生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、10），即第二部分第10篇。
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第1~6篇链接如下）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
本文：（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响
以下待发
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人类原始子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程
（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响
（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性
（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响
（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗
（二、16）天然内分泌干扰物对各种人类健康目标的毒理学效应快速综述
（二、17）内分泌干扰物与子宫内膜异位症
（二、18）在子宫内膜异位症的发病机理背景下，深入了解膳食植物雌激素干扰内分泌的潜在机制
（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点
（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（后续多篇发出）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估
（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关
（三、11）~20篇。
本文为第二部分第10篇
炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响The Impacts of Inflammatory and Autoimmune Conditions on the Endometrium and Reproductive Outcomes
这是发表在：J Clin Med.2024 Jun 26;13(13):3724.的一篇综述文章。
摘要Abstract:
背景：健康的怀孕始于正常的子宫内膜状态，甚至在囊胚到来之前。有序性的子宫内膜启动和产生耐受性的蜕膜的发育是为植入和怀孕创造完美环境的关键步骤。在这些过程中，母体免疫系统的参与似乎具有重要意义，调节不同的蜕膜免疫群体，为潜在的怀孕准备内膜。然而，某些炎症和自身免疫性质的局部病理似乎对这些现象有直接影响，从而改变了患者的生殖结果。
方法：本文献综述分析了 1990 年至 2024 年间发表的原始文章、综述、系统评价和荟萃分析，涉及不同炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜状态和生育能力的影响。纳入的论文来自 Medline （Pubmed） 和 Cochrane 图书馆。
结果：有证据表明，子宫内膜异位症、子宫腺肌病和慢性子宫内膜炎通过促进慢性炎症环境，能够改变子宫内膜免疫群体，从而改变早期妊娠所必需的过程。除其他影响外，这些情况与蜕膜化受损、孕激素抵抗反应性改变和胎盘形成受阻有关。同样，抗磷脂综合征 （APS）、甲状腺功能障碍、糖尿病和其他与葡萄糖和麸质代谢相关的病理，由于其自身免疫性质，似乎也对子宫环境产生局部影响，通过不同的机制影响生殖成功，包括改变类固醇激素反应和再次蜕膜化受损。
结论：由于辅助生殖患者的炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜的直接影响，其管理越来越重要。有必要遵循当前的专家建议和既定的治疗方法，以改善患者的前景，从慢性子宫内膜炎的抗生素治疗到 APS 的肝素和阿司匹林，以及子宫内膜异位症/子宫腺肌病的激素治疗或乳糜泻的无麸质饮食。所有这些和其他治疗观点，包括当前和正在调查的，都贯穿了这项工作，评估了生殖结果的可能改善。
关键词：慢性炎症；自身免疫性疾病；子宫内膜；蜕膜化；抗磷脂综合征；子宫内膜炎；甲状腺功能障碍；乳糜泻；糖尿病
Keywords: antiphospholipid syndrome; autoimmune disease; celiac disease; chronic inflammation; decidualization; diabetes; endometritis; endometrium; thyroid disfunction.
1. 引言
成功的妊娠取决于正常与活力胚胎和容受性正常的子宫内膜。这个二项式必须协同工作，以确保胚胎和母体在妊娠期间充分共存，同时有利于胚胎发育直到出生。如今，IVF 技术的进步，包括植入前基因检测、延时孵化，甚至使用人工智能进行胚胎选择，都极大地改善了生殖结局 。在这种情况下，许多临床医生和研究人员将注意力集中在胚胎因素上，有时低估了患者子宫内膜状态的重要性。然而，今天，许多研究表明子宫内膜在实现健康怀孕方面发挥着重要作用，一些研究人员甚至提出“怀孕健康的主要驱动力是土壤的质量，而不是种子”[译者按，这只是一个方面，受精卵或配子存在诸多遗传物质的异常，随着技术进展，已知65%以上的妊娠失败与胚胎质量相关，过度强调内膜因素而忽视胚胎因素的基础在于，分子生物学和遗传学相关知识缺乏有关。关注内膜因素需要在胚胎质量正常证据的基础上进行分析，才能符合临床实际]。尽管并非所有作者都同意这一说法，但关于子宫内膜与植入和怀孕的潜在相关性的研究在过去几十年中已经传播开来。
事实上，许多研究都强调了子宫内膜启动或蜕膜化对生殖成功的影响。因此，需要适当的蜕膜化，涉及所有生物水平的修饰，以获得蜕膜子宫内膜细胞，以及由此产生的有利于怀孕的子宫内膜及环境。蜕膜化受损的情况与不良的生殖结局有关，例如宫内生长受限 、子痫前期 、复发性流产 （RPL） 或复发性植入失败 （RIF），证明了子宫内膜启动的实际重要性。
