性。
8、小血管血栓形成。
根据这项研究，在 85.7% 的病例中，血管变化与 CE 相关，而仅在 7.3% 的病例中观察到没有血管变化的 CE。特别值得注意的是，这些血管改变几乎与息肉维管轴上的厚壁血管相同。根据这些观察结果，可以假设息肉的血管轴可能代表与 CE 相关的血管病变的发展阶段。此外，目前正在研究子宫内膜炎、息肉和不孕症之间的密切关系 。最近研究了子宫内膜息肉与 CE 之间的关系，主要结果之一是 EP 通常对 CD-138 具有免疫反应性，这意味着慢性子宫内膜炎症可能在其发病机制中发挥作用 。这三种疾病很可能具有独特的病理基础，炎症是最可能的候选者。然而，需要进一步的研究来证明这种关系。
译者按：子宫内膜异位症相关炎症免疫反应，以及缺氧机制等是NK细胞功能缺陷，以及血管内皮生长因子（VEGF）表达增加的主要病理，VEGF表达增加也是子宫内膜异位症，腺肌症，肌瘤和息肉，以及内膜增生过长导致子宫异常出血的最主因之一。同时此类病人还易合并纤溶及凝血机制缺陷。因此，异常出血（AUB）成为上述此类病人最重要临床表现和难缠病理之一。参前期文章链接：
子宫内膜异位症研究进展与若光观点合集（7-9），EMS是雌激素介导的免疫炎症反应，使之具有独一无二的特征（三）
子宫内膜异位症及PCOS与子宫异常出血（AUB），雌效应，低雄，孕激素抵抗及PALM-COEIN系统
这些病理发现有可能以一系列不同的方式阻碍子宫内膜的容受性，并随后阻碍植入。首先，必须考虑到血管密度增加与复发性早期妊娠丢失有关。造成这种情况的一个可能原因是由于活性氧的有害影响，在植入早期环境氧合的增加。相比之下，正常的胎盘发育发生在相对缺氧的环境中。其次，肿胀、内皮增生、小血管血栓形成和管腔闭塞可能会损害血流储备。这种考虑可能与心肌中的微循环病理学相当。在这种情况下，当微血管受管腔狭窄影响时，冠状动脉血流储备减少 。类似地，可以推测我们可以定义的“子宫内膜血流储备”可能会受到管腔损伤的影响。具体来说，在需要胎盘发育的情况下，可以减少这种血液灌注。总之，血管效率过高和降低都可能导致胚胎植入的失败，影响妊娠成功。
译者按：国内部分医生经常在早孕期间超声检测子宫动脉血流，并以此提示的血流阻力高而使用低分子肝素增加血供的论调，提示对早孕期正常缺氧是胎盘形成和血管形成的基础并不理解。但内膜纤维化或严重血液灌注不足时，主要是宫缩和张力及炎症和母胎界面小血管炎症相关，这与糖尿病，以及内膜炎，内异症等高度关联。
蜕膜化改变Altered decidualization
子宫内膜基质细胞 （ESC） 参与蜕膜化过程。雌激素和孕激素调节蜕膜以促进胚胎着床，IGF-1 和 IGF-2 是激素作用的介质 。特别是，在接受左炔诺孕酮治疗的女性中，雌激素刺激子宫内膜中 IGF-I 基因的表达，而 IGF-II 在子宫蜕膜化子宫内膜中上调 。然而，需要更多的研究来阐明 IGF 通路与性激素在蜕膜化中的关系。
在这个级联反应开始时，重要的是要了解雌激素受体 （ER） 表达在早期增殖期达到峰值，而腺体和基质子宫内膜的晚期增殖期和早期分泌期表达略有下降。然后它显示分泌期晚期的显著减少，特别是在腺细胞中。另一方面，孕激素受体 （PR） 表达在增殖期和分泌期逐渐增加，在分泌后期降低，尤其是在腺细胞中。
这种荷尔蒙模式是蜕膜化的主要促进剂。具体来说，蜕膜与胎盘合作，允许胎儿和母亲之间进行营养、气体和废物交换，还产生激素、生长因子和细胞因子，如催乳素 （PRL）、促肾上腺皮质激素释放因子 （CRF）、胰岛素样生长因子结合蛋白-1 （IGFBP-1） 和白细胞介素-15。蜕膜还可能调节滋养层侵袭和母体免疫系统耐受性。
译者按，有关蜕膜化缺陷，孕激素抵抗等相关知识及对妊娠成败影响几年前王若光教授就有分享，但目前临床医生对此普遍仍未认知。
为了阐明 CE 在子宫内膜蜕膜化中的作用，考虑了两项研究：Wu （2017） 和 Mishra （2008），他们都研究了 CE 对子宫内膜蜕膜化的影响 。主要发现可以总结如下：
