抗磷脂综合征 （APS） 是一种系统性自身免疫性疾病，其诊断标准于 2006 年在澳大利亚悉尼研讨会上进行了修订。简而言之，APS 的特征是抗磷脂抗体 [aPL，包括狼疮抗凝物 （LA）、抗心磷脂 （aCL） 和抗 β2-糖蛋白 1 抗体（抗 β 2GPI）]、血栓形成事件和/或严重妊娠并发症持续阳性。除了 APS 相关的血栓形成和妊娠并发症外，其他临床疾病，如皮肤（网状青斑、皮肤溃疡）、血液学（血小板减少症、溶血性贫血）、心脏（心脏瓣膜病）、肾脏和神经系统表现与 APS 相关。

据报道，成人 APS 的年发病率和患病率分别为 2.1/100,000 和 50/100,000，男女两性相似。

APS 在分离时可定义为“原发性 APS”，当它与其他自身免疫性疾病（主要是系统性红斑狼疮 （SLE））相关时可定义为“继发性 APS”。Cervera 等人发现，53.1% 的患者患有“原发性 APS”，36.2% 患有系统性红斑狼疮，5.0% 患有狼疮样综合征，2.2% 患有原发性干燥综合征，1.8% 患有类风湿性关节炎，0.7% 患有系统性硬化症，0.7% 患有系统性血管炎，0.5% 患有皮肌炎。值得注意的是，几种非自身免疫性疾病，如感染、恶性肿瘤和药物，可以决定 aPL 的阳性。与 SLE 或其他自身免疫性疾病患者相比，与 SLE 相关的原发性 APS 患者和继发性 APS 患者具有更高的患病率和更高的 IgA aCL 和 IgA 抗β 2GPI 水平。此外，这些抗体与血栓形成事件具有重要的相关性。aPLs 阳性会使多种疾病的预后恶化，Ruaro 和 coll. 很好地证明了这一点，他们描述了结节病患者抗磷脂抗体阳性与肺栓塞事件之间的相关。近年来，APS 的进一步分类分为血管型 APS （vascular APS， VAPS） 和产科 APS （OAPS）。VAPS 的主要特征是不同器官的静脉、动脉和小血管血栓形成事件。OAPS 的特点是严重的妊娠并发症，包括复发性流产、妊娠 10 周后 ≥1 胎流产、子痫前期和胎盘功能不全。妊娠期的所有这些并发症不一定与胎盘血栓形成现象有关。

大多数患者可同时表现出与 OAPS 和 VAPS 相关的临床表现，但有些患者可能仅表现出血管或产科症状。在本综述中，我们将重点关注 OAPS，特别是该综合征中观察到的妊娠并发症的发病机制。本综述的目的是研究最先进的妊娠期抗磷脂综合征发病机制，采用创新方法检查所有已知的导致这种复杂疾病产科临床表现的发病机制，希望这项工作可以为读者提供尽可能完整的概述，以更好地了解临床和治疗意义。

2. 抗磷脂综合征的分类标准

最初的 APS 诊断标准由札幌（日本）第 8 届国际 APS 研讨会继承，于 2006 年在澳大利亚悉尼研讨会上进行了修订。修订后的诊断标准包括至少存在一项临床标准和一项实验室标准（表 1）。悉尼分类包括在实验室标准中增加抗 β2 糖蛋白-I 抗体（抗 β 2GPI），这在之前的分类中没有考虑，以及根据不同的 aPL 阳性组合将 APS 分为四个不同的亚组 [16]。值得注意的是，有报道的 APS 病例显示 aPL 滴度低或只有一次阳性检测，因此不符合悉尼标准。这些病例被归类为非标准 OAP， NC-OAPS，最近根据满足标准诊断标准的程度提出了 4 个不同的子集。

还有一种严重的 APS，称为灾难性 APS （CAPS），其特征是广泛的血栓性微血管病和多器官衰竭。它累及约 1% 的 APS 患者，暴发性病程>死亡率为 40%。