有趣的是，蜕膜化过程中一些最相关的修饰本质上是免疫学的。在这方面，作为对孕酮的反应，蜕膜化的基质细胞分泌大量的细胞因子，这反过来又有利于白细胞向子宫内膜的募集和增殖。因此，子宫环境主要由子宫自然杀伤细胞（uNK）、巨噬细胞和T细胞组成，每一种细胞都会在妊娠中发挥相关作用。
这些免疫变化并不小；事实上，子宫内膜环境在整个分泌期完全改变其免疫亚群，同时调节某些基因的表达，其中许多基因与炎症和免疫调节有关。通过这种方式，促进了促炎和抗炎环境之间的受控平衡，以支持着床和怀孕。根据最近的研究，围着床期的预期促炎环境应在着床后不久迅速转变为抗炎环境，这对胎盘和胎儿发育至关重要。
这些假设与在健康妊娠中观察到这种免疫适应的已有研究一致，其中促炎和细胞毒性反应受到抑制。相反，一些作者将不明原因的复发性流产和植入失败的情况与不受控制的免疫情况联系起来，某些促炎免疫细胞群和细胞因子显著增加。
事实上，已经证明，孕激素依赖性免疫调节应该发生在蜕膜化过程中，并延伸到整个妊娠期，确保胚胎耐受性，维持对病原体的免疫反应，并促进适当胎盘和胚胎发育的适当环境。因此，能够改变这些免疫适应的情况可能与较差的生殖结局有关也就不足为奇了。
在这方面，在生殖背景下进行了很好的研究的特定疾病，如子宫内膜异位症、子宫腺肌病和慢性子宫内膜炎，最近因其与慢性子宫内膜炎症的联系而引起了人们的关注。事实上，所有这些情况似乎都涉及免疫细胞群的显著变化，因此也涉及细胞因子的产生，有利于促炎状态，这些状态本身可能阻碍怀孕，以及这些疾病可以直接影响生育能力的其他机制 。
类似的情况可能发生在抗磷脂综合征、甲状腺功能障碍、糖尿病或乳糜泻方面，这些疾病是医生在 ART 环境中经常面临的，并且有一个共同的特点：它们的自身免疫性质。许多作者指出，这些全身性疾病的典型免疫过度激活可能是这些患者生殖成功率较差的原因，这表明这些病例可能存在对子宫内膜的局部影响。
事实上，到目前为止提到的所有疾病似乎都能够通过一种或另一种机制影响子宫内膜并改变免疫细胞群，总是促进促炎状态，从而可能阻碍免疫耐受以及植入和无风险妊娠的适当途径 。然而，这些疾病可能影响生殖的相关免疫机制尚不完全清楚，并且在治疗患者时经常被忽视。有必要充分描述这些病理可能在子宫水平引起的特异性免疫学影响，从而对生殖成功产生影响，以指导临床医生治疗这些夫妇，尤其是在处理特发性不孕症时。
因此，本综述的目的是评估迄今为止已描述的与这些炎症和自身免疫性疾病相关的与炎症和免疫亢进相关的子宫内膜影响。同样，根据最新出版物，我们将审查当前对这些患者的医疗建议，解决针对这些情况推荐的测试和疗法及其在 ART 环境中的使用，特别是在病因不明的不孕症的情况下。最后，我们将重点介绍该领域的最新进展，旨在改善面临任何这些情况的患者的预后和生殖预期。
2. 促炎性子宫内膜病变
2.1. 子宫内膜异位症
子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖性炎症病理，据估计影响 30-50% 的不孕妇女。由于发病机制尚不完全清楚，该病的特征是在正常位置之外存在子宫内膜样组织[译者按：传统上几十年来的认知为肉眼可见的异位，然而实际上在肉眼可见的更早甚至10年或刚出生后，相关病理就已经开始影响，出生后的一周阴道少量出血，以及初潮时的痛经，以及此后有经前期或晚黄体期症症，以及环境内分泌或人工流产等宫腔操作，或异常子宫出血等，均提示可能存在子宫内膜异位症]。对子宫内膜异位症的研究很快表明，免疫系统参与了这种疾病的发展，在其病理生理学和症状学中起着关键作用。
事实上，对子宫内膜样本的转录组学分析显示，子宫内膜异位症女性患者改变了类固醇激素信号传导，并上调了与淋巴细胞活化、抗原呈递、细胞因子产生和炎症相关的通路。与这种疾病相关的蜕膜化改变也被记录下来，表明子宫内膜异位症直接参与这种启动，如上所述，这对于植入和健康妊娠的开始至关重要 [相关内容后续文章，持续较多文章分享]。
一般来说，过去几十年的子宫内膜异位症研究得出了类似的结论：子宫内膜促炎环境的改变，以及非免疫细胞的各种修饰，这些修饰有助于这种情况的发展和症状。据报道，子宫内膜异位症患者发生改变的一些免疫亚群包括巨噬细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）和T细胞。
在这方面，与对照组相比，子宫内膜异位症女性患者的 M2 表型（抗炎）有所降低。这是健康子宫内膜中的主要表型。因此，有人提出，在患有这种病症的女性的子宫内膜中可能会促进促炎环境，这反过来又可能导致大量促炎细胞因子、血管生成因子和生长因子的分泌，不利于胚胎植入。
进一步的研究证实了这些观点，发现子宫内膜异位症女性中 M1 巨噬细胞（促炎）的存在增加（图 1）。有趣的是，一些作者观察到，从 I 期到 IV 期疾病存在 M1 巨噬细胞进行性减少的趋势；相比之下，与 M1 巨噬细胞相比，M2 巨噬细胞从 I 期到 IV 期逐渐增加。这种现象可能在早期疾病的促炎环境特征中发挥作用，然后让位于晚期的促纤维化活动。
Figure 1. Cellular immunological alterations and associated symptomatology in patients with endometriosis. The underlined text indicates the cell populations altered in endometriosis; in other words, the imbalance of M1/M2 macrophages, Th1/Th2 lymphocytes, and Th17/Tregs reported in patients with endometriosis, along with the observed increase in other immune cell populations, such as cytotoxic NK cells and immature dendritic cells. All these cellular alterations favor the development and associated symptomatology of endometriosis, including inflammation, pelvic pain, and angiogenesis, further promoting endometriotic lesions. DC: dendritic cell; Th: T helper cell; Treg: regulatory T cell; uNK: uterine natural killer cell.
