生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、20），即第二部分第20篇。
目录（已发文章链接）
外周血NK细胞与母胎界面母NK细胞功能及其免疫机制不同系列
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第1~20篇链接如下）本文：（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（二、28）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、31）复发性植入失败女性的先天性和适应性免疫失调（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（第1~3篇链接如下，后续54篇发出）
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15、1）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义（三、15、2）子宫肌瘤（平滑肌瘤）和月经量过多
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24、1）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、24、2）月经失调和子宫内膜异位症发展
（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、36）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、38）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗学的意义
（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论
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本文为第二部分第21篇，这是发表在Immunological Medicine Volume 44, 2021 - Issue 2的一篇综述文章。炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症在生殖中，炎症过程在许多妊娠并发症的发展中起重要作用，例如早产/分娩、复发性流产、复发性植入失败和子痫前期。炎症可由微生物和非微生物原因引发。胎母界面和子宫的细菌感染可诱发早产/分娩、流产和慢性子宫内膜炎。相比之下，没有感染的炎症或“无菌性炎症”也会导致多种并发症，例如早产/分娩、流产或子痫前期。巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和不变的自然杀伤 T 细胞等免疫细胞会促进异常炎症。此外，还涉及细胞因子、趋化因子和几种炎症介质。另一方面，在整个怀孕过程中，成功的后代需要适当的炎症。在本文中，我们讨论了怀孕和炎症与免疫学改变之间的关系。了解炎症在妊娠并发症中的作用可能会为正常妊娠的进展以及妊娠并发症的治疗建立新的视角。关键字：炎症，早产/分娩，流产，子痫前期，植入失败
1. 引言
炎症是宿主对微生物感染的防御反应的一部分。它包括细菌感染期间巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能；T 细胞和 B 细胞对病毒感染的识别、激活和细胞毒活性；以及这些免疫细胞在消除微生物方面的关键作用。然而，炎症的概念已被广泛认为是一种免疫反应，与病原体感染无关。在许多病症中观察到异常、过度或抑制性炎症，例如癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病。没有感染的炎症被称为“无菌性炎症”和免疫细胞（先天免疫细胞和获得性免疫细胞）及其相互作用是导致这种炎症的原因。在生殖过程中，怀孕期间的许多并发症都与炎症不足有关（如LUFS）。微生物感染是妊娠期并发症发展的重要因素；然而，有时在这些并发症中没有检测到明显的病原体。这些发现表明，妊娠期间并发症的发展可由微生物或非微生物原因诱发。急性绒毛膜羊膜炎 （aCAM） 被认为对早产/分娩的发展特别重要；然而，最近的研究报告称，许多早产/分娩的临床病例在没有明显感染的情况下发生。事实上，抗生素并不总是对治疗早产/分娩有益 。子痫前期以妊娠期高血压、蛋白尿和水肿为特征，与无微生物感染的母体过度炎症反应有关。此外，不孕症患者有时被诊断为慢性子宫内膜炎，抗生素可以提高着床率。有趣的是，炎症反过来会对怀孕进展产生有益影响。在整个妊娠过程中，例如排卵，将胚胎植入母体子宫内膜，此外，炎症介质在人类分娩中起着关键作用，在这篇综述中，我们重点关注由微生物和非微生物原因诱导的炎症的妊娠并发症和特征特征，以及免疫功能的微妙平衡。1.1. 急性绒毛膜羊膜炎Acute chorioamnionitis
