生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。此篇为（二、12），即第二部分第12篇。

目录（已发文章链接）

第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：

内分泌干扰化学物质在生殖系统中的不利影响The adverse role of endocrine disrupting chemicals in the reproductive system

摘要

KEYWORDS：endocrine disrupting chemicals, reproductive system, hypothalamic-pituitary-gonadal axis, hormone-like effects，infertility

关键词：内分泌干扰化学物、生殖系统、下丘脑-垂体-性腺轴、激素样效应、不育症

引言

图 1EDC 排放到环境中的主要来源。

女性生殖系统中 EDCs 的研究

Figure 2

图2 EDC 对女性生殖健康的影响。UFs，子宫肌瘤；EMs，子宫内膜异位症；PCOS，多囊卵巢综合征；DOR，卵巢储备减少；POI，卵巢早衰；EC、不孕症、子宫内膜癌；OC，卵巢癌；CC，宫颈癌；PC，前列腺癌；TC，睾丸癌；BPA，双酚 A；NPH，壬基酚；PAE、邻苯二甲酸盐；Cd、镉；Hg，汞；DES，己烯雌酚；BPAF，双酚AF；MEHHP，邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟基己基）酯；DEHP，邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯；MnBP，邻苯二甲酸单正丁酯；BBP，邻苯二甲酸正丁苄酯；PCB，多氯联苯；OCPs，有机氯杀虫剂；PFOS，全氟辛烷磺酸盐；PFOA，全氟辛酸；HCB， 六氯苯；TBT，三丁基锡；MEHP，邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯；MBzP，邻苯二甲酸单苄酯；DDT，二氯二苯基三氯乙烷；PFAS，全氟物质；PP，对羟基苯甲酸丙酯；PAHs， 多环芳烃；3-PBA，3-苯氧基苯酸；TCS，三氯生；DDE，对，p'-二氯二苯基二氯乙烯（DDT农药代谢物）；BP4，二苯甲酮-4；CYP，氯氰菊酯；LCT，lambda-氯氟氰菊酯；VCD，4-乙烯基环己烯二氧化物；TCDD，2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英；DINP，邻苯二甲酸二异壬酯；As，砷；Pb，铅；Cr，六价铬；Zn，锌；MiBP，邻苯二甲酸单异丁酯；APEOs，烷基酚聚氧乙烯醚；BP-1，二苯甲酮-1。

在育龄女性中，UFs 是主要的良性肿瘤。它们的生长受到性类固醇的影响，导致它们在生育年龄出现，随后在绝经后退化。肌瘤的生长是由体内较高水平的雌激素和黄体酮驱动的，使它们成为 UFs 发展的重要因素。值得注意的是，暴露于塑料、化妆品和个人护理产品中常见的各种 EDCs，包括双酚 A （BPA）、邻苯二甲酸盐 （PAE）、镉 （Cd） 和己烯雌酚 （DES），与女性性激素水平升高和 UFs 的发展有关。

双酚 A

BPA 于 1981 年首次合成，自 1950 年代以来一直用于塑料生产。除了作为塑料成分的作用外，BPA 还常见于金属基食品和饮料罐的环氧树脂衬里中。此外，它还用于各种消费品，如热敏纸、医疗设备、玩具、电子产品和水管。值得注意的是，BPA 可以通过物理操作或重复使用渗入食物、水或医疗用品中。美国环境保护署 （US-EPA） 已将 BPA 的安全水平确定为 50 μg/kg/d（每天每公斤微克），而欧洲食品安全局 （EFSA） 将其临时可耐受的每日摄入量降低至 4 μg/kg/d。这证明 BPA 是众所周知的最臭名昭著的 EDCs 之一，即使在非常低的浓度下，BPA 也可以与 ER 结合并激活 ER 依赖性转录，从而产生相应的生物学效应，并对人类健康造成负面影响。