图 1.子宫内膜异位症患者的细胞免疫学改变和相关症状。带下划线的文本表示子宫内膜异位症中改变的细胞群；换句话说，子宫内膜异位症患者报告的 M1/M2 巨噬细胞、Th1/Th2 淋巴细胞和 Th17/Tregs 的不平衡，以及观察到的其他免疫细胞群的增加，例如细胞毒性 NK 细胞和未成熟的树突状细胞。所有这些细胞改变都有利于子宫内膜异位症的发展和相关症状，包括炎症、盆腔疼痛和血管生成，进一步促进子宫内膜异位病变。DC：树突状细胞；Th：辅助性 T 细胞；Treg：调节性 T 细胞；uNK：子宫自然杀伤细胞。
TH1和TH2细胞研究的起源和发展
主要的细胞因子及其与T细胞亚群的关联：
Th1细胞：IFN-γ、IL-2、TNF-α、GM-CSF
Th2细胞：IL-4、IL-5、IL-9、IL-13
Th17细胞：IL-17A、IL-17F、IL-17C、IL-17E/IL-25、IL-21、IL-22、IL-26
Treg细胞：IL-10、TGF-β、IL-35
Th9细胞：IL-9
Th22细胞：IL-22
Th23细胞：IL-23
T细胞亚群相关检测指标如下：
| 检测指标 | 靶细胞 | 受体 | 主要功能 | 疾病类型 |
| GM-CSF | Th1细胞、多种免疫细胞 | GM-CSF-R alpha, GM-CSF-R beta. | 促进造血细胞的增殖和分化 | 白血病、免疫缺陷和自身免疫性疾病等 |
| IFN-γ | Th1细胞、NK细胞、巨噬细胞等 | IFNGR1 (Interferon Gamma Receptor 1) 和 IFNGR2 | 参与免疫调节和抗病毒作用 | 调节免疫应答，用于治疗慢性肉芽肿性疾病，如克罗恩病和结核病。 |
| IL-10 | T细胞、B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞 | IL-10R alpha, IL-10R beta | 具有抗炎和免疫调节作用 | 免疫性疾病、炎症相关疾病等 |
| IL-12(p70) | T细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞 | IL12RB1 和 IL12RB2 | 促进细胞免疫应答 | 癌症、自身免疫疾病和感染等 |
| IL-13 | Th2细胞、B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞 | IL-13R alpha 1, IL-13R alpha 2 | 调节免疫反应和炎症过程 | 哮喘和过敏性疾病 |
| IL-2 | T细胞和其他免疫细胞 | IL-2R alpha, IL-2R beta, IL-2R gamma | 促进免疫细胞增殖和活化 | 癌症和免疫相关疾病 |
| IL-4 | Th2细胞、B细胞和其他免疫细胞 | IL-4R alpha, IL-13R alpha 1 | 促进B细胞活化和抗体产生 | 过敏反应和哮喘 |
| IL-5 | Th2细胞、B细胞和其他免疫细胞 | IL-5R alpha, IL-5R beta | 促进嗜酸性粒细胞和B细胞活化 | 哮喘和过敏性疾病 |
| TNF-α | Th1细胞、B细胞、巨噬细胞和其他炎症相关细胞x | TNFRSF1A 和 TNFRSF1B | 促进炎症反应、细胞凋亡和免疫调节 | 多种炎症性疾病、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和炎症性肠病）以及某些肿瘤 |
| IL-12(p40) | T细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞 | IL12RB1 和 IL12RB2 | 促进细胞免疫应答 | 癌症、自身免疫疾病和感染等 |
2.2. 子宫腺肌病
2.3. 慢性子宫内膜炎
Figure 2. Etiology and physiopathology of CE, along with the current advice for its diagnosis and treatment. Some of the main pathogens related to CE development are shown, as well as the main endometrial alterations they promote: disturbances in NK and T-cell populations, promotion of a pro-inflammatory environment, and increased B-cell recruitment and infiltration, as well as hormonal alterations, which actively contribute to the impaired decidualization. The currently recommended diagnosis (CD138 detection) and treatment (oral antibiotics) are also shown in the figure.
图 2.CE 的病因和生理病理学，以及目前的诊断和治疗建议。显示了与 CE 发展相关的一些主要病原体，以及它们促进的主要子宫内膜改变：NK 和 T 细胞群的紊乱、促炎环境的促进、B 细胞募集和浸润的增加，以及荷尔蒙改变，这些都积极导致蜕膜化受损。目前推荐的诊断（CD138 检测）和治疗（口服抗生素）也如图所示。
此外，CD16阴性CD56型正/亮与健康的子宫内膜相比，在 CE 患者中观察到自然杀伤细胞和 T 细胞的增加。所有这些都揭示了子宫内膜免疫细胞比例的显著变化，因此也揭示了它们可能参与的生殖功能的显著变化（图2）。同样，据报道，几种促炎性质的细胞因子，如 IL-1β 和 TNF-α，也在 CE 患者的子宫腔中升高 。其中一些分泌产物似乎能够改变子宫内分泌环境，例如，通过促进雌激素的生物合成，从而可能破坏月经周期的正常进展（图2）。