早产/分娩被认为是妊娠期最常见的并发症，有时决定新生儿发病率和死亡率，急性绒毛膜羊膜炎 （aCAM） 的存在，其特征是中性粒细胞浸润到绒毛膜羊膜，通常被认为与细菌感染有关，并且经常在早产胎盘中观察到。既往研究报道，细菌感染会诱发促炎细胞因子（例如白细胞介素 （IL）-1β、肿瘤坏死因子 （TNF）-α 和 IL-8）、炎症介质（例如血小板活化因子、前列腺素、白三烯、活性氧和一氧化氮，NO）的产生，以及妊娠期间巨噬细胞和其他宿主细胞的趋化因子。蜕膜的 IL-1 产生可促进蜕膜和羊膜产生前列腺素，是宫内感染期间触发分娩的重要因素。此外，IL-1 可诱导子宫肌层收缩，导致早产。响应细菌感染从蜕膜产生的 TNF-α 也可以促进蜕膜、羊膜和子宫肌层产生前列腺素。TNF-α 和 IL-8 可诱导基质金属蛋白酶 （MMP） 的产生，从而促进人类妊娠期宫颈成熟和胎膜破裂（羊膜裂缝）。因此，与细菌感染相关的 aCAM 是早产宫颈成熟、分娩和胎膜破裂开始的重要发现。早产根据分娩胎龄分为以下三类：极早产（小于 28+0周）、中度早产 （28+0–33+6周）和晚期早产 （34+0–36+6周）。aCAM 的组织学发现涉及约 20%-60% 的早产胎盘。特别是，aCAM 的患病率随着胎龄的升高而升高，极早产的发病主要由 aCAM 。上行或血行细菌感染可引发早产和胎膜破裂。导致宫内感染的主要微生物是 解脲脲原体、人支原体、无乳链球菌、大肠埃希菌、梭杆菌和阴道加德纳菌。因此，感染这些微生物中的一种或多种与组织学 aCAM 有关。然而，最近的研究表明，胎盘中 aCAM 和羊水中细胞因子过多的许多临床病例并不总是涉及明显的微生物感染。因此，aCAM表现为过度炎症伴中性粒细胞蓄积，可由微生物或非微生物原因诱发（参见'无菌性炎症'部分）；细菌感染并不总是与 aCAM 相关。更重要的是，子宫液感染或炎症的过度进展会引发新生儿问题，例如呼吸窘迫、坏死性小肠结肠炎、神经发育障碍和精神疾病。事实上，组织学 aCAM 是在分娩后而不是分娩前诊断的。因此，对于确定适当的分娩方式和时间，非常需要评估妊娠期间过量的细胞因子环境和 aCAM 水平。最近的研究表明，羊水中 IL-8 的水平是预测组织学 aCAM 的有用标志物，通过羊膜穿刺术和高灵敏度 PCR 准确检测羊膜腔内微生物有助于确定早产患者的适当抗生素治疗。总的来说，aCAM 和微生物或非微生物原因诱导的过度宫内炎症有时会增加新生儿严重疾病的发生率。1.2. 慢性绒毛膜羊膜炎Chronic chorioamnionitis
绒毛膜羊膜炎 （CAM） 分为两类：aCAM（急性）和慢性 CAM （cCAM）。前者与如上所述的中性粒细胞浸润绒毛膜羊膜有关，传统上简称为“CAM”。后者的特征是淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，并且仅在最近十年才被定义。最近的一份报告表明，aCAM 是极早产的最常见原因，而 cCAM 是晚期早产的最常见原因。另一份报告显示，39% 的 cCAM 病例发生在早产/分娩中。一般来说，aCAM 主要由感染引起；然而，cCAM 的病因不仅涉及感染，还涉及其他因素。既往报告表明存在宫内病毒感染，例如腺病毒、巨细胞病毒、细小病毒和肠道病毒；然而，在 cCAM 中未检测到特异性感染病因 。此外，另一份报告表明 cCAM 可能具有非感染性免疫性原因 。Arenas-Hernandez 等人认为，效应细胞和活化的 T 细胞在没有中性粒细胞浸润的情况下在胎母界面上引发病理炎症，这种炎症会导致早产。最近，讨论了 cCAM 与无菌性炎症相关的早产/分娩之间的关系。此外，在胎母界面炎症的背景下研究了先天免疫细胞，例如不变自然杀伤细胞 （iNKT） 和树突状细胞 （DCs）。iNKT 细胞是先天淋巴细胞的一个亚群，可识别非多态性 CD1 分子上的脂质或鞘糖脂抗原。人外周血中 iNKT 细胞的数量非常低；然而，iNKT 细胞具有多种效应功能，可以快速产生大量多种类型的细胞因子。事实上，iNKT 细胞在人类和小鼠的蜕膜中以很小但强大的比例存在 。DCs 是抗原识别和呈递给 T 细胞的关键参与者之一，它们参与维持小鼠和人类的健康妊娠。在 DCs 上的模式识别受体 （PRRs，Pattern Recognition Receptor） 识别抗原后，DCs 通过 T 细胞受体 （TCR） 和主要组织相容性复合体 （MHC） 之间的直接相互作用或通过细胞因子网络的间接途径调节 T 细胞。在我们最近的研究中，在人类无 aCAM 的晚期早产儿的蜕膜中观察到 iNKT 细胞和 DC 的积累，并且从有 aCAM 的蜕膜获得的 DC 与从没有 aCAM 的蜕膜获得的 DCs 之间存在功能差异 。另一项研究描述了在早产晚期 aCAM 丰度较低的基底蜕膜中，活化的 iNKT 样细胞比足月分娩的细胞更丰富。总的来说，这些先天细胞可能在 cCAM 或不育性炎症的早产/出生中起重要作用（参见“无菌性炎症”部分）。可能需要准确评估 aCAM 和 cCAM，包括先天细胞和效应细胞的动力学，以了解它们在早产/分娩中的机制参与。1.3. 无菌性炎症Sterile inflammation
