生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、20），即第二部分第20篇。
目录（已发文章链接）
外周血NK细胞与母胎界面母NK细胞功能及其免疫机制不同系列
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第1~19篇链接如下）本文：（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用、（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（二、28）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、31）复发性植入失败女性的先天性和适应性免疫失调（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解
三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（第1~3篇链接如下，后续54篇发出）
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15、1）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义（三、15、2）子宫肌瘤（平滑肌瘤）和月经量过多
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24、1）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、24、2）月经失调和子宫内膜异位症发展
（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、36）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、38）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗学的意义
（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论
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这是暨南大学第二临床医学院，海南科技职业学院，汕头大学医学院附属深圳儿童医院等中国学者发表在J Reprod Immunol. 2022 Aug:152:103637.的一篇综述文章。
慢性子宫内膜炎（CE）是一种持续存在且不易察觉的局部炎症性疾病，其特征是子宫内膜基质中出现异常浆细胞浸润。在不孕症、体外受精（IVF）植入失败和不明原因的反复流产女性中，CE的发生率高达15-57.5%。国内外许多研究表明，CE会降低子宫内膜的受孕能力并影响胚胎植入。根据现有的生殖免疫研究，子宫内膜中免疫细胞亚群的异常是导致怀孕失败的重要因素。子宫内膜的免疫微环境由免疫细胞和免疫分子组成，它们对胚胎植入的影响不容忽视。本文通过参考国内外相关文献，从免疫微环境的角度探讨了CE的争议性病理机制、诊断和治疗方法，并探讨了改善CE诊断和治疗的可能性途径。
CE是一种由子宫内膜微生物与宿主免疫系统之间的和谐关系崩溃所引起的疾病，其特征是在子宫内膜基质区域有大量浆细胞浸润。CE在育龄妇女中出现，是由于性活动、子宫腔操作不当、病原微生物入侵等原因所致。CE患者通常没有症状或只有轻微症状，如盆腔疼痛、异常子宫出血、性交疼痛和异常阴道分泌物。CE患者会遭受反复种植失败、流产、早产、体外受精胚胎植入率下降等不良妊娠结局。根据之前的报告，有复发性自然流产的患者中CE的患病率为7-56%，有反复植入失败的患者中CE的患病率为7.7-44%。