与这些说法一致，一些作者认为，在 EC 病例中，分泌中期子宫内膜分化延迟被认为很常见，患者会出现某种形式的“异相”子宫内膜形态 。这些女性的基因表达模式发生改变，一些可能与容受性和蜕膜化相关的基因（IL11、CCL4、IGF1、CASP8、PRL和IGFBP1）显著下调。这些结果表明，患有这种疾病的女性可能会发生子宫内膜激素反应性的破坏，这将阻碍子宫内膜容受性所需的细胞修饰。这种孕酮抵抗的情况与已经讨论的子宫内膜异位症和子宫腺肌病的情况相似，导致子宫内膜容受性受损，从而导致这些患者的生殖结局较差。
目前，通过免疫组化检测浆细胞标志物CD138（syndecan-1）被认为是CE最可靠和最有效的诊断方法。研究还在患有某些子宫内膜病变（例如息肉）的患者中观察到这种 CE 标志物。根据作者的说法，这种关联表明慢性炎症和子宫内膜息肉之间可能存在发病机制联系。有趣的是，在宫腔镜息肉切除术后，这些患者的 CE 也消失了，与 CD138 的存在一致。这指出了炎症性疾病 （CE） 与子宫内膜状态受损之间的关联，强调了在为这些女性决定最佳治疗方法时考虑子宫内膜病变存在的重要性。
前期有关慢性子宫内膜炎文章链接
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
除了这些关联之外，与 CE 治疗相关，越来越多的证据表明，使用抗生素可能会改善诊断为 CE 的不孕女性的生殖结局，一些研究报告称，抗生素治疗前后的活产率 （LBR） 从 7% 增加到 56%。因此，尽管仍需要前瞻性随机对照试验来验证这些结论，但目前的研究指出，口服抗生素是 CE 患者在接受 IVF 治疗前的推荐疗法（图 2）。首选药物通常是多西环素，因为其治疗感染的广谱谱。然而，现在已经建立了针对有 RIF 病史的女性治疗 CE 的不同抗生素方案的推荐。
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CE的适当管理是必要的，因为这种疾病不仅与较差的生殖结局有关，而且一些作者还发现这种疾病与影响胎盘的某种病变（称为慢性蜕膜炎）之间存在联系。这是一种与产科并发症相关的促炎情况，例如早产或新生儿脑室周围白质软化症/脑瘫。该病的特点是 B 细胞高度浸润，某些流行病学研究支持慢性蜕膜炎起源于孕前 CE。这种影响在着床过程中，以及在整个胎盘和怀孕过程中，都表明了CE和子宫内膜炎症因子的真正相关性，任何寻求怀孕的女性都应该了解和管理这一点。
子宫肌瘤发病及炎症免疫因素也引起高度重视，肌瘤与息肉，内异症，克腺肌症等具有相类似的雌激素效应介导及孕激素抵抗等炎症免疫病理。前期文章可以参阅：
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响
3. 自身免疫：对子宫内膜的影响
3.1. 抗磷脂综合征
抗磷脂综合征 （APS） 是一种系统性自身免疫性疾病，其症状包括动脉、静脉或小血管血栓形成、血小板减少症、流产或产科并发症。这种情况通常与存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， APA）有关，最常见的是抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody， aCL）、抗β2糖蛋白-I（anti-beta 2 glycoprotein-I， aβ2GPI）和狼疮抗凝物（lupus anticoagulant， LAC）。
如今，越来越多的证据表明，由于这些疾病对多个生殖过程的影响，易栓症与许多产科并发症有关。在这方面，APS 与促炎子宫内膜状态、蜕膜化缺陷、滋养细胞浸润改变和胎盘损伤有关。几位作者指出，炎症介导的变化是子宫内膜损伤和植入受损的主要原因，APA直接干扰子宫蜕膜的正常化。
事实上，APS 作为一种促炎和自身免疫性疾病的性质得到了证明，例如，通过研究观察到与该疾病相关的某些趋化因子基因（CCL20、CXCL3、CX3CL1、CXCL5、CXCL2 和 CXCL1）的过表达，这些基因参与单核细胞和/或粒细胞的募集、趋化性和增殖。同样，其他研究报告了 APS 患者体外显著产生 INF-γ，表明 Th1 极化。考虑到健康妊娠中常见的Th2反应，作者提出，这种分泌增加可能与APS相关的胎儿丢失有关。
有趣的是，最近的另一项研究发现，根据不同 APA 的存在，NK 亚群的分布不同，这些细胞的细胞毒活性增加。基于这些结果，APAs 似乎能够促进抗体依赖性细胞毒性，表明 NK 细胞是 APA 相关产科并发症的候选者。这方面的其他研究也发现 T 细胞群发生了显着变化，在被诊断患有 APS 的女性中，T 细胞群急剧减少。这些细胞，特别是 Tregs，在建立母胎耐受性和子宫内膜启动等方面发挥着重要作用，作者提出了这些低细胞计数与蜕膜化不足情况之间的关系。
事实上，对 APS 生殖后果的最新研究之一已经确定了患有这种疾病的女性的异常蜕膜微环境，描述了严重影响子宫内膜启动的细胞和分子水平的改变 。通过这项研究，很明显 APS 对子宫内膜有显着影响，同时改变细胞群、细胞因子产生和基因表达，所有这些都朝着促炎状态发展，对蜕膜化和怀孕都有害。
然而，这些干扰不仅会改变子宫内膜功能，而且体内研究甚至观察到 APA 和蜕膜之间的直接相互作用。这方面的首批证据之一来自 1990 年的一项研究，该研究显示，接受 IgG APA 治疗的小鼠表现出与 IgG 和纤维蛋白血管内沉积相关的蜕膜坏死。此外，APA对胎盘表现出相似的亲和力，结合后触发补体系统的募集、中性粒细胞浸润和促炎细胞因子（如TNF-α）的局部释放。
所有这些都与 APS 相关血栓形成和胎盘异常有关，可能导致在这些患者中观察到的产科综合征。同样，APA 也能够阻断子宫内膜血管生成，阻碍初始血管形成过程并阻止适当的蜕膜化。这种效应可能是APAs抑制特定的血管生成产物，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）。
