1. 引言

子宫肌瘤 （UFs） 是育龄妇女最常见的妇科肿瘤。患有 UFs 的女性表现为月经量过多、腹胀和不孕;这些情况损害了女性的生活质量并产生了巨大的经济负担（Marsh et al.， 2018）。此外，患有 UFs 的孕妇有早产、胎儿先露不良和剖宫产的风险（Karlsen 等人，2020 年）。UF 在育龄期体积增加并出现症状，绝经后萎缩，表明卵巢分泌的性类固醇（雌激素和黄体酮）促进 UFs 生长。可以抑制卵巢分泌性类固醇的促性腺激素释放激素 （GnRH） 类似物可有效缩小 UF，因此用作症状性 UF 的治疗选择（Sohn 等人，2018 年）。MED12 是介质复合物的一个亚基，在 UF 中通常突变高达 80%。MED12 中的体细胞突变极大地影响了 UFs 的特性 （Nagai et al.， 2023，其他肌瘤相关基因变异，在前期文章有分享，后续文章中还会分享）。尽管每个 UF 被认为都来自单个子宫肌层干细胞/祖细胞，但 UF 结节的单细胞分析揭示了 UF 的异质性（Goad等人，2022 年）。UF 含有过量体积的细胞外基质 （ECM） 成分，包括胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖。许多炎性细胞因子在 UF 中表达并与 ECM 成分和 UF 平滑肌细胞相互作用（AlAshqar等人，2021 年）。此外，在 UF 中观察到各种类型的免疫细胞。

在这里，我们重点研究了在 UFs 中观察到的炎症和免疫反应，以及炎性细胞因子的作用及其与 ECM 的相互作用在 UFs 的病理生理学中的作用。此外，我们总结了 UFs 对育龄妇女生殖结局产生负面影响的可能机制。

2. UFs 中炎性细胞的分布和炎性细胞因子的表达Distribution of inflammatory cells and expression of inflammatory cytokines in UFs

UFs 组织的单细胞分析揭示了许多免疫细胞群，包括 T 细胞、NK 细胞和 B 细胞。此外，与子宫肌层相比，还确定了 UFs 中参与白细胞迁移的基因上调、细胞因子产生的调节和炎症反应的调节（Goad等人，2022 年）。各种炎性细胞因子如 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、激活素-A 和 TGF-β 在 UF 中表达（Protic等人，2016 年）。使用育龄妇女外周白细胞的流式细胞术显示，UF 的存在与否显示免疫细胞的不同分布。在 UFs 女性患者中，CD4 + 初始和中枢记忆 （CM） T 细胞、调节性 T 细胞和滤泡辅助性 T 细胞的数量显著增加，而末端分化效应细胞和辅助性 T2 细胞的数量显著减少。UFs 女性患者的 CM CD8 + 细胞和细胞毒性 T 细胞计数也显著增加。相比之下，与没有 UFs 的女性相比，患有 UFs 的女性的 NK 和 γδT 细胞计数减少（Liu等人，2019 年）。

3. UFs中的巨噬细胞浸润Macrophage infiltration in UFs

在 UFs 中观察到的 ECM 成分的过度沉积类似于纤维化，它涉及严重损伤后器官中纤维结缔组织的增加和实质细胞的减少（Hampton等人，2023 年）。慢性持续性炎症会诱导 UFs 中的组织纤维化。巨噬细胞在炎症和损伤的反应下被募集到组织中，并在慢性炎症和纤维化中起重要作用（Wang等人，2023 年）。在组织修复和纤维化过程中观察到巨噬细胞（M1 或 M2 巨噬细胞）的极化：巨噬细胞最初极化为促炎 M1 表型以释放促炎细胞因子，而 M2 巨噬细胞极化以分泌抗炎细胞因子以抑制炎症并在修复阶段促进组织修复。M1 巨噬细胞的持续浸润导致促炎因子的持续产生，从而导致慢性炎症和进行性器官纤维化（Wen et al.， 2022）。