3. 产科临床表现

OAPS 的妊娠并发症包括妊娠 10 周前 >3 次连续和自发性早期流产，形态正常的胎儿在妊娠第 10 周后至少有 1 例不明原因的胎儿死亡，正常新生儿在妊娠第 34 周前因子痫或严重子痫前期或胎盘功能不全而早产。

早期妊娠丢失已被发现是 APS 中最常见的产科并发症。2019 年，欧洲产科 APS 登记册 （EUROAPS） 公布了来自 30 家欧洲医院的 1000 例产科 APS 患者队列的数据，报告流产患病率为 38.6% （38.6%），早期子痫前期患病率为 18.1%，早期宫内胎儿生长受限 （IUGR） 患病率为 16.1%。APS 导致约 15% 的复发性妊娠丢失 （RPL） 病例。此外，Saccone 等人评估了原发性 APS 孕妇的产科并发症发生率。他们根据实验室检测的阳性将女性分为两组：I 组有不止 1 例抗体阳性，II 组只有 1 例抗体阳性。特别是，I 组中的三阳性女性表现出较低的活产率和 IUGR 的显着发生率。两组之间的子痫前期、静脉血栓栓塞、妊娠丢失、早产、死产和新生儿死亡率没有差异。

Walter 等人最近的一项 metanalysis 试图确定妊娠并发症的可能预测因素及其对 APS 女性的影响程度。他们发现，既往血栓形成与活产风险降低相关（OR 0.60，p < 0.01，I 2= 40%），新生儿死亡风险增加 （OR 15.19，p < 0.01，I 2= 0%）、产前或产后血栓形成（OR 6.26，p < 0.01，I 2= 0%）。该组还显示分娩小于胎龄儿新生儿 （SGA） 的风险增加 （OR 2.60，p = 0.01，I 2= 0%）。此外，双倍或三倍 aPL 阳性患者的活产风险降低 （OR 0.66，p < 0.01，I 2= 0%），SGA 风险增加（OR 1.86，p = 0.01，I 2= 43%），早产（OR 1.35，p < 0.01，I 2= 49%）和子痫前期 （OR 2.43， p = 0.02， I2= 35%）。最后，狼疮抗凝物阳性患者显示子痫前期风险增加 （OR 2.10，p = 0.02，I 2= 48%），SGA（OR 1.78，p < 0.01，I2= 0%）和早产 （OR 3.56，p = 0.01，I2= 48%）。因此，（i） 既往血栓形成、（ii） 实验室双阳性或三阳性以及 （iii） 狼疮抗凝物阳性可被认为是不良妊娠结局的最重要预测因素。

在一项病例对照研究中，Marchetti 等人确定了有非重度子痫前期 （PE） 或重度 PE 病史的妇女分娩后 6 个月 aPLs 的发生率。他们得出结论，重度 PE 与非重度 PE 不同，主要与抗 β2GP1 的血浆滴度相关。

此外，APS 患者存在抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体 （aPS/PT 抗体） 似乎与妊娠并发症有关。这些抗体靶向定义 APS 通常不需要的其他细胞膜抗原。与没有 aPS/PT 抗体的 APS 孕妇相比，有 aPS/PT 抗体的 APS 孕妇发生妊娠并发症的几率更高，例如宫内胎儿死亡、早产、子痫前期和 IUGR。此外，aPS/PT IgG 抗体的滴度与新生儿出生时的体重成反比，并且在 aPS/PT 阳性患者的 IUGR 胎盘中描述了血管损伤的多种标志物。有趣的是，据报道，即使没有明确的 APS 诊断，aPS/PT 阳性也是 RPL 的危险因素，因此表明这些抗体具有独立的致病活性。

4. APS 中促血栓形成状态的发病机制

aPL 介导的血栓形成涉及的主要机制包括抑制抗凝级联反应、降低纤溶活性、内皮细胞促凝激活、血小板聚集增加和补体激活。然而，尽管 aPL 持续阳性，但患者只是偶尔出现血栓形成事件。这一证据导致了“第二次打击假说”的理论化，根据该假说，尽管存在可能由遗传决定并最终定义所谓的第一次打击的诱导性促凝血表型，但 APS 的临床表现需要一个额外的刺激因素，即“第二次打击”。目前，感染被认为是导致 aPL 产生和 APS 发展的最相关环境因素之一。此外，非感染性疾病，如肥胖、吸烟、不动、雌激素药物刺激、其他遗传性促血栓性疾病已被公认为“二次打击”。