总之，可以说 APS 由于其自身免疫性质，促进了免疫亢进和促炎的情况，在子宫内膜环境中完全具有破坏性。除了蜕膜化和着床的这种改变外，APS 还阻碍了血管形成和滋养细胞浸润的过程，从而损害了胎盘。这种疾病会增加已经受损胎盘的血栓形成发作，导致不良结局，如流产和先兆子痫，这些都是这些患者常见的。
迄今为止，强烈建议诊断为 APS 的女性由多学科团队进行管理，以尽可能预防炎症损伤和血栓并发症。为了抑制APA的胎盘结合，目前正考虑将低剂量阿司匹林用于无血栓栓塞或产科并发症史的APA携带者的孕前。这种药物除了防止血小板聚集外，还可以抵消 APA 介导的高凝状态。另一方面，对于那些既往流产史的患者，在确认妊娠后，使用低分子肝素和阿司匹林通常是ART的一种选择。
关于这种情况引起的免疫功能亢进，其他研究评估了羟氯喹和糖皮质激素在这些讨论的抗凝治疗中的引入。这些药物在APS患者中的使用是基于其抗炎特性，通过抑制特定细胞因子的释放、调节免疫反应、阻碍抗原呈递过程以及阻止血小板聚集和活化。同样，这些药物在妊娠期间的安全性也已得到广泛证明。
鉴于 APS 患者抗炎 + 抗凝联合治疗取得可喜的结果，从免疫学角度治疗这种疾病似乎是首选，可改善他们的生殖结局。此外，对每个病例的研究和个体化治疗，提供目前可及疗法（阿司匹林、肝素、糖皮质激素或羟氯喹）的最合适组合，有助于显著改善患者的预后。根据迄今为止已经回顾的所有内容，APS 的炎症方面很明显，以及它对子宫内膜的直接影响，因此对生育能力的直接影响，这是研究人员和临床医生在处理这种情况时都应该遵循的路线。
3.2. 甲状腺功能障碍
母体甲状腺功能障碍与女性生育能力下降、胎儿丢失风险增加和妊娠并发症有关，部分原因是自身抗体的存在和甲状腺功能减退引起的性功能障碍。越来越多的证据表明，TPO 抗体的存在是这种自身免疫中最普遍的，它与不良的生殖结局密切相关，如流产、早产和妊娠期间甲状腺疾病的发作。
抗甲状腺抗体影响妊娠发育的确切机制尚不清楚，即使在没有甲状腺功能障碍的情况下，这种现象也会发生。然而，应该注意的是，这些和其他自身抗体的存在，如 APS，已经是多动和促炎的迹象，虽然是全身性的，但可以对生育相关器官产生直接的局部影响。
事实上，就子宫内膜而言，与这些自身抗体呈阴性的对照组相比，患有自身免疫性甲状腺疾病的女性的 T 细胞显着增加，这些女性的抗甲状腺抗体检测呈阳性并表现出生育能力下降。此外，促炎细胞因子（如 IFN-γ）水平升高和抗炎细胞因子（如 IL-10 和 IL-4）水平降低与此类自身免疫患者有关。
因此，这些女性的子宫内膜发生了细胞和分子水平的改变，与本综述讨论的其他疾病一样，这可能会改变子宫容受性、免疫耐受和植入。除了这些子宫内膜改变之外，还强调甲状腺激素对卵母细胞成熟和月经周期至关重要，这表明甲状腺功能障碍可能改变生育结果的几种可能机制。
有趣的是，一些研究表明 APS 与甲状腺自身免疫之间存在相关性，其中一些研究指出了共同的病理生理机制和遗传因素。这种关系表明，对 RPL 女性的评估应包括 APA 筛查，特别关注甲状腺自身免疫和整倍体胚胎移植后流产的患者。
目前，TSH 测定是接受 ART 患者的所有孕前面板测试的一部分，建议通过施用左旋甲状腺素来治疗甲状腺功能障碍。然而，需要进一步的研究，包括仔细选择患者、整倍体胚胎移植和自身免疫筛查（TPO、APA等），以充分阐明甲状腺功能障碍与生育能力之间的关联，并开发可能的病例特异性治疗方法，同时始终考虑疾病的免疫学观点。
3.3. 胰腺自身免疫
糖尿病是一种以血糖水平升高为特征的慢性代谢性疾病，传统上分为 1 型和 2 型。然而，这种分类并未涵盖与胰岛素分泌或功能受损相关的所有代谢性疾病。例如，我们可以强调潜伏性成人发病的糖尿病自身免疫 （LADA） 的存在，这是最普遍的成人发病自身免疫性糖尿病。
LADA的特点是存在糖尿病相关自身抗体，并且明显需要胰岛素治疗。有趣的是，在 LADA 患者中，甲状腺和胃自身免疫的频率很高，这表明这些自身免疫性内分泌疾病之间存在遗传关联。此外，糖尿病相关自身抗体 （DAA） 甚至可能在诊断 LADA 之前数年出现，这表明这些患者可能存在较长的糖尿病前期自身免疫期。
在生殖领域，已经发现胰腺自身免疫可以通过涉及肥胖和炎症的机制导致子宫内膜容受性的显着改变（图3）。特别是，一些作者描述了高胰岛素血症和胰岛素抵抗患者正常蜕膜化所必需的孕酮信号传导受损。有趣的是，这两种代谢状况都存在于肥胖和多囊卵巢综合征 （PCOS） 中，这两种疾病与生育力低下高度相关。
Figure 3. Impact of pancreatic autoimmunity on endometrium, along with associated pathologies, as PCOS and obesity. The endometrial effects and the main hormonal alterations recorded in these conditions are shown, including an increased endometrial presence of androgens, and a resistance to insulin signaling, as well as progesterone unresponsiveness. The figure also depicts the relationship between the most characteristic features of these pathologies (inflammation, insulin resistance, and hyperandrogenism). DAA: diabetes-associated autoantibodies; LADA: latent adult-onset diabetic autoimmunity; PCOS: polycystic ovary syndrome.