BPA 通过环境暴露和生活方式因素对 UFs（子宫肌瘤）的发育产生重大影响。使用人子宫平滑肌瘤 （UL） 细胞的实验研究表明，10-6μM 至 10 μM 的低浓度 BPA 通过促进激素调节的进展来增强细胞增殖，而较高浓度 （100 μM-200 μM） 则抑制生长。进一步的研究，涉及在人 UFs 细胞的原代和传代培养中干预 BPA，提供了令人信服的证据表明 BPA 诱导平滑肌瘤细胞生长的剂量和时间依赖性促进。这种效应是通过激活 GPR30-EGFR 和 MAPK/ERK/c-fos 等信号转导通路实现的。其他研究表明，BPA 及其类似物壬基酚 （NPH） 可通过雌激素受体α （ER-α） 信号转导激活 TGF-β 信号转导通路，从而在体外调节 UL 细胞的增殖。RNA-seq 分析的应用表明，BPA 和 NPH 作为具有酚类雌激素特性的外部刺激剂，可诱导子宫平滑肌瘤中炎症因子的上调。通过结合 ChIP-seq 和 RNA-seq 方法，研究人员对 UF 的发病机制有了新的见解，特别是 BPA 及其衍生物如何通过 PI3K/AKT 信号转导通路促进纤维化。

最近的研究强调了 BPA 对 ER 活性、炎症和相关信号通路的显著影响，进而影响 UL 细胞的增殖和凋亡，最终促进肌瘤的生长和发育。然而，一项针对育龄黑人女性的研究并未发现尿液 BPA 浓度与 UF 的发生率或增长之间存在一致和强烈的关联。因此，为了全面评价 BPA 和 UFs 之间的关系，需要进行大规模的多物种研究。

子宫内膜异位症与子宫肌瘤，内膜息肉在病理生理上具有同向性，在遗传学起源上具有同源性。多外源性EDCs雌激素样毒理效应是这些疾病越来越多，并难以控制的可能原因。

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PAEs

PAEs 作为增塑剂，广泛用于某些洗涤剂、医疗产品，甚至用作口服药物和膳食补充剂的涂层。由于它们能够干扰性激素的作用或代谢，因此还已知它们具有内分泌干扰特性。PAEs 代谢物的尿液浓度通常用作暴露于邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯 （DEHP） 的代表性生物标志物。对从中年女性健康研究 （MWHS） 获得的基线数据的深入分析显示，较高水平的 ΣDEHP 和相关邻苯二甲酸酯摩尔量总和与既往子宫肌瘤诊断的风险之间存在很强的正相关，特别是在从成年早期到中年经历体重增加和肥胖的女性中。此外，一项结合问卷调查数据和高效液相色谱测量的研究发现，患有 UFs 的女性尿液中 DEHP 浓度较高，表明 DEHP 与子宫体积呈正相关。一项初步研究调查了接受手术治疗的女性的 PAEs 暴露和 UFs 负担，发现 DEHP 代谢物与子宫体积之间的一致关联与种族或民族无关。此外，在小鼠异种移植模型中，与饲喂对照物质的动物组织相比，暴露于 DEHP 的人类肌瘤组织表现出增殖、肿瘤生长和胶原蛋白生成增加。使用人子宫平滑肌瘤细胞的体外实验表明，DEHP 暴露可增强细胞活力，促进抗凋亡蛋白表达，并诱导 HIF-1α 和 COX-2 的表达。其他流行病学和体外研究表明，主要的 DEHP 代谢物邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟基己基）酯 （MEHHP） 通过激活色氨酸-犬尿氨酸-AHR 通路提高平滑肌瘤细胞的存活 。此外，对 TREE 队列数据的分析显示，某些 PAEs 暴露与 UFs 和子宫内膜异位症的风险之间存在正相关，这可能是由氧化产生的 DNA 损伤介导的。与传统的 PAE 相比，一项针对更年期前韩国女性的病例对照研究显示，有机磷酸酯 （OPE） 和一些替代增塑剂与 UFs 的风险增加有关。

然而，一项前瞻性超声研究显示几乎没有证据表明 PAE 生物标志物混合物对子宫平滑肌瘤发病率的影响。值得注意的是，种族主义和性别歧视的相互作用可能会影响研究结果。考虑到通过常见来源和代谢途径同时暴露于化学物质，采用多变量 logistic 回归、WQS 回归和 BKMR 回归模型来研究十种常见内分泌干扰化学物质的联合效应，包括 PAEs 和邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯 （MEHP） 的尿液代谢物，揭示了与子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症的负相关。