1.3.1. 警报蛋白和 PRRs，Alarmins and PRRs
炎症过程对怀孕至关重要：特别是植入、防止外源性病原体和分娩。然而，过度炎症会引发许多与怀孕相关的并发症，例如不孕症、复发性流产、早产 和子痫前期 。最近，“无菌性炎症”或没有明显致病性感染的炎症与癌症等多种疾病有关、糖尿病肾病、心血管疾病 、肺部疾病和环境微粒 。无菌性炎症是由内源性分子诱导的，例如高迁移率族蛋白1 （HMGB1，High Mobility Group Box 1）、IL-α、IL-33、热休克蛋白 （HSP） 和 S100 蛋白，这些分子在没有感染的情况下由组织和细胞损伤释放。这些分子统称为警报素（alarmins）。PRRs（模式识别受体，Pattern Recognition Receptor）通过 TLR、NOD 样受体 （NLRs）、C 型凝集素受体 （CLRs） 以及抗原呈递细胞 （APCs）、巨噬细胞和 DCs 上的晚期糖基化终末产物 （RAGEs） 受体识别这些警报素 。在 APCs 的免疫刺激活性被警报蛋白上调后，这些细胞可以直接或间接刺激其他免疫细胞、T 细胞、中性粒细胞、NK 细胞和 iNKT 细胞，导致促炎细胞因子和趋化因子的产生。无菌性炎症可导致分娩和其他产科并发症的发生：着床失败、流产、早产/分娩、胎儿生长受限和妊娠期子痫前期，事实上，我们经常经历许多先兆子痫、胎儿生长受限和早产/分娩的临床病例，但没有明显的病原体感染。TLRs、NLRs 和 CLRs 不仅在 APCs 上表达，而且在蜕膜、胎盘、膜和子宫肌层中表达。因此，胎母界面也可以成为警报素的直接目标。1.3.2. 早产/分娩Preterm labor/birth
最近，报道了几项与无菌性炎症相关的早产/分娩的研究。Yoneda 等人报道，约 70% 的早产患者含有微生物阴性羊水 。此外，在早产患者中，羊水中无菌性炎症比微生物相关炎症更常见。在这项研究中，羊水中 HMGB1 浓度高的患者比 HMGB1 浓度低的患者更早分娩。HMGB1 普遍存在于细胞核中以维持核小体稳定性，并在组织损伤和细胞死亡时在细胞外释放。细胞外 HMGB1 与多种受体结合，包括 toll 样受体 （TLR）2、TLR4、TLR9、RAGE 和 CD24，并导致核因子-κB （NF-κB）、细胞外信号调节激酶 1/2、p38 丝裂原活化蛋白激酶和 Src 家族激酶的激活。最终，会引发过度炎症。另一项研究表明，早产患者的 HMGB1 水平升高 。在我们针对无 aCAM 的早产研究中，我们观察到早产和/或胎膜破裂患者活的 APC 中 HMGB1 的产生显著高于未足月分娩和/或胎膜破裂的患者。这些结果表明，HMGB1 是无 aCAM 的早产的触发或诱导因素。在小鼠模型中，羊膜腔内注射 HMGB1 促进了早产和分娩。因此，HMGB1 可能在一定程度上促进了早产/分娩的发生。来自胎盘的游离胎儿 DNA （cffDNA） 迁移到母体系统也被研究用于早产/分娩作为警报蛋白。这种 cffDNA 在母体血浆中观察到，可能是早产的预测标志物和危险因素。IL-1 在炎症和感染中起关键作用，包括 IL-1α 和 IL-1β。IL-1β 的产生通过炎性小体响应内源性和外源性抗原而受到严格控制（参见“炎性小体”部分）。相比之下，IL-1α 在细胞质中普遍表达，但在坏死或凋亡期间，它会在细胞外释放，在那里它起着警报蛋白的作用。几项研究表明，早产/分娩期间 IL-1α 水平升高。有无菌性羊膜内炎症的羊水中 IL-1α 水平显著高于无无菌性羊膜内炎症的羊水。Figueroa 等人表明，在羊水培养呈阴性的羊膜穿刺术患者中，与羊膜穿刺术 7 天后分娩的患者相比，7 天内分娩的患者的 IL-1α（以及 IL-6 和 IL-8）浓度存在统计学差异，但 IL-1β 浓度没有统计学差异 。这些结果表明，羊水中的 IL-1α 可能会影响导致早产/分娩发生的炎症的发展。如上所述，警报蛋白可能在过度炎症和早产发生中起关键作用；然而，导致他们获释的机制尚不清楚。事实上，包括滋养细胞在内的胎盘组织含有许多警报素、HMGB1、cffDNA、IL-1α 和尿酸，它们可以引起无菌炎症反应。因此，胎盘功能障碍、创伤和母体代谢异常引起的缺氧可能促进了警报蛋白，然后可以促进无菌性炎症。