CE的主要病原体是链球菌、大肠杆菌和粪肠球菌，其次是支原体。然而，一些研究人员认为，与急性子宫内膜炎相比，慢性子宫内膜炎通常不含致病病原体。在不育症患者中，即使未检测到病原体，子宫的免疫微环境也会发生变化。从免疫学角度来看，一些研究人员将CE定义为由子宫内膜慢性炎症引起的继发性免疫缺陷状态，但这种定义可能只适用于低生育能力（如不育和反复流产）的CE患者。虽然已经证实子宫内膜免疫细胞在子宫内膜免疫微环境中发挥重要作用，但其确切的调节机制尚未完全阐明。然而，可以肯定的是，固有免疫细胞和适应性免疫细胞在促进胎儿同种异体抗原的免疫耐受、抑制炎症和重塑母体子宫血管以实现最佳植入和胎盘发育方面发挥着重要作用。总而言之，本文将概述子宫内膜免疫微环境在子宫内膜反应性降低的发病机制中的可能作用，并讨论改善CE疾病诊断和治疗的可能途径。
2. 正常子宫内膜的免疫微环境
正常子宫免疫微环境内，固有免疫细胞和适应性免疫细胞共存并相互调节。CD45+细胞占子宫总细胞数的10-20%，在分泌期和月经期功能层的CD45+细胞数量高于增殖期。子宫内的免疫细胞主要来自局部组织，只有少数来自外周循环。子宫内的免疫细胞分布在间质、功能性和基底层的上皮细胞中。在正常增生的子宫内，T细胞占白细胞总数的大部分，其次是子宫自然杀伤细胞（uNK）细胞和巨噬细胞（Mø）。相比之下，在分泌期的晚期，uNK细胞占白细胞总数的70-80%，Mø占30%左右，T细胞减少不到10%。子宫内膜中各种类型的免疫细胞动态参与子宫内膜功能、受精卵着床、异体胎儿耐受（作为感染的先兆）以及子宫内膜组织的整体稳态。例如，调节性T细胞改善母体和胎儿的免疫耐受，而uNK细胞在调节滋养层细胞的侵袭、重塑血管和抵抗感染方面发挥着重要作用。3. CE患者免疫微环境的失衡
异常的免疫微环境可能会影响子宫内膜的功能。在正常子宫基底层中，B细胞是一种罕见的白细胞亚群，占子宫淋巴细胞总数的不到5%。然而，浆细胞在子宫间质和功能层中的浸润是CE特有的组织病理学特征。Kitaya和Yasuo（2010）发现，CE患者的子宫间质和腺体中有大量B细胞聚集（如图1所示）。在子宫内膜中异常B细胞招募的可能机制已被揭示：在CE子宫内膜中，子宫微血管内皮细胞的黏附分子选择素-E和趋化因子CXCL13以及子宫内膜上皮细胞的CXCL1均受到脂多糖的显著诱导（如图1所示）。这些研究表明，由细菌感染引起的局部微环境异常可能在CE患者外周血B细胞选择性渗出至子宫内膜中发挥作用。
自然杀伤细胞（NK细胞）是固有免疫系统的核心部分，也是抗感染的第一道防线，对于正常组织的稳态至关重要。uNK（CD9+CD3-CD56+CD16-）细胞是人类子宫内膜中的主要白细胞，而外周血中的NK细胞为CD9+CD3-CD56+CD16+。CD16 的高水平与NK细胞的高细胞毒性一致。许多研究已经报道，CE 的主要危害之一是增加子宫内膜组织中NK细胞的比例和异常蜕膜化。与非CE 患者相比，CE 患者在分泌期子宫内膜中的CD56+CD16- NK细胞比例显著降低，而CD56+CD16+ NK细胞比例增加（图1）。推测CE 患者NK细胞亚型的变化可能影响母胎界面的免疫平衡和胚胎着床。相反，一些研究表明，CE患者与非CE患者子宫内CD56+CD16-NK细胞之间没有显著差异(P>0.05)。因此，子宫内NK细胞与CE疾病之间的关系需要进一步研究。[这些证据提示，外周血检查NK细胞所谓增加及毒性校靶比之类检查，并没有意义，盲目免疫抑制药物，可能加重内膜炎感染风险，这是规范使用敏感抗生素证据，而非免疫抑制药物指征]