1、PRL 和 IGFBP-1 是蜕膜化的标志物，在 CE 中均降低 。重要的是，PRL 水平表达降低以前与自发性早期妊娠丢失相关（译者按，临床盲目过度诊断高泌乳素或微腺瘤，以及过度使用溴隐亭降低泌乳素十分普遍，这提示对泌乳素相关生殖生理并不理解，而泌乳素主要是应激性激素，诊断高泌乳素血症及垂体微腺瘤需要严谨，盲目过度使用溴隐亭时，影响黄体功能加重不足，影响内膜转化，从而加重子宫内膜异位症和腺肌症，以及影响蜕膜化，加重蜕膜化缺陷）。特别是，PRL 在胚胎植入中的作用可能与有害的肽抑制（例如 IL-2）和细胞因子刺激（例如 TNF-a）有关。因此，这些细胞因子可以募集免疫细胞，使 ESC 对 Fas 介导的细胞凋亡敏感，并促进与囊胚相互作用的分子的释放，从而成功植入 。相比之下，IGFBP-1 是更复杂的通路的一部分，即叉头转录因子叉头盒 O1A （FOXO1）。特别是，IGFBP-1 在子宫内膜细胞分化中发挥作用 。
1、在同时患有子宫内膜异位症和 CE 的患者中，产生的 PRL 和 IGFBP-1 浓度往往低于无 CE 的子宫内膜异位症患者。
2、PRL 和 IGFBP-1 的降低很可能源于基因表达。事实上，两者的 mRNA 水平在 CE 中都较低。如上所述，在这种情况下，子宫内膜异位症患者也出现了类似的趋势 。
3、在 ESC 中，CE 子宫内膜中 ERα 和 ERβ（雌激素受体 α 和 β）以及 PRA 和 PRB（孕激素受体 A 和 B）的表达高于非 CE 子宫内膜 。
4、在 CE 蜕膜中，蜕膜化 ESC 的细胞数量增加 。特别是，如果考虑 Ki-67，可以注意到透明的细胞增殖。Ki-67 是细胞增殖的标志物，它在子宫内膜细胞中的表达在卵泡期达到峰值，然后在黄体早期下降一半，在黄体中期和晚期下降。子宫内膜腺体和基质细胞中 Ki-67 在肉芽肿和 CE 中的表达均显著高于对照组。
该数据表明 CE 修饰了蜕膜化。特别是，CE 通过减少雌激素和孕激素的作用来减慢蜕膜成熟。如果真正原因尚不清楚，我们或许可以观察到受体上调，并推测炎症可能是导致性类固醇抵抗的原因。以前，人们注意到妊娠早期 PR 活性的丧失导致着床部位的吸收。此外，已经证明黄体酮促进 ESC 分化。ERα 和 PRA 是介导子宫胚胎植入和维持妊娠关键功能的主要亚型 。综上所述，这些发现可以帮助假设 CE 子宫内膜中的雌激素和孕激素作用降低并导致胚胎植入改变。
总而言之，我们可以推测 CE 子宫内膜中的分化刺激较少，增殖的可能性更大，这导致更多的 ESC 数量减少。因此，与较多 ESC 数量相关的性激素受体的异常表达导致子宫内膜难以为正确植入做好准备。
自噬改变Altered autophagy
自噬是溶酶体介导的蛋白质降解的一种机制，通过回收氨基酸、减少受损蛋白质的数量和调节细胞内蛋白质水平以响应细胞外信号，这是维持细胞稳态所必需的。特别是，自噬对炎症反应的诱导和调节具有重要影响，调节 Treg 细胞，支持其谱系稳定性，并延长其预期寿命。
考虑到 CE 与促炎免疫反应增加相关的事实，已经证明在 CE 子宫内膜中，微管相关蛋白 1A/1B-轻链 3（LC3-II 蛋白）的水平显著升高，而 mTORC1 的水平显著低于对照组。
首先，必须考虑到 LC3-II 是 LC3 的跨膜形式，LC3 是一种在哺乳动物组织中普遍分布的可溶性蛋白。LC3 以两种形式存在：胞质形式 （LC3-I） 和脂质磷脂酰乙醇胺偶联形式 （LC3-II），插入自噬体的内膜和外膜。含 LC3 的囊泡数量增加和 LC3 通量增加表明自噬体形成和清除活跃。然而，LC3 的增加可能对细胞有害并促进细胞死亡，这可能会损害子宫内膜细胞并导致植入改变。
相反，mTOR 是细胞代谢的调节因子，在调节细胞自噬中起着至关重要的作用。mTOR 作用依赖于将信号从环境整合到细胞核，以调节细胞代谢、增殖、存活和自噬。事实上，胎盘中的 mTOR 作用与婴儿的出生体重呈正相关。特别是，mTOR 是一种自噬阴性调节剂，通过调节免疫蛋白酶体降解来改变炎症反应。此外，mTOR 在植入后阶段起关键作用，其减少可导致胎儿胎盘生长减少和吸收率增加。
图1 慢性子宫内膜炎通路Chronic endometritis pathway
优势和局限性Strength and limitations
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第三部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战
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