有趣的是，一些研究指出，在没有微生物相关炎症的情况下，iNKT 细胞可能会导致早产/分娩的发生。iNKT 细胞可以通过 IL-12 分泌和 CD1d 不变的 TCR 相互作用被 APC 间接或直接激活，并存在于胎母界面。Louis 等人认为，与足月分娩患者相比，晚期早产患者在蜕膜中获得的 iNKT 样细胞的数量丰富。此外，罗格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活的受体γ激动剂，可防止 α-半乳糖神经酰胺 （α-GalCer，α-galactosylceramide） 诱导的小鼠早产，α-GalCer 是最初在海洋海绵（marine sponges）中发现的糖脂抗原之一，已知是 iNKT 细胞的特异性激活剂。在我们之前对早产患者的研究中，我们观察到没有 aCAM 的蜕膜中的 iNKT 细胞数量高于有 aCAM 的患者。此外，Rinaldi 等人观察到有分娩的早产和无分娩的早产之间 iNKT 细胞的数量没有统计学差异；然而，iNKT 细胞识别的 CD1d 表达在分娩早产中增加。在我们最近对无 aCAM 的早产研究中，有分娩迹象（分娩和/或胎膜破裂）的早产中 CD1d 、 TLR4 和 RAGE 的表达高于无分娩迹象的早产。总的来说，警报蛋白、先天免疫细胞（如 APCs 和 iNKT 细胞）以及这些细胞的相互作用可能参与诱导与无菌性炎症相关的早产/分娩。1.3.3. 流产和不孕Miscarriage and infertility
无菌炎症和先天免疫细胞在流产和不孕症的发生中也起着重要作用。特别是，这些并发症被认为与 DCs 的功能有关。在人类中，DCs 由浆细胞样 DCs、单核细胞衍生的 DCs 和常规（经典）DCs （cDC） 亚型。cDC 类型可进一步分为两个主要子集：cDC1 和 cDC2。cDC1 亚群具有建立辅助性 T （Th）1 极化的能力，cDC2 子集可诱导 Th2 极化。在小鼠中，cDC 也分为 cDC1 和 cDC2 亚群。与人类类似，小鼠 cDC1 可以激活 Th1 细胞，而 cDC2 细胞可以诱导 Th2 显性。DCs 有助于小鼠和人类成功怀孕。在小鼠中，子宫 DCs 的耗竭导致着床失败和胚胎吸收。包埋在蜕膜中的 DCs 可以建立对胚胎的耐受性。我们的研究表明，怀孕期间 cDC2 亚群的耗竭诱导了小鼠流产而没有感染。我们还研究了在接受α-GalCer干预的小鼠体内的妊娠情况，α-GalCer 是 iNKT 细胞的特异性激活剂，作为无菌炎症诱导的流产模型，α-GalCer 的给药引起了小鼠流产，cDC1 和活化的 iNKT 细胞积累 。此外，将与 α-GalCer 共培养的 DC1s 过继转移到怀孕小鼠中，以及将 α-GalCer 腹膜内施用后 iNKT 细胞过继转移到 iNKT 缺陷小鼠中也诱导流产。这些结果表明，激活的先天免疫细胞 DCs 和 iNKT 细胞直接导致流产，而没有微生物相关的炎症。有趣的是，α-GalCer 诱导的流产和早产通过罗格列酮和 Tokishakuyakusan（一种传统的日本草药Kampo）治疗得到改善。因此，先天免疫细胞、DCs 和 iNKT 细胞不仅与早产有关，而且与无感染的流产有关。警报蛋白（Alarmins）也与流产和植入失败有关。妊娠大鼠着床当天 HMGB1 水平降低，后第 3 天施用 HMGB1 诱导流产。在人类中，HMGB1 与其受体 RAGE 之间的相互作用促进了炎症，其中单核细胞迁移是通过在妊娠早期通过增加细胞因子和趋化因子（如 IL-6、IL-8 和 CCL2）的产生而发生的 。最近的观察揭示了 S100 蛋白与流产之间的关系。Nair 等人报道，S100A8 蛋白的全身水平在早期妊娠丢失患者中升高 。这表明 S100A8 蛋白可能可用作早期妊娠丢失的预测标志物。对于妊娠早期的炎症过程，与生育能力患者相比，复发性流产患者分泌中期子宫内膜细胞和血液样本中 IL-12 、 IL-18 、 IFN-γ 、 细胞内粘附分子-1 、白血病抑制因子和迁移抑制因子水平丰富；因此，炎症反应与复发性流产有关。即，与警报蛋白相关的炎症可能与流产和植入失败的发生有关，而没有微生物相关感染。阿司匹林、低分子肝素 （LMWH） 以及这些药物的组合被认为是治疗复发性流产和复发性植入失败的有益疗法。据报道，这些治疗不仅具有抗凝作用，还具有抗炎作用。此外，LMWH阻断HMGB1-RAGE相互作用，并显示出对胎盘的抗炎作用（参见'子痫前期'一节。最近，包括类固醇在内的免疫调节药物，静脉注射免疫球蛋白 、TNF-α 拮抗剂、粒细胞集落刺激因子 （G-CSF） 激动剂和静脉注射脂肪乳也被尝试用于治疗复发性流产和复发性植入失败（这些治疗过度而其效果是有争议的）。怀孕前释放的警报蛋白（alarmin）水平升高会增加不孕症和复发性流产的风险; 后者可能是由影响绒毛膜绒毛中基因表达的 HMGB1 基因多态性引起的。我们最近的研究结果还表明，从巧克力囊肿获得的非免疫细胞和 APCs 中的 HMGB1 水平高于从非巧克力囊肿中获得的 HMGB1 水平。最近的一份报告表明，IL-33 存在于卵巢肿瘤的囊性液中，与子宫内膜异位症和不孕症的发病机制有关，这些发现表明，孕前警报蛋白（alarmin）释放水平升高可能是不孕和复发性流产的风险。1.3.4. 子痫前期Preeclampsia