图 3.胰腺自身免疫对子宫内膜的影响，以及 PCOS 和肥胖等相关病理。显示了在这些情况下记录的子宫内膜效应和主要激素改变，包括子宫内膜雄激素的增加，对胰岛素信号传导的抵抗，以及孕酮无反应。该图还描述了这些病理的最典型特征（炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症）之间的关系。DAA：糖尿病相关自身抗体；LADA：潜伏性成人糖尿病自身免疫；PCOS：多囊卵巢综合征。
胰腺激素实际上参与蜕膜化的一个例子可以在胰岛素受体底物 2 （IRS2） 中找到，它在蜕膜化过程中受孕激素受体直接调节。为了在子宫内膜启动期间控制子宫基因表达和葡萄糖利用，通过该受体进行足够的胰岛素信号传导似乎是必要的。据报道，在 IRS2 下调的情况下，葡萄糖转运蛋白表达和葡萄糖摄取发生改变，证明了胰岛素信号转导在蜕膜化过程中的重要性，因此在成功植入和怀孕中的重要性。
事实上，高胰岛素血症和胰岛素抵抗已被证明会抑制子宫内膜反应性标志物，如 IGF-1 受体，并导致子宫微环境中出现高雄激素血症。子宫内膜容受性的一些异常可以在肥胖患者中观察到，与非肥胖女性相比，这些患者表现出与类固醇激素信号相关的显着转录组差异。这些改变主要涉及趋化因子、细胞因子和免疫系统活性等的基因中已被记录下来。因此，许多作者认为，这些干扰可能导致与肥胖相关的不良生殖结局，例如降低着床率。
在 PCOS 患者中也有类似的情况，他们表现出黄体酮介导的蜕膜化受损以及细胞因子谱和免疫细胞迁移的改变。在这方面，与对照组相比，在 PCOS 女性中观察到更高百分比的 CD68 + 巨噬细胞、M2 CD163 + 巨噬细胞、CD8 + T 细胞和其他相关免疫群体。这些改变表明这些女性子宫内膜中存在促炎环境，对植入和怀孕呈阴性（图3）。作者还发现这些子宫内膜免疫细胞与胰岛素抵抗之间存在关联，进一步证明了胰腺激素在蜕膜化中的重要性。
总体而言，子宫内膜胰岛素抵抗以及葡萄糖运输和利用受损会导致慢性炎症、子宫血流变化、子宫内膜内基因表达模式异常以及子宫免疫种群的不规则性环境。所有这些改变都会对子宫内膜容受性产生负面影响，并增强不良的生殖结局，例如 RPL 或 RIF（图 3）。此外，在怀孕的情况下，胚胎持续暴露在高葡萄糖环境中可能导致糖中毒和蛋白质糖基化失调，可能导致这些患者复发性流产。此外，在LADA患者中已经描述了Treg细胞的改变，这可能会使母胎耐受过程复杂化，并可能增加早期胎盘形成中断的风险，从而导致类似的不良生殖结局。
所有这些子宫内膜改变和生殖后果促使研究人员研究这些患者的适当管理，尤其是在 ART 的背景下。在这方面，我们小组证明胰腺自身免疫患者在代谢控制后 LBR 显著改善，表明正确的诊断和治疗可能对生殖结局产生积极影响。这些结果可能有助于重新考虑目前大多数功能性葡萄糖紊乱检测的用途，这些检测通常只在妊娠期间进行，而不在孕前进行，因为如前所述，胰岛素抵抗会极大地影响子宫内膜容受性。
从这个意义上说，免疫或代谢常规筛查对于某些患有“沉默”免疫或代谢疾病的患者亚群可能有用。迄今为止，仅检测空腹血糖是否存在血糖障碍，尽管在某些情况下这种确定可能不足。根据我们的结果，口服葡萄糖耐量试验 （OGTT） 后诊断为甲状腺自身免疫性疾病、糖尿病家族史和胰岛素反应受损的 RPL 或 RIF 患者可以考虑作为进一步特异性自身免疫测试以确定潜在 DAA 的候选者。
如果呈阳性，他们使用二甲双胍/胰岛素给药（目前可获得的葡萄糖代谢紊乱疗法，也用于肥胖或 PCOS 病例）可以大大改善他们的生育前景。这种治疗应该可以减少子宫内膜内的慢性炎症环境，并可能恢复足够的激素反应性，以实现适当的蜕膜化，以及其他后果。根据目前的文献，类固醇激素、胰腺激素、子宫内膜免疫活性和子宫容受性之间的微妙平衡是一个复杂的问题，在ART患者的管理中必须考虑到。
多囊卵巢综合症也是一个严重普遍问题，这是我们研究30余年的疾病之一。主要以遗传和代谢病因为主，涉及复杂，相关研究进展和我们实践观点文章参前期链接多篇：
（第七部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十五）至（二十六）】全文终
（第六部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十四）至（24.13）】
（第六部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十八）至（二十三）】
（第五部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十七）至（17.2.17）】
（第五部分中）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十五）至（16.4）】
（第五部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十四）至（14.6.14）】
（第四部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.26）至（13.29.8）】
（第四部分中C）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.20）至（13.25.7.3）】
（第四部分中B）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.15）至（13.19.4）】