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研究表明，CE子宫内膜中CD3+T细胞的数量显著高于健康组（25% vs.10.5%，P<0.01），这表明子宫内膜中的T细胞在CE疾病中发挥着重要作用。此外，发现与非CE患者相比，CE患者子宫内膜中的Th1细胞数量显著增加，而Th2细胞数量减少（图1）。CD4+细胞（Th1和Th2）的变化趋势与CD138+细胞的增加一致（图1）。此外，CD4+细胞聚集在CD138+细胞周围，Th17细胞和Fox3+Treg细胞与非CE患者没有显著差异（图1）。李等人的研究表明，CE患者子宫内膜中CD68+巨噬细胞、CD83+成熟树突状细胞、CD8+T细胞和Fox3+Treg细胞的比例显著增加（图1）。然而，子宫内膜中CD56+NK细胞、CD163+M2巨噬细胞和不成熟树突状细胞CD1a的比例在CE组和非CE组之间没有显著差异。抗生素治疗后，CE患者子宫内CD68+巨噬细胞、CD83+成熟树突状细胞、CD8+T细胞和Foxp3+Treg细胞的比例显著降低。因此，推测CD8+T细胞比例的增加导致了CE患者的免疫功能紊乱。FOXOP3+Treg细胞比例的增加可能是一种免疫保护反应，可以抑制由病原体感染引起的CD8+T细胞的增加和激活。然而，本研究中FOXOP3+Treg细胞的结果与Kitazawa等人(2021)提到的结果不同。因此，FOXOP3+Treg细胞在CE中的确切作用需要进一步研究(图1)。尽管目前尚无关于巨噬细胞在CE中作用的详细研究，但有报道称，患有子宫内膜异位症的患者子宫内膜中的M1巨噬细胞(CD80/86+)是主要的巨噬细胞类型，参与局部炎症反应。此外，研究发现，包括单核细胞、巨噬细胞(CD14+)和大颗粒淋巴细胞在内的其他类型免疫细胞的数量在CE患者的子宫内膜中也高于健康组，这可能导致不良的妊娠结局。总之，CE疾病的子宫内膜不仅表现为浆细胞渗出，还表现为免疫微环境的变化，这是由免疫细胞类型和免疫细胞亚群数量的变化引起的。CE患者免疫微环境的变化可能与子宫内膜受体减少和反复妊娠失败有关。同时，还发现异常免疫分子（细胞因子和趋化因子）在CE的发病过程中也扮演着关键角色。发现CE患者子宫内膜中IL-17的表达上调（促炎性），而IL-10和TGFβ的表达下调（抗炎性），这表明CE状态下的细胞因子表达异常。Danusevich等人（2021）比较了不孕症患者（有CE和无CE）子宫内膜中细胞因子的表达，数据显示，不孕症患者（有CE）子宫内膜中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、INF-γ和TNF-α的表达水平增加了3-4倍。也就是说，CE患者的子宫内膜免疫反应活性更高。Robertson等人（2018）将这些升高的促炎性细胞因子定义为“胚胎毒性”细胞因子。足够的“胚胎毒性”细胞因子浓度会导致胚胎死亡。动物研究表明，“胚胎毒性”细胞因子可以通过促凋亡和不良编程效应损害胚胎，并通过母体免疫反应间接抑制子宫的接受性。同时，朴等（2016）发现，CE子宫内膜中CCL4和IL-11的表达水平降低。上述免疫细胞因子在子宫内膜的异常活动似乎与Toll样受体(TLR)家族信号通路有关。TLR是抗感染的第一道防线和炎症启动的核心步骤，调节免疫细胞的增殖和存活。当子宫受到感染时，子宫内膜细胞上的模式识别受体，如TLR家族，会识别病原体相关分子模式(PAMPs)，从而导致细胞因子(如IL-1b、IL-6和IL-10)、TNF-α、趋化因子(如IL-8和CCL5)和前列腺素E2的分泌。由趋化因子吸引大量的中性粒细胞和巨噬细胞到感染部位，并受到IL-6等细胞因子的调节。由于CE与女性生育能力之间存在密切关系，越来越多的研究人员开始关注CE疾病。然而，CE的诊断和治疗仍然存在争议。目前，检测宫腔异常的最佳方法是宫腔镜联合子宫内膜活检。然而，宫腔镜不能作为CE的独立诊断方法。虽然在CE患者的子宫内膜中经常发现淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润，但子宫内膜基质中浆细胞的存在仍然是CE诊断的“金标准”。然而，由于子宫内膜浆细胞的细胞识别和定量统计不能完全反映和评估CE子宫内膜免疫微环境的实际情况，CE诊断的“金标准”可能面临挑战。