子痫前期的特征是妊娠期高血压、蛋白尿和水肿，有时决定孕产妇和胎儿的死亡率。子痫前期与母体过度炎症反应有关，尽管子痫前期的发病机制长期以来一直不清楚，但最近提出了子痫前期发病的两阶段模型，在妊娠早期，绒毛外滋养层（EVT）对母体组织的侵袭受损，导致胎盘血管重塑受限和胎盘形成不充分（第一阶段）。在胎盘形成不足的情况下，诱导氧化应激、自噬抑制和异常胎盘灌注。随后，发生过度的炎症反应，包括内皮疾病、滋养细胞凋亡、可溶性内皮糖蛋白、可溶性 fms 样酪氨酸激酶-1 和促炎细胞因子（例如 IL-1β、IL-6、IL-12 和 TNF-α）以及抗炎细胞因子（例如 IL-10）和胎盘生长因子的下调（第二阶段），最终，这些异常导致产妇高血压，有时会干扰与胎盘发育不全和功能障碍相关的宫内胎儿生长受限。这些炎症反应在没有明显的微生物感染的情况下发生，子痫前期被认为是一种与无菌性炎症相关的疾病。胎母界面的炎症环境启动了微颗粒从滋养层细胞和胎盘组织释放到母体体循环中。事实上，胎盘中存在多种警报蛋白、尿酸、HMGB1、cffDNA、S100 蛋白、HSP 和三磷酸腺苷。Pradevand 等人报道，子痫前期患者血清 HMGB1 水平显著高于非孕妇和健康孕妇。RAGEs、TLR2 和 TLR4 是 HMGB1 的主要识别受体。HMGB1-RAGE 信号转导与子痫前期的发病机制有关，并且 TLR4 的表达在子痫前期患者的滋养层细胞中增加。有趣的是，最近的一项研究表明，用于治疗复发性流产患者的 LMWH 阻断了 HMGB1-RAGE 相互作用，LMWH 可能对子痫前期的胎盘产生抗炎作用 。事实上，肝素可以调节 HMGB1 的构象并降低 HMGB1 对 RAGE 的亲和力。因此，警报蛋白可能与子痫前期的发生显著相关，研究警报蛋白的功能可能为预防子痫前期提供新的治疗方法。
1.3.5. 子宫内膜异位症Endometriosis
子宫内膜异位症影响超过 10% 的育龄妇女（王若光教授多次指出，几十年来的临床实践表明，10~15的内异症发病率说法其实严重被低估，这个比例是基于腹腔镜下可见病灶或影像可见病灶的发病率，实际上数倍于这个比例的人群在于可见病灶前期，并可能导致RIF和RPL及不良妊娠和全链条破坏生殖，黄体功能不足，卵巢功能减退或早衰及配子损伤和非整倍率增加），并导致痛经、痛和不孕症。子宫内膜组织在子宫内膜外异位生长，导致异位子宫内膜组织粘附到其他器官，即腹膜、卵巢和子宫肌层。子宫内膜异位症的临床特征以腹膜内粘连、子宫内膜异位（巧克力）囊肿和子宫腺肌病为特征。子宫内膜异位症还与宫内组织、腹膜和卵巢的炎症有关。最近的一篇评论强调，非特异性细菌感染和随后的无菌性炎症和氧化应激对于子宫内膜异位症的发展至关重要。与危险信号、HSP、S100 蛋白、纤连蛋白、氧化低密度脂蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶和透明质酸相关的慢性炎症通过 TLR 和 NF-κB 信号传导促进子宫内膜异位症的发展（并与孕激素抵抗，蜕膜化缺陷直接关联） 。总之，这些数据表明子宫内膜异位症的发病机制包括过度炎症。相比之下，其他研究表明，盆腔中逆行月经组织去除不足是子宫内膜异位症发展的原因。在子宫内膜异位症患者中观察到调节性 T 细胞升高和 Th17 细胞减少。这表明抗炎环境使异位子宫内膜病变能够在盆腔中存活。IL-33 是一种已知的警报蛋白和诱导 Th2 亚型细胞因子的 IL-1 家族的许多基因，在子宫内膜异位症病变上表达。Ono 等人表明，随着 IL-1β mRNA 水平的升高，IL-33 将腹膜巨噬细胞极化为 M2 免疫抑制表型；此外，IL-1β 在子宫内膜异位基质细胞中诱导 IL-33 。一般来说，巨噬细胞由两个可塑性亚群组成，M1 和 M2。M1 表型可产生促炎细胞因子并促进 Th1 反应。相比之下，M2 表型促进 Th2 反应并具有免疫抑制作用，负责组织重塑、慢性炎症消退和肿瘤进展。因此，在子宫内膜异位症病变中，巨噬细胞向 M2 表型的 IL-33 极化会阻止月经组织或碎片的去除。此外，IL-1β 和 IL-33 产生的循环可能会进一步加剧子宫内膜异位症的症状。子宫内膜异位症的发病机制也与 NK 细胞功能有关。子宫内膜异位症患者的细胞数量和 NK 细胞的细胞毒活性降低 。最近的一项研究报告称，严重子宫内膜异位症腹膜异位症腹膜液中 NK 细胞上 NKp46 的表达显着低于对照组。这些结果表明，NK 细胞促进逆行月经组织的缺陷清除。总的来说，这些数据表明子宫内膜异位症会发生过度炎症，并且可能需要巨噬细胞和 NK 细胞进行适当的炎症以消除月经组织以预防子宫内膜异位症。1.4. 慢性子宫内膜炎Chronic endometritis