（第四部分中A）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.12.8）至（13.14.8）】
（第四部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.10）至（13.12.7）】
（第三部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（九）至（13.9）】
（第二部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（六）至（八）】
（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】
表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征（EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍，或误诊PCOS）
王若光：生殖节律化与多囊卵巢综合征（丁香播咖20221115田秦杰邓珊教授）
王若光：多囊卵巢综合征诊断与遗传学分层（2021年9月10日雅培云课堂）
王若光教授专题之［PCOS］（2）多囊卵巢综合征是否能够治愈？
3.4. 乳糜泻
乳糜泻 （CD） 目前被认为是一种免疫介导的全身性疾病，与遗传易感个体食用膳食麸质有关。它与一系列症状有关，其中一些症状是轻微的，甚至是亚临床的。这种广泛的临床表现导致了CD诊断和诊断不足的显著延迟。关于这种疾病对生育能力的影响，据报道，未确诊的CD可能与不良的生殖结局有关，包括RPL宫内生长受限或早产。
然而，尽管有这些证据，但尚未就将不孕症视为克罗恩病相关疾病达成共识，现有文献中存在一些争议。然而，与这种疾病相关的免疫改变似乎很明显。事实上，在这些患者中，已经描述了 CD4+ T 细胞的促炎信号和 Treg 细胞的抗炎反应之间的不平衡，导致分泌 IL-17 等细胞因子，从而强烈促进炎症。
如前所述，这种免疫过度激活和慢性促炎的情况是自身免疫性疾病的常见特征，其本身对生殖有负面影响。此外，CD 的发展与其他自身免疫性疾病之间似乎存在联系，表明这些女性的全身免疫行为发生了变化（图 4）。例如，CD和1型糖尿病的致病机制相同，这两种疾病都与密切相关的高危人淋巴细胞抗原（high-risk human lymphocyte antigens， HLA-DR-DQ）有关。
图 4.观察到炎症介导的疾病与自身免疫之间的一些关联。据报道，不同自身免疫性疾病（乳糜泻、糖尿病、APS 和甲状腺功能障碍）的发生之间存在联系。子宫内膜异位症的发展与某些免疫疾病（甲状腺功能障碍、乳糜泻、红斑狼疮等）之间也存在关联，这表明可能存在共同的病理生理机制和对生殖功能的综合影响。APS：抗磷脂综合征。
CD、甲状腺功能障碍和 APS 之间也存在关联，表明这些自身免疫性疾病存在相似的遗传和病理生理因素，例如，诊断为甲状腺自身免疫的患者某些 APA 患病率增加就证明了这一点。一项调查无麸质饮食对桥本氏甲状腺炎患者影响的荟萃分析进一步证明了这种关系。这些作者发现麸质剥夺对甲状腺功能及其相关炎症有积极影响，证明了这两种疾病之间存在联系。此外，在子宫内膜异位症患者中经常观察到甲状腺相关疾病和胃肠道疾病，这表明不仅自身免疫性疾病之间存在共同联系，而且与任何炎症介导的疾病之间存在共同联系（图 4）。
除了与其他不孕风险条件的这些关系外，CD 似乎能够通过抗谷氨酰胺转氨酶抗体对子宫内膜的直接影响单独影响生殖结局，对血管生成有害，从而影响胎盘和滋养层侵袭，这些抗体也能够与滋养层细胞结合，进一步影响这些过程。因此，根据其他一些作者的说法，在乳糜泻中发现的自身抗体似乎对胎盘功能有直接的不利影响，同时损害其他方面，如营养转移、蜕膜化和胎儿生长。
与这些陈述一致，我们小组报告了与正常饮食相比，乳糜泻患者无麸质饮食后的生殖结局更好，这表明 CD 是一种免疫介导的疾病，其早期诊断和饮食治疗可能会提高患者的生殖成功率。因此，建议患者在诊断后应开始无麸质饮食，作为一种安全有效的治疗方法。
然而，对于无症状人群，存在一些争议，CD 的大规模筛查存在争议。目前，现有知识不允许提供有关复发性不孕女性乳糜泻 （CD） 一般筛查的具体建议。仍需要进一步的前瞻性研究来考虑这种疾病及其自身抗体可能对生殖产生的免疫介导机制，并正确评估无麸质饮食对生殖结局的有益影响。
4. 讨论
当谈到生殖成功时，免疫活动和炎症过程有时会被忽视，因为大多数观点都集中在其他方面，例如胚胎质量。然而，生育能力是双向的，如今，临床医生和研究人员都开始意识到，为了实现健康妊娠，母体侧（子宫内膜）也需要类似的关注。
具体来说，蜕膜化或子宫内膜准备已被证明在生殖中是必不可少的，许多激素和细胞因子结合以完全改变子宫内膜，直到创造最合适的环境来欢迎进入的囊胚。这个过程对生殖有真正的影响，子宫内膜启动缺陷的患者会面临许多不良结果。此外，蜕膜化的复杂性，涉及许多激素、细胞和分子因素，这些因素必须以适当和精细控制的方式发挥作用，这进一步证明了这一事件与生育能力的相关性。
有鉴于此，某些已被证明对子宫内膜有直接影响的疾病正在引起该领域专家的关注也就不足为奇了。其中，子宫内膜异位症、子宫腺肌病和慢性子宫内膜炎尤为突出。这些生殖疾病已经被认识和研究多年，尽管现在正在从新的角度对其进行研究。事实上，过去几十年来生殖免疫学的大量进展有助于辨别这些疾病通过对子宫内膜的局部影响影响生育能力的一些机制。