尽管争议仍然存在，但大多数研究结果表明，PAEs 及其代谢物可能有助于氧化应激和炎症反应，从而促进人子宫肌瘤细胞的增殖和抗凋亡活性。

其他 EDCs

除了 BPA 和 PAEs 对 UFs 发育的不利影响外，使用简单和多元线性回归的分析表明，在 308 名 30-49 岁的绝经前妇女中，血镉 （Cd） 水平升高与 UFs 发生呈正相关。值得注意的是，对肌瘤细胞进行的一项研究表明，暴露于 Cd 会诱导基因表达发生变化，从而导致细胞运动和侵袭性增加。此外，持续暴露于 Cd 导致良性人 UL 细胞在体外转化为恶性细胞，这伴随着编码细胞外基质成分的基因的下调和参与 ECM 降解的基因的上调。机制研究表明，Cd 诱导的人 UL 细胞增殖是通过 MAPK 下游的叉头盒 M1/周期蛋白 D1 相互作用和不直接涉及 ERα 的非基因组 GPER/p-src/EGFR/MAPK 信号转导通路激活组蛋白 H3 和 Aurora B 而发生的。另一种值得注意的 EDC 己烯雌酚 （DES），一种合成的非甾体雌激素，曾经用于支持怀孕和预防和治疗骨质疏松症，可能导致各种子宫疾病。一项对 529 个接受 DES 治疗的女性家庭的全国性回顾性观察研究表明，DES 与女性 UFs 发病率较高有关，并强调了这种 EDC 在人类中的多代和可能的跨代影响。雌性 Eker 大鼠在出生后第 10 天、第 11 天和第 12 天暴露于 DES 11μg/d 对甲基化组进行了重新编程，并发现子宫肌层干细胞的雌激素活性增强，导致“过度炎症表型”和 UF 的激素依赖性风险增加。对分子机制的进一步研究表明，早期暴露于 DES 会通过 TGF-β 信号转导抑制大鼠子宫肌层干细胞中的核苷酸切除修复。此外，研究表明，维生素 D3 可以减轻子宫肌层干细胞中发育性 DES 暴露引起的 DNA 损伤，有效降低 UFs 发育的发生率。在旨在探索化学混合物与妇科疾病之间关联的综合统计分析中，雌马酚和汞 （Hg） 被确定为与子宫平滑肌瘤相关的最重要的化学物质。在一项针对育龄黑人女性的研究中，一些酚类和对羟基苯甲酸酯的尿液浓度与 UF 的负增长呈弱且非单调的相关性。对羟基苯甲酸酯通常用作各种食品中的防腐剂，包括酱汁、果酱和软饮料，以及化妆品。对啮齿动物的研究表明，对羟基苯甲酸酯会破坏卵巢功能并降低生育能力。对羟基苯甲酸酯在子宫中以抗雌激素的方式起作用在生物学上是合理的，这可以解释对羟基苯甲酸酯暴露生物标志物与 UFs 发生率之间弱负关联的发现。

体外和体内研究表明，BPA、NPH、DEHP、Cd、DES、Hg 和 equol(雌马酚) 可导致 DNA 损伤或影响肌瘤发病机制的表观遗传过程，青春期早期可能是肌瘤发展的易感性窗口。这些发现为开发新的肌瘤预防策略带来了希望。然而，考虑到潜在机制和物种特异性差异，有必要在更现实的暴露水平上进行进一步研究，以确定关键的生物途径并准确评估与上述 EDCs 暴露窗口相关的风险。