慢性子宫内膜炎的概念已经确立了几十年，最初被认为几乎没有明显的临床症状。然而，令人不满的研究表明，慢性子宫内膜炎会促进植入失败和流产。慢性子宫内膜炎的病理特征是 CD138 （Syndecan-1） 阳性浆细胞浸润到子宫内膜 。宫腔镜观察显示慢性子宫内膜炎患者出现基质水肿和增厚、微息肉以及局灶性或弥漫性充血。预计子宫腔会出现异常的炎症反应；事实上，促炎细胞因子如 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在患有慢性子宫内膜炎的女性月经流出物中增加。慢性子宫内膜炎的发病机制被认为是由细菌感染引起的，例如大肠杆菌、链球菌属、葡萄球菌属、粪肠球菌、棒状杆菌、支原体和解脲支原体。慢性子宫内膜炎常见于复发性流产和反复、不明原因的植入失败患者。重要的是，慢性子宫内膜炎患者的抗生素可以提高这些患者的妊娠率和活产率。该临床适应症证实慢性子宫内膜炎是由微生物感染引起的。然而，出现了抗生素不能改善慢性子宫内膜炎的病例。因此，慢性子宫内膜炎不仅由微生物感染引起，还由其他因素引起，宫内平滑肌瘤、子宫内膜活检和子宫内膜异位症。需要进一步调查慢性子宫内膜炎的病因和更合适的治疗方法。
1.5. 炎性小体Inflammasomes
炎性小体由蛋白质复合物组成，包括炎性小体传感器分子（如 NLRs）、衔接蛋白、含有 caspase 募集结构域的细胞凋亡相关斑点样蛋白和 caspase-1 前体 。特别是，NLR 中含有 NOD、LRP 和 pyrin 结构域的蛋白 3 （NLRP3） 已被广泛研究为内源性和外源性危险信号的传感器 。为了响应细胞质中这些危险信号的刺激，组装 NLRP3 炎性小体以诱导 pro-caspase-1 裂解成其激活形式。随后，活性 caspase-1 将 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 转化为成熟的 IL-1β 和 IL-18，并将 gasdermin D （GSDMD） 转化为 N 末端片段，从而在质膜中形成 GSDMD 孔。这些促炎细胞因子通过 GSDMD 孔在细胞外分泌，从而诱导细胞焦亡的炎症细胞死亡途径，并引发器官和组织的炎症。因此，NLRP3 炎性小体被认为是 alarmins（警报素）的细胞内先天传感器，严格调节 IL-1β 和 IL-18 的产生。NLRP3 炎性小体与许多炎症性疾病、代谢紊乱、癌症、动脉粥样硬化、缺血性脑损伤和 2 型糖尿病有关。在生殖方面，已经对许多妊娠并发症进行了几项炎症小体研究。Mulla 等人报道，滋养层细胞中的炎性小体受到尿酸的刺激，尿酸是一种在子痫前期患者中增加的警报素。尿酸还有助于胎盘炎症和胎儿生长受限。Kohli 等人表明，注射从胎盘释放的母体细胞外囊泡（EVs）通过滋养层中的炎性小体激活在怀孕小鼠中诱导子痫前期样表型。在自然足月分娩的妇女中，观察到 NLRP3 和 NOD1 浓度较高，以及 caspase-1 和 caspase-4 活性形式的增加，IL-1β 含量较高，而 IL-18 含量较高。此外，在自然分娩的人子宫肌层细胞中观察到 NLRP3 水平升高 。在复发性流产患者中，子宫内膜 NLRP3、caspase-1 和 IL-1β 表达被脂多糖 （LPS） 上调，脂多糖 （LPS） 通过肠道渗漏侵入母体循环。外源性和内源性颗粒也刺激 NLRP3 活性。纳米颗粒、二氧化硅和二氧化钛可诱导胎儿生长受限和胎盘功能障碍。因此，研究生殖过程中的炎性小体可能有助于建立新的预测工具和妊娠期并发症的新治疗靶点。1.6. 炎症的有益影响Beneficial effects of inflammation
1.6.1. 排卵Ovulation