此外，如何通过浆细胞检测来提高CE诊断的敏感性和特异性仍然是有争议的。准确识别和计数浆细胞会受到各种因素的干扰，例如染色不足和子宫内膜的不当保存。因此，近年来，包括浆细胞标记物CD38和CD138在内的多细胞标记物的免疫组织化学染色方法已被补充以提高CE的检出率。对于浆细胞瘤内窥镜的CE诊断标准尚未统一，但专家们达成共识，将病理诊断与宫腔镜下的子宫内膜形态学变化相结合可以提高CE疾病的诊断敏感性。一项研究发现，子宫内膜中的B细胞呈散在或淋巴组织聚集（LA）的形式分布。慢性子宫内膜炎患者体内CD20+B细胞的数量显著高于健康人群。此外，埃林迪等人（2019年）发现CD20+B细胞与CD138+浆细胞之间存在显著的相关性（p=0.00053）：CD138+浆细胞的数量随CD20+B细胞的数量增加而增加。CD20+和CD138+免疫组织化学染色的组合可以提高子宫内膜炎早期诊断的敏感性。类似的双重染色方法还包括CD38/CD138和MUMl/CD38。这两种组合检测方法均可显著提高子宫内膜炎诊断的准确。此外，MUMl/CD38双重染色还可以帮助提高浆细胞在子宫内膜中的定位准确性。目前，通过免疫组织化学方法识别的子宫内膜B细胞可能并不能完全代表子宫内膜B细胞的功能。一项荟萃分析研究表明，在LA中，子宫内膜B细胞呈散在分布或被T细胞包围，这与在其他组织中观察到的次级淋巴结构（TLS）相似，整个月经周期似乎都存在激素影响。TLS是指慢性炎症病变或肿瘤中存在的类似淋巴结的结构，其中含有T细胞、DC细胞簇、未成熟B细胞和生发中心（GC）结构。进一步研究子宫内膜B细胞的TLS和LA有助于评估子宫内膜B细胞的功能，尤其是在与自身免疫相关疾病（如子宫内膜异位症）的情况下。以上诊断CE的方法多基于子宫内膜活检。然而，有一项小样本（64例）的单中心病例对照非侵入性诊断研究评估了CE与月经分泌物中促炎细胞因子之间的关系。结果表明，联合检测IL-6/TNF-α或IL-6/IL-1β可提高CE的诊断，特异性为100%，阳性预测值为100%。虽然需要额外的样本量来进一步验证诊断的有效性，但它为CE的无创检测提供了新的见解。普遍认为CE治疗可以改善生殖预后，但治疗方法的选择差异很大。一些学者基于病原体培养和药物敏感性针对CE治疗，而另一些学者则根据慢性盆腔炎指南提出CE治疗方案。CE的治疗方案包括抗生素、宫腔内注射、中医药和孕激素。目前，抗生素是CE最常用的治疗方法，但抗生素的选择、剂量和疗程并不统一。抗生素治疗CE的机制存在疑问，因为病原体通常不确定。此外，一项回顾性研究显示，17.6%的CE患者在接受抗生素治疗后仍有子宫内膜浆细胞渗出。这项回顾性研究似乎表明，抗生素治疗可能无法覆盖所有CE患者，可能存在其他机制来解释子宫内膜浆细胞的渗出。此外，有报道称，CE的病因并不仅限于病原体感染，任何慢性刺激都可能导致CE。目前，越来越多的治疗研究转向免疫学。普尔兹尼科娃等人通过静脉注射免疫球蛋白治疗CE患者，科诺普利亚等人（2016年）通过低强度激光静脉照射纠正CE的免疫紊乱。科瓦列娃（2017年）则通过低强度超声治疗CE，改善盆腔血管的血流动力学，促进营养、抗凝和抗炎作用。尽管这些治疗方法都是经验性的，但它们是改善子宫内膜免疫微环境的新尝试。总之，CE可能不是简单的子宫内膜病变，而是子宫内膜免疫微环境的失衡。未来的研究将重点放在如何利用流式细胞术、子宫内膜组织学和高通量技术（如单细胞测序）等新技术更好地评估CE的子宫内膜免疫微环境。所有未来的努力都是为了极大地改善CE的诊断和治疗。下篇：
生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估，
（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症
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