已经确定了不同类型 UFs 中的巨噬细胞浸润，例如粘膜下、壁内和浆膜下 UFs。巨噬细胞用 UFs 浸润粘膜下和壁内 UFs 和子宫内膜的次数多于浸润浆膜下 UFs 和邻近子宫肌层的次数;然而，M1 或 M2 巨噬细胞是否主要在 UFs 中表达仍未确定（Miura et al.， 2006）。单核细胞趋化蛋白 1 （MCP-1） 浓度与粘膜下和壁内 UFs 女性子宫内膜中巨噬细胞组织浸润之间存在显著的正相关，但在浆膜下 UFs 女性的子宫内膜中不存在。MCP-1 是一种趋化因子，可诱导单核细胞和淋巴细胞的迁移，导致巨噬细胞浸润的持续炎症。MCP-1 存在于粘膜下和壁内 UF 及其相邻的子宫肌层中。

4. UFs中的炎性细胞因子和转录因子Inflammatory cytokines and transcription factors in UFs

表达在 UFs 发病机制中起重要作用的炎性细胞因子和促炎转录因子。在本节中，我们重点介绍 TNF-α、激活素 A、TGF-β 和核因子-κB （NF-κB）。

4.1. TNF-α

TNF-α 是一种炎性细胞因子，在 UF 的 ECM 重塑中起重要作用。TNF-α 通过诱导细胞粘附分子的表达、细胞凋亡和炎症介质如IL-1、IL-6、前列腺素（PG）E2的上调参与感染控制和抗肿瘤作用（Kalliolias 和 Ivashkiv，2016）。UFs 中 TNF-α 的表达水平高于邻近的子宫肌层，并且在有症状的 UFs 女性中观察到血清 TNF-α 水平显著高于健康对照（Ciebiera et al.， 2018b）。患有 FIGO 3 型和 4 型壁内 UF 的女性的子宫内膜 TNF-α 水平显著高于健康对照（Munro 等人，2018 年）（图 1）。此外，子宫肌瘤切除术后这些水平显著降低，表明壁内 UF 可能诱导子宫内膜炎症并导致子宫内膜容受性受损（Kali 和 Cagiran，2022 年）。TNF-α 调节培养的 UFs 细胞中表达神经生长因子、微管相关蛋白 2 和突触素的神经源性通路。与子宫肌层细胞相比，它们在培养的 UFs 细胞中高表达，与健康对照相比，它们在 UFs 女性获得的在位子宫内膜中高表达。UFs 中神经源性通路的增强可能是与 UF 相关的疼痛的原因（Luddi等人，2019 年）。TNF-α 上调基质金属蛋白酶 （MMP）-2 表达，并通过激活细胞外信号调节的激酶信号通路刺激细胞迁移，该通路在原代培养的 UFs 平滑肌细胞中下调。TNF-α 还激活 UFs 平滑肌细胞中的 NF-κB 通路（Wang等人，2015 年）。这些结果表明，炎症诱导的 TNF-α 表达在 UFs 的细胞迁移和 ECM 重塑中起重要作用。