排卵被认为是炎症反应的假设最早由 Espey提出，现在被广泛接受。排卵是由黄体生成素 （LH） 激增引发的。血管侵入颗粒细胞区域，破坏颗粒基底层，使膜细胞和白细胞浸润到该区域。血管扩张和通透后，卵丘卵母细胞复合体与周围的颗粒细胞分离并扩大（卵丘扩大）。卵丘包裹的卵母细胞在卵泡恶化和破裂后释放；之后，修复破裂的组织。因此，排卵是卵母细胞、颗粒细胞、卵泡膜细胞、内皮细胞以及常驻和浸润免疫细胞与炎症介质、前列腺素、生殖激素、基质金属蛋白酶、细胞因子和趋化因子的分泌之间的复杂相互作用。事实上，排卵前卵泡含有炎性细胞因子，如 IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF） 和巨噬细胞集落刺激因子 （M-CSF）。LH 激增产生趋化因子，可以吸引各种免疫细胞，例如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK 细胞、B 细胞和 T 细胞。中性粒细胞产生细胞毒性肽和蛋白酶，可降解滤泡壁。中性粒细胞由骨形态发生蛋白 6 募集，该蛋白也抑制蛋白酶抑制剂的功能 。巨噬细胞对卵泡生长和破裂至关重要，它们分泌细胞因子和趋化因子，促进其他免疫细胞的迁移。NK 细胞及其趋化因子受体参与排卵和血管生成。卵巢 DCs 对于卵丘扩张和排卵以及限制排卵相关炎症至关重要。黄体化未破裂卵泡 （LUF） 在不孕症患者中很常见， 并被定义为没有卵泡破裂，然后导致排卵功能障碍。LUF 的形成可能与卵巢中排卵相关炎症的失调有关。中性粒细胞的全身耗竭导致动物模型中排卵率降低。在人类中，外周血中 G-CSF 浓度在正常排卵周期的卵泡期晚期增加，并且可以通过在克罗米芬柠檬酸盐循环中施用 G-CSF 来改善 LUF。这些结果表明，粒细胞的炎症反应不足可能导致 LUF 的发病机制。多囊卵巢综合征 （PCOS） 是导致不孕症的主要原因，其特征是内分泌紊乱、多囊卵巢形态和排卵功能障碍。PCOS 还以全身性低度炎症为特征。一些研究表明，PCOS 患者的 C 反应蛋白升高和炎性细胞因子。HMGB1 在患有 PCOS 的青少年中增加，并且可以通过施用肌醇和 α-硫辛酸来降低 HMGB1 的水平，这两种物质都被认为是抗炎的。与 PCOS 相关的排卵功能障碍可能是由过度的炎症反应引起的。排卵过程中涉及的炎症被认为是无菌的，但病原体感染会减少卵泡生长。颗粒细胞表达 LPS 受体 TLR4、CD14 和 MD-2，颗粒细胞暴露于 LPS 会导致动物模型中雌二醇产生的干扰和卵泡生长障碍。1.6.2. 早孕Early pregnancy
生殖过程中的过度炎症与早产/分娩、流产、子痫前期、胎儿生长受限和新生儿疾病的发生有关。然而，适当的炎症对于成功的妊娠结局是必要的。在人类中，包括分泌 IL-6、IL-8 和 TNF-α 在内的促炎反应是获得子宫容受性所必需的。此外，IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6 和 NO 的升高会促进胚胎附着在蜕膜上。机械损伤的子宫内膜活检诱导巨噬细胞炎症蛋白 3 β、TNF-α、CXCL1、骨桥蛋白和 IL-15 的产生，并伴有大量的巨噬细胞和 DCs。通过促炎细胞因子上调诱导 DCs 和巨噬细胞积累，提高了意外不孕症患者的着床率、体外受精和临床妊娠率。事实上，DCs 在植入前被募集到子宫中，并调节胎母界面处的细胞因子谱，并且需要 DCs 诱导的充分炎症以确保成功植入和防止妊娠早期流产。在我们最近的研究中，我们观察到纵隔子宫患者子宫隔膜区域的 DC1 （CD141 DC） 水平较低，这些 DC1 （CD141 DC） 建立 Th1 极化。一般来说，纵隔子宫被认为是复发性流产的主要危险因素。因此，我们得出结论，子宫隔膜中低 CD141 DCs 积累可能在妊娠早期建立敌对免疫环境。（从王若光教授生殖与性发育及子宫内膜异位症分子病理及遗传起源相关翻译文章和讲课可知，纵隔子宫是子宫内膜异位症在胚胎早期雌激素影响而睾酮效应弱化导致的苗勒管发育异常，双子宫，双角子宫，以及各类子宫纵隔，实质上均是子宫内膜异位症的生殖发育表型，其相关的免疫炎症效应与子宫内膜异位症直接关联，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷是其妊娠失败主因，免疫炎症因素是孕激素抵抗和蜕膜化缺陷的主因和RIF，RPL等及妊娠病理的基础机制）。具有柔性可塑性的巨噬细胞在怀孕早期也起着重要作用。M2 表型在卵泡发生的建立中起重要作用 。在植入期间，巨噬细胞偏向 M1 型，产生促炎细胞因子 。植入后，随着妊娠的进展，巨噬细胞转变为 M1/M2 混合型和 M2 型，以抑制母体对胎儿的排斥反应。在妊娠结束时，分泌促炎细胞因子的 M1 巨噬细胞再次成为分娩所必需的。此外，IFN-γ 是一种代表性的促炎细胞因子，主要由胎儿-母体界面的子宫 NK 细胞产生，在妊娠早期子宫动脉重塑中起着至关重要的作用。因此，暂时适当的炎症是必要的;然而，炎症过度或不足可能会诱发并发症，尤其是在怀孕早期。1.6.3. 分娩Parturition