EDCs 增强子宫内膜异位症 （EMs） 中子宫内膜细胞的侵袭和增殖活性

EMs 是一种激素依赖性慢性炎症性疾病，具有涉及遗传、激素、免疫和环境因素的多因素病因。EMs 的特征是子宫内膜组织在子宫腔外着床和生长，与高雌激素分泌密切相关。大量研究表明，暴露于 EDCs，特别是 BPA 和 PAEs，与 HPG 轴中雌激素的异常分泌之间存在潜在联系，从而在 EM 的病因中发挥作用。然而，需要进一步的研究来系统地评估这些暴露-结果关系的概率和强度。

双酚 A

暴露于 BPA 会增加剂量-反应关系中 EMs的几率，氧化应激可能在内分泌干扰中起潜在作用。暴露于不同剂量 BPA 的 CD1 小鼠子宫的组织病理学检查显示胶原蛋白积累和 F4/80 阳性巨噬细胞数量增加，类似于与 EMs 样表型相关的特征。同样，使用 EMs 小鼠模型的实验表明，BPA 暴露导致 ER-β 表达上调以及子宫内膜异位病变的大小和数量增加。共同施用 ER-β 拮抗剂减弱了 BPA 对病变数量和体积的影响，表明 BPA 以 ERβ 依赖性方式促进子宫内膜异位病变的形成和生长。分子机制研究表明，BPA 调节 WDR5/TET2 复合体，从而调节在位子宫内膜中 ER-β 的表达并驱动 EMs 的发育。此外，在无血清下对子宫内膜异位症基质细胞 （ESC） 的 BPA 处理表明，ESC 增殖在暴露于 1000 pmol BPA 时最为明显。还发现 BPA 通过 GPER 介导的 MAPK/ERK 信号通路上调基质金属蛋白酶-2 （MMP-2） 和 MMP-9 的表达，从而增强对人 ESC 的侵袭，从而增加腹膜 EM 的风险。此外，在 EMs 小鼠模型中，当通过饮食给药时，双酚 AF （BPAF） 被发现比 BPA 更能破坏正常的卵巢信号传导，从而导致 EMs 病变生长增加。

此外，有证据表明，BPA 及其替代品可能会产生跨代影响，损害后续队列的卵巢功能。这些先前的研究证实了与 BPA 暴露相关的 EMs 样病变的发生率增加，强调了进行进一步的流行病学研究以使用生物标志物分析评估 BPA 和 EMs 之间潜在关联的重要性。

PAEs

截至 2018 年 7 月的系统评价结果显示，PAEs 与 EMs 的患病率呈正相关。在亚洲，研究表明，暴露于 MEHHP（一种 PAE 的代谢物）可能会对患有 EMs 的女性构成潜在风险，类似于 DEHP 影响女性生殖预后和卵巢功能的方式。子宫内膜异位组织的特征是前列腺素水平高和孕激素抵抗。微阵列研究表明，DEHP 上调 EMs 患者的醛酮还原酶表达，并增强孕激素抵抗。此外，用 DEHP 处理子宫内膜细胞可能会增加细胞外信号调节激酶磷酸化并调节 Pak4 表达，这与子宫内膜细胞迁移和侵袭的增加有关，因此与 EMs 的发生有关。在 DEHP 暴露后观察到的子宫内膜基质细胞侵袭性的显著增加可能是 DEHP 暴露与 EMs 可能性增加之间的联系。此外，与用载体喂养的小鼠相比，用 DEHP 喂养的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠表现出更大的子宫内膜植入物生长和增殖。PAE 还被怀疑通过与雌二醇受体结合以外的机制促进 EMs。已发现 EMs 女性暴露于邻苯二甲酸单丁酯 （MnBP） 是一种 PAE 代谢物，可能会影响人颗粒细胞的健康和类固醇生成。长期暴露于低剂量邻苯二甲酸正丁苄酯 （BBP） 是一种广泛使用的增塑剂，已被发现具有较弱的雌激素活性，并可能通过表达 CD44 的浆细胞样树突状细胞促进子宫内膜异位组织的存活。这凸显了对旨在识别和控制塑料对健康相关影响的政策和监管举措的迫切需求。同时，它强调了设计良好且样本量大的队列研究提供进一步见解的必要性。