因此，在患有这些疾病的女性中，免疫细胞群、细胞因子分泌甚至基因表达都发生了重要变化，这表明母体免疫微环境是正确胎盘和植入的关键因素，这两个事件在这些患者中都发生了改变。这些疾病最令人担忧和典型的特征之一是子宫内膜内形成慢性炎症状态，这完全改变了子宫环境并影响蜕膜化，从而降低了生殖成功率。
具体来说，子宫内膜异位症患者已经描述了类固醇激素信号传导的改变以及子宫内膜促炎巨噬细胞、T 细胞和细胞毒性 NK 细胞的增加，以及其他失衡。这些免疫学改变似乎有助于这种生殖疾病的症状，加剧疼痛和子宫内膜异位病变的发展，并降低生殖成功率。
在患有子宫腺肌病的女性中观察到类似的免疫失衡，伴有相关的内分泌紊乱和低孕激素反应性。这些情况导致这些患者面临持续性炎症和蜕膜化功能障碍的情况，这可能会显著改变他们的生育结局。然而，子宫内膜破裂最明显的病例之一是慢性子宫内膜炎。与该疾病发展相关的不同病原体会强烈增强免疫应答，从而改变健康的免疫细胞微环境并延迟子宫内膜启动。
然而，这些并不是在这方面改变生育能力的唯一条件。事实上，自身免疫性质的全身性疾病似乎也对一般的生育能力有影响，特别是对子宫内膜的影响。患有这些疾病的女性表现出全身性免疫适应不良，当在子宫内膜水平进行研究时，这些疾病表明她们有可能改变她们的生育前景。例如 APS、甲状腺功能障碍、LADA 或 CD。许多作者已经表明，这些全身性疾病会影响子宫内膜免疫反应，促进促炎状态并损害月经周期的正常进展。
事实上，在 APS 病例中已观察到直接抗体介导的子宫内膜/蜕膜损伤，对正常血管生成和正常胎盘完全有害。在这些已经受损的胎盘周围也形成了促炎环境，细胞毒性NK细胞和炎性T细胞亚群增加。在甲状腺功能障碍女性的子宫内膜中也观察到这些促炎环境，甲状腺功能障碍是一种可以通过许多不同的机制改变生育能力的病理，与抗体相关损伤直接或间接相关。
特别令人担忧的是诊断为胰腺自身免疫的患者对孕酮无反应的情况。这些情况导致子宫内膜启动改变和不良生殖结局，在其他具有共同病理生理机制的疾病中也观察到，例如肥胖和PCOS。最后，乳糜泻似乎通过增强慢性炎症环境以及抗体对子宫内膜的直接影响来影响生殖结局，损害血管生成并影响胎盘和滋养层侵袭。
所有这些疾病，包括局部（子宫内膜异位症、子宫腺肌病和慢性子宫内膜炎）和全身性（APS、甲状腺功能障碍、LADA 和 CD）都彼此相关，具有相似的病理生理途径和子宫内膜后果，以慢性炎症过程为主，这些过程可以改变孕酮反应性等，从而改变着床和适当的胎盘。母体免疫系统已被证明积极参与所有这些事件，研究人员正试图完全区分与这些患者生育能力下降相关的一些机制。
事实上，在这方面仍有许多未知数有待解决，其中一些疾病的诊断和治疗也是如此。尽管其中一些患者的治疗方案和治疗选择已经存在，例如慢性子宫内膜炎的抗生素治疗方案或CD患者的无麸质饮食，但仍然存在许多疑问和争议，尤其是在ART的情况下。
目前，基于免疫学观点和对其炎症性质的理解，对这些疾病的持续研究是研究这些疾病的专家前进的方向。专注于这些病理中描述的免疫失衡，以及黄体酮无反应和抗体介导的损伤的研究，是回答当前关于这些疾病的未知数，同时为所有疾病寻求靶向治疗的主要路线。
充分了解其生殖后果并开发针对它们的免疫疗法，就像一些子宫内膜异位症疗法一样，无疑将提高我们对这些疾病、免疫学和生育能力之间关系的了解，同时提高患者的生殖成功率。
5. 结论
某些与生育相关的疾病，根据其生殖影响进行了广泛研究，现在正在从免疫学领域从新的角度进行研究，为其病理生理学提供新的解释，以及创新的治疗观点。在这方面，所有生物水平的重要子宫内膜改变都与子宫内膜异位症、子宫腺肌病和慢性子宫内膜炎有关。所有这些都会导致慢性炎症情况，从而改变关键的免疫事件，例如母胎耐受性或子宫内膜激素反应性，从而对蜕膜化和妊娠进展产生负面影响。
治疗这些疾病，主要是在子宫内膜异位症和子宫腺肌病的情况下使用激素疗法和非甾体抗炎药，以及在 CD138 标志物确认 EC 后使用口服抗生素，是目前推荐的行动方案，以改善患者的生殖结果。然而，新的免疫疗法仍在开发中，以越来越有针对性的方法治疗这些病理。
同样，与生殖领域密切相关的全身性疾病在子宫内膜水平显示出直接影响。APS、甲状腺功能障碍、胰腺自身免疫或乳糜泻等病症中隐含的自身免疫可以直接影响子宫内膜免疫微环境。通过这种方式，这种情况促进了孕激素耐药的情况，以及抗体介导的损伤，从而极大地改变了蜕膜化和胎盘。
对于被诊断为 APS 的患者使用抗凝剂和抗炎药物进行联合治疗，在功能障碍的情况下使用甲状腺补充剂（左旋甲状腺素），针对糖尿病及其相关免疫力的二甲双胍/胰岛素治疗，以及针对 CD 患者的无麸质饮食是任何涉及这些类型自身免疫的生殖治疗的作用线。从炎症和免疫学的角度了解这些疾病将使我们能够找到更具体和个性化的治疗方法，以改善患者的免疫力，从而改善患者的生殖状况。
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第二部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人类原始子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程
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