妊娠末期的分娩机制存在争议;然而，炎症过程与分娩有关。足月分娩前，随着白细胞（主要是中性粒细胞和巨噬细胞）的积累，促炎细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 在人胎膜、蜕膜、宫颈和子宫肌层中上调 。细菌感染肯定可以诱导分娩，如使用 aCAM 的早产期间所示（参见“aCAM”部分）；然而，在足月分娩/分娩时，如果妊娠进展正常，病原微生物通常无关紧要，婴儿出生时没有感染体征。这些临床发现表明足月分娩期间存在无菌性炎症。cffDNA 是一种警报蛋白，随着妊娠进展而增加，并且被认为高水平的 cffDNA 与早产有关。此外，NLRP3 炎性小体与自发足月分娩有关（参见 '炎性小体' 部分）。HMGB1 及其受体 TLR2、TLR4 和 RAGE 在人宫颈中表达，HMGB1 可能有助于宫颈成熟 [引文234].巨噬细胞在分娩中也起着至关重要的作用，因为它们在人类和大鼠分娩前积累到蜕膜。另一项研究表明，巨噬细胞被募集到人类子宫颈中，并有助于宫颈成熟以进行阴道分娩。因此，预计在妊娠结束时会发生各种炎症和免疫反应以成功分娩。无菌性炎症可能促进分娩；虽然，这种炎症的最初触发因素尚不清楚。在分娩开始时，孕酮水平、孕激素受体敏感性和催产素受体表达发生变化（后续发出的此系列长文第三大部分子宫内膜异位症分子病理生理中会详细分享孕激素抵抗及孕激素抵抗失活及孕酮抗炎等多个方面的机制）。我们最近在怀孕小鼠模型中表明，孕酮抑制了 APCs 的免疫刺激活性和 PRRs 上警报蛋白的识别。因此，我们假设孕酮可以调节 APCs，因为它们在胎母界面中诱导炎症。在一项关于牙齿应力的研究中，机械应力被证明会通过 IL-8β 诱导炎症和 IL-1β 分泌上调。我们怀疑怀孕期间的机械应力，例如子宫构造和子宫壁拉伸，可能会触发警报蛋白的释放并诱发胎母界面的炎症。我们目前正在计划通过对子宫组织的机械应力诱导炎症的实验。![]()
图 1. 涉及炎症的妊娠期并发症发病机制的示意图。由微生物或非微生物原因引起的炎症会促进妊娠并发症，例如早产/分娩、流产、植入失败、子痫前期、慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症。每种疾病的原因往往是微生物或非微生物病因；但是，它们经常重叠。aCAM：急性绒毛膜羊膜炎;cCAM：慢性绒毛膜羊膜炎。1.7. 无菌性炎症的接收和排斥作用Reception and rejection roles of sterile inflammation
如上所述，无菌性炎症对于成功怀孕至关重要，但妊娠并发症可能是由炎症过度或不充分引起的。同样，无菌性炎症对半同种异体胎儿既具有接收作用，又具有排斥作用。IFN-γ 是一种重要的 Th1 型细胞因子，其产生增加与不孕症和抗磷脂综合征 （APS） 有关。IFN γ 的产生因过度炎症而上调，可导致胎儿排斥反应。然而，据报道，IFN-γ 有助于子宫血管改变，复发性流产患者子宫内膜中 IFN-γ 和 TNF-α 阳性细胞比例降低。这些发现表明，IFN γ 的分泌也可以在维持成功怀孕方面发挥积极作用。人绒毛膜促性腺激素 （hCG） 是一种胎盘糖蛋白激素，在妊娠早期显着增加，它诱导单核细胞分泌 IL-8 并通过调节免疫细胞活性促进子宫内膜的分化和植入。相比之下，hCG 的过表达会引起过度炎症状态和妊娠失败。在临床病例中，在卵巢过度刺激综合征 （OHSS） 患者中观察到 hCG 产生升高。据报道，血浆和腹水中的促炎细胞因子可导致 OHSS 患者的生殖失败和其他不良病理。此外，过度的 hCG 刺激会导致胎儿性腺分化的多种缺陷。HMGB1 在无菌性炎症中具有双重作用。它可以作为过度炎症的触发因素，并与不孕症有关。然而，HMGB1 也已知可诱导免疫耐受，从而导致肿瘤进展和血管重塑 。因此，无菌性炎症可能与免疫原性和耐受性环境有关。总的来说，母体系统中半同种异体胎儿的接收和排斥可能取决于无菌性炎症的微妙平衡，并且可能需要控制炎症反应才能成功怀孕。2. 结论
在整个正常怀孕过程中都需要炎症。成功排卵、着床和胎盘形成、保留半同种异体胎儿、保护胎儿免受外部病原体侵害以及最后分娩都需要受控的炎症反应。然而，这些生殖事件也可能与有害的炎症和微生物感染有关，从而引发各种生殖疾病，例如子宫内膜异位症、植入失败、复发性流产、早产/分娩和子痫前期。每种疾病的炎症环境都很复杂，涉及各种免疫细胞的功能；因此，很难严格确定每种疾病是由微生物还是非微生物原因引起的。(图1)从炎症方面进一步研究这些疾病可能会导致妊娠并发症的新病因学观点。生殖疾病期间的炎症涉及与免疫细胞动力学、细胞因子和趋化因子的分泌以及炎性小体的激活相关的免疫反应的复杂动力学。更深入地了解生殖过程中的炎症可能使我们能够为这些并发症建立新的治疗方法并适当控制妊娠进展。
参考文献（略）。
下篇：
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估，
（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用
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