抗磷脂抗体可通过影响多种机制导致血栓形成事件。它们可以抑制抗凝反应级联反应，增强低纤维蛋白溶解，相互作用并激活内皮细胞和血小板，并诱导补体级联反应（图 1）。研究表明，抗磷脂抗体会抑制蛋白 C 系统并干扰蛋白 S 和蛋白 Z 的活化。抗 β2GPI 还干扰 β2GPI 与因子 XI 的结合，从而减少因子 X 的产生并增加凝血酶的产生。此外，它们损害纤溶活性，可能诱导高水平的 1 型纤溶酶原抑制剂 （PAI-1） 或减少内皮细胞 （EC） 释放组织纤溶酶原激活剂 （tPA）。PAI-1/tPA 之间的不平衡被认为是 APS 相关血栓形成的关键事件。众所周知，脂蛋白 a （Lpa） 会损害纤维蛋白溶解活性，从而抑制 tPA 并增加 PE 中 PAI-1 的表达。有趣的是，Atsumi 等人报道了 APS 患者的血浆 Lpa 水平升高。这可能解释了这些患者纤维蛋白溶解的减少。此外，存在与 tPA 特异性相互作用的抗体可能代表了减少纤维蛋白溶解的进一步机制。

抗磷脂抗体可以通过特异性受体直接与 EC 和单核细胞相互作用。据报道，aPL 诱导组织因子 （TF） 和内皮素 1 在 EC 和单核细胞中的表达。aPL 和靶细胞之间的相互作用与磷脂酰丝氨酸的外化有关，磷脂酰丝氨酸的外化对于结合至关重要。膜联蛋白 A2 （相关机制的文章后续还会分享）在 ECs 和作为 tPA 和纤溶酶原受体的单核细胞上表达。粘附后，ECs 上的复合物 β2GPI/抗 β2GPI 与 Toll 样受体 （TLR）-4 相互作用并导致信号级联激活。TLR-4 还充当膜联蛋白 2 的接头蛋白。此外，Megalin/gp330 是一种内吞受体，可内化多种配体，包括载脂蛋白 E 和 B100。据报道，megalin 是 β2GPI 分子和 β2GPI-磷脂复合物的受体。最近，载脂蛋白 E 受体 2 （ApoER2） 被提议作为血小板上 β2GPI 的受体。β2GPI/抗 β2GPI 抗体复合物阻断 ApoER2，导致血小板与胶原蛋白的粘附丧失 [46]。作为进一步的机制，β2GPI 可以结合血小板粘附分子的一个亚基 GPIbα。这使得抗 β2GPI 抗体能够结合，从而决定血小板的激活，从而导致血栓素的产生、磷酸肌醇-3 激酶 （PI3K）/Akt 通路的激活，这两种机制都会导致血小板粘附和聚集。这些途径导致核因子 kB （NF-kB） 的易位，使其进入多个基因的转录，最终导致 TF 和粘附分子的产生扩增。

动物模型表明 APS 血栓形成的病理生理学中存在补体激活（相关机制的文章后续还会分享），来自人类研究的最新数据证实了凝血和补体途径之间的相互作用。通过 aPL 激活补体级联反应可导致细胞损伤并通过多种机制促进凝血。