尽管粘膜下 UF2 对育龄妇女的生育能力有负面影响，但壁内 UFs 对生殖结局的影响仍然存在争议。因此，手术切除粘膜下 UFs可能会改善生殖结局。然而，通过子宫肌瘤切除术手术切除壁内 UF 并不总是对育龄妇女的生育结果有益（Henshaw 等人，2022 年）。同样，UFs 对辅助生殖技术结果的影响仍然存在争议。然而，一项比较 IVF 有和没有壁内 UFs 结果的病例对照研究表明，FIGO 3 型 UF 或多个 UFs 对 IVF 周期的植入和活产率有负面影响（图 1）。（Bai et al.， 2020）。关于壁内 UFs如何损害植入的一种可能的机制解释是 ECM 的炎症诱导和重塑（Governini等人，2021 年）。FIGO 3 型 UFs 女性子宫内膜显示 MMPs 和 MMPs 组织抑制剂 （TIMP） 的差异表达;IL-1β 、 IL-6 和 IL-10 表达显著降低；环氧合酶 （COX）1 、 COX2 和血管内皮生长因子 （VEGF） 表达的显著增加，表明子宫内膜炎症途径的上调可能会损害子宫内膜容受性。另一项研究表明，有 UFs 的子宫内膜中包括巨噬细胞、NK 细胞和 T 细胞在内的免疫细胞的密度和组成与没有 UFs 的子宫内膜中的免疫细胞不同（Kitaya 和 Yasuo，2010）。在整个月经周期中，有 UFs 的子宫内膜中的巨噬细胞密度显著高于没有 UFs的子宫内膜，而有 UFs 的子宫内膜中晚期分泌期的 NK 细胞密度较低。即使在没有子宫腔变形的壁内 UF 的情况下，子宫内膜中免疫细胞的组成和分布的变化也可能导致子宫内膜容受性降低。另一项初步研究揭示了患有和没有症状 UF 的女性的细胞因子谱存在差异。患有 UFs 的女性粒细胞集落刺激因子、IL-1α 和 VEGF-A 的平均表达水平较高，经血中 IL-1β 的平均表达水平较低（Dhanani et al.， 2023）。TGF-β3 可能是导致 UFs 不孕女性生育能力受损和月经失血过多的常见信号。TGF-β3 诱导的骨形态发生蛋白 2 耐药损害子宫内膜蜕膜化并减少止血因子，包括纤溶酶原激活物抑制剂-1 和抗凝血酶-III 在患有 UFs 的女性子宫内膜基质细胞中（Sinclair等人，2011 年）。

6. 炎症对 UFs 细胞外基质重塑的作用

UFs中存在多种类型的 ECM 成分，包括胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和蛋白多糖，ECM 和肌瘤细胞之间的相互作用可能对超滤的发育至关重要。伤口愈合过程，包括疤痕和瘢痕疙瘩的形成，也涉及过度的 ECM 沉积，然后是炎症（Ekstein 等人，2021 年）。在伤口愈合过程中，止血后诱导炎症，然后进行组织修复和重塑。巨噬细胞浸润，在促炎状态下被激活，并分泌炎性细胞因子，如 IL-6 和 IL-8。肌成纤维细胞分泌的胶原蛋白和纤连蛋白在伤口中积聚。接下来，发生血管生成和新生血管形成，并形成具有高密度肌成纤维细胞、巨噬细胞、毛细血管和松散组织的胶原束的肉芽组织。随后，ECM 重塑开始重新调整过度沉积的 ECM （Moretti et al.， 2022）。因此，炎症、炎性细胞因子和肌成纤维细胞在伤口愈合过程中的 ECM 重塑中起着至关重要的作用。

7. 炎性细胞因子作为表明症状性 UFs 治疗效果的生物标志物

患有 UFs 的女性表现出高水平的组织内和血清炎症细胞因子浓度，并且 UFs 女性的血清 TGF-β3 和 TNF-α 浓度显著高于健康对照（Ciebiera 等人，2016 年，Ciebiera 等人，2018b）。GnRH 类似物通过下调 UF 中的炎性细胞因子来影响 UF 中的炎性反应。戈舍瑞林（一种可减小 UF 大小的 GnRH 激动剂）给药后，TNF-α 的血清水平显著降低（Mohammed 等人，2020 年）。用 UPA 处理后，TGF-β 3 的血清浓度也降低，与 UF 收缩一致（Ciebiera et al.， 2018a）。这些结果表明，炎症细胞因子的血清浓度是激素治疗对 UFs 治疗效果的潜在生物标志物。

8. 炎症对 UFs 生殖结果的负面影响的作用