体外结果表明 PAEs 诱导 EMs 的能力。然而，通过生物标志物分析确定，尿液样本中 BPA 代谢物的浓度与 EMs 之间没有发现有意义的关系。同样，对 PAE 的研究也得出了类似的结果。鉴于结果的强度较弱，有必要进行更多研究来揭示 PAEs 和 EMs 之间相互作用的潜在机制。

其他 EDC

在子宫内暴露于 DES（乙烯雌酚） 显著增加了成年后患 EMs 的风险。一份病例报告指出，所有产前暴露于 DES 的女儿和随后的孙女都出现了 EMs，这表明 DES 在这种疾病的发病机制中的作用。动物研究表明，DES 会诱导不稳定的发情周期和异常的激素水平，证明了其在诱导 EMs 方面的功效，并表明其作为大鼠模型中替代方法的潜力。整合代谢和细胞因子分析，一种全面的方法为含能材料与某些持久性有机污染物 （POP） 之间的关联提供了支持，例如反式九氯、多氯联苯 （PCB） 114 和来自 PCB 的二恶英类毒性当量。多氯联苯是一种无处不在的持久性环境污染物的卤化芳香族，它们可高浓度存在于肉类、鱼类和乳制品等脂肪食物中。ENDO 研究的结果表明，脂肪与血清比率与脂肪雌激素 PCB 和有机氯农药 （OCP） 混合物以及事件 EMs 之间存在关联。OCP 是过去几十年来广泛用于农业计划和流行病的合成杀虫剂。由于多种毒性和环境持久性，OCP 在许多国家已被禁止或限制。根据全国健康和营养检查调查在 20-50 岁女性中的测量，在 EMs 患者中观察到更高水平的全氟辛烷磺酸盐 （PFOS） 和全氟辛酸 （PFOA）。来自人子宫内膜基质细胞和子宫内膜基质细胞研究的实验证据表明，六氯苯 （HCB） 诱导细胞迁移和侵袭，并增强芳香化酶表达水平。暴露于不同剂量的 HCB 30 天的雌性大鼠表现出子宫内膜异位病变生长增强和 EM 的相关异常变化特征。体内小鼠模型证实，二恶英和二恶英样 PCB 通过增强 17β-雌二醇生物合成和芳烃介导的炎症反应促进 EMs 的发育。二恶英是燃烧和各种工业生产的副产品，具有不可逆的“致畸、致癌和致突变”毒性。人类可以通过食用肉类、家禽、奶类、蛋类等高脂肪食物而接触到二噁英及其副产品。然而，一项研究分析了 PCB 的血浆水平，没有发现暴露于 PCB 与 EMs 风险之间有任何明确的关联。

几项体外研究表明，以 BPA、PAEs 和 DES 为代表的 EDCs 可引起炎症、侵袭、细胞因子变化、氧化应激增加、活力、对过氧化氢的抵抗和子宫内膜细胞增殖。值得注意的是，与 EMs 相关的 EDCs 暴露机制仍不完全清楚，主要是由于这种妇科疾病的复杂病理生理学。这些发现强调了在评估暴露-疾病关系时考虑混合物的重要性。因此，需要进一步的大规模和同质研究来关注相互作用并得出关于这些 EDCs 对 EMs 发展的影响的结论。

EDCs 促进多囊卵巢综合征 （PCOS） 的特征表现

PCOS 是一种异质性疾病，以高雄激素血症、排卵功能障碍和多囊卵巢形态为特征，最终导致女性无排卵性不孕。PCOS 的病因尚未阐明，这可能是由于特定遗传和环境因素之间的相互作用。大量证据表明，即使在低浓度下，EDCs 也会引起 HPG 轴的异常，从而导致代谢紊乱，并表明 PCOS 可能存在病因机制。

双酚 A

对不孕妇女进行的大量研究的证据支持 BPA 和 PCOS 之间存在很强的关联。一项荟萃分析显示，PCOS 患者的 BPA 水平明显高于对照组。事实上，发现多达 48.28% 的 PCOS 患者在尿液样本中检测到 BPA。此外，随后的调查显示 PCOS 患者的 BPA 和睾酮水平、血清胰岛素水平和胰岛素抵抗发生率呈正相关。此外，在 BPA 暴露患者的血浆中观察到亚油酸、亚麻酸和鞘脂的类固醇激素生物合成和代谢的不同模式，为 PCOS 中潜在的代谢紊乱提供了有价值的见解。研究分子作用机制的动物实验提供了关于 BPA 暴露对排卵、激素、线粒体功能障碍和衰老影响的见解，这些都是 PCOS 表型的所有标志。此外，从出生后第 1-16 天开始接受 BPA、三丁基锡 （TBT） 或两者的组合的雌性大鼠表现出不规则的发情周期，黄体和窦卵泡减少，闭锁卵泡和囊肿的发生率增加。总的来说，上述报告共同说明了 BPA 在 PCOS 的发展和发病机制中的有害作用。BPA 对 PCOS 的分子效应可以概括为改变卵巢类固醇生成，加剧高雄激素血症状态，影响卵母细胞发育、卵泡生成和加重代谢参数。一项针对单代的研究揭示了父母肥胖和 BPA 的跨代生殖毒性的综合影响。更复杂的研究表明，祖先暴露于 BPA 可以通过激活癌通路、改变精氨酸-脯氨酸代谢、胰岛素信号转导、AMPK、HOTAIR 调节通路，以及调节卵巢中的上游调节因子 ESR1 和 TGF 信号转导，在随后未暴露的几代人中诱导 PCOS 样表型。此外，一项随机对照实验发现 PCOS 女性血清中 BPA 替代化学物质的水平较高，这得到了病例对照研究中类似发现的支持 。

由于完全一致人类和动物研究结果的固有挑战，仍然难以确定 BPA 及其替代化学物质在 PCOS 发病机制中的确切作用。因此，必须进行前瞻性设计的研究，重点关注 PCOS 的早期起源，以阐明患有这种疾病的女性与 BPA 暴露相关的潜在健康风险。

PAEs

临床研究的证据表明，与对照组相比，患有 PCOS 的女性卵泡液 （FF） 中的 DEHP（塑化剂；邻苯二甲酸酯） 水平更高，这可能导致体外受精 （IVF） 后流产。一项针对接受 IVF 的女性的嵌套病例对照研究进一步支持 DEHP 在 PCOS 发病机制中的作用，因为发现 PAE 代谢物的尿液代谢物与 PCOS 的发展有关。值得注意的是，PAEs 代谢物的浓度也可能在 PCOS 女性的肥胖、葡萄糖和脂质损害中发挥作用。TREE 队列研究专门调查了尿液 PAE 代谢物与 PCOS 的个体和联合关联，表明邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯 （MEHP）、邻苯二甲酸单苄酯 （MBzP） 和 DEHP 的总和与 PCOS 的较高患病率相关。此外，发现 PAE 与 PCOS 青少年的代谢紊乱有关，包括胰岛素抵抗指数和血清甘油三酯。然而，一项评估青少年 DEHP 和 MEHP 水平的研究发现，患有和没有 PCOS 的患者之间没有显著差异。

考虑到 PCOS 是一种复杂的内分泌和代谢紊乱，包括生殖和心理功能障碍，暴露于 PAE 大约会导致 PCOS 通过代谢干扰进行进展。尽管如此，鉴于存在相互矛盾的研究结果，需要进一步调查以确定 PCOS 特征表现的完整潜在机制。

其他 EDC

多囊卵巢、慢性无排卵和高雄激素血症是 PCOS 的典型特征。气相色谱质谱分析显示，二氯二苯基三氯乙烷 （DDT） 是一种有机氯农药，可能通过调节参与雄激素分解代谢的生殖激素水平，在 PCOS 发病机制中发挥关键作用。暴露于三丁基锡 （TBT） 是一种有机金属外源性生物，已被证明会诱导类似于 PCOS 的生殖、代谢和心血管异常，使其成为创建 PCOS 大鼠模型的有用工具。PCOS 与全氟物质 （PFAS） 暴露之间的关系产生了相互矛盾的结果，一些研究报告了正相关，而另一些研究则报告了相互矛盾的结果。PFAS是一类难以