5. APS 中胎盘损伤的发病机制

血栓形成事件最初被认为是OAPS妊娠并发症的主要病理原因。现在人们普遍认为，仅凭血栓形成不能解释在 OAPS 中观察到的妊娠发病率。事实上，并非所有 OAPS 胎盘都表现出血栓形成现象的观察表明 aPL 对胎盘组织有进一步的直接致病作用。因此，动物模型已经证明 aPL 介导的胎盘组织功能损伤和/或涉及补体级联反应的炎症过程是导致产科结局不良的最相关致病机制。这些机制中的每一种都不是相互排斥的，它们可能在怀孕的不同时间一起作用或以不同的组合作用。这可以解释OAPS的临床表现从早期到晚期流产或子痫前期的原因。在胎盘形成过程中，存在强烈的滋养层重塑，导致阴离子磷脂 （PL） 暴露在细胞外表面。这种外化允许PLs和β2GPI之间的相互作用，通常在滋养层细胞的外表面表达，导致形成复合体抗β2GPI/β2GPI + PL。Meroni 等人认为，在这种情况下不需要“第二次打击”，因为 β2GPI 在滋养层细胞上过表达，并且在没有“第二次打击”刺激的情况下代表了 aPL 容易接近的靶标。此外，怀孕期间的血管和激素变化被认为类似于“第二次打击”。除滋养细胞外，β2GPI已被证明与人基质蜕膜细胞和人子宫内膜内皮细胞反应，因此表明抗β2GPI抗体对胎盘组织的影响存在异质性。与滋养层细胞结合后，已报道了几种后果。特别是，aPL 破坏滋养层细胞上的膜联蛋白A5 屏蔽。这种蛋白质是一种强大的血栓调节分子，似乎是维持胎盘完整性所必需的。此外，复合物抗β2GPI/β2GPI + PL增加滋养层细胞凋亡并降低滋养层分化，人绒毛膜促性腺激素（hCG）分泌减少表明。此外，aPL通过抑制基质金属蛋白酶-2和-9的表达/活性来损害滋养层的侵袭性，这在体外基质胶测定中观察到，金属链酶-2和-9是滋养层侵袭过程中参与细胞外降解的主要酶。对滋养层细胞功能的进一步影响包括抑制肝素结合-表皮生长因子 HB-EGF，HB-EGF 是一种重要的有丝分裂原剂，可增强滋养层细胞增殖和分化。

除了滋养层细胞，aPL 还可以与蜕膜和子宫内膜内皮细胞相互作用。用 aPL 处理小鼠后，胎盘的组织学检查显示蜕膜坏死，伴有明显的血管内 IgG 和纤维蛋白沉积，以及蜕膜细胞炎症激活的迹象，C3 和 C5 沉积增加证实了这一点。根据这些观察结果，Berman 等人报告说，在怀孕小鼠中注射 aPL 会在胎盘中产生炎症损伤，导致胎儿生长受限和胎儿吸收。这些胎盘的组织学特征包括人 aPL 和小鼠补体沉积、中性粒细胞浸润和局部 TNF 分泌。在进一步的流产实验模型中，已经发现与野生型小鼠或输注正常 IgG 的小鼠相比，趋化因子结合蛋白 D6（一种通过降解大多数炎症趋化因子来控制局部炎症的胎盘清道夫受体）的缺失在被动输注少量人 aPL IgG 后诱导胎儿流产。总而言之，这些发现表明局部急性炎症反应可能在实验性 aPL 介导的胎儿丢失中发挥作用。

我们之前观察到，aPLs 通过抑制人子宫内膜 ECs 血管生成分化和在血管生成过程中上调的特定因子（如血管内皮生长因子 （VEGF））的产生，在体外和体内阻断子宫内膜血管生成。

综上所述，这些观察结果表明，胎盘组织不同细胞成分上的多种 aPL 介导的活动可能有助于最终的细胞损伤，确定胎盘缺陷，并最终在 APS 妇女中观察到不良的产科结局（图 2）。此外，这些发现表明 APS 相关的妊娠并发症可由几种不同的致病事件介导，这些事件不一定与 aPL 的促凝作用相关。

图 2.产科 APS 机制。下面总结了抗 β2GPI 的主要已知发病机制及其对妊娠结局的影响。PL = 磷脂；TNF = 肿瘤坏死因子；抗 β2GPI = β2 糖蛋白 1-抗体；β2GPI = β2 糖蛋白 1；RPL = 复发性流产；IUGR = 宫内生长受限。

近年来，新的参与者似乎参与了妊娠发病率的发病机制，包括中性粒细胞细胞外陷阱 （NETosis）、细胞外囊泡 （EVs） （图 3） 和 micro-RNA （miRNA） 的释放。（相关机制的文章后续还会分享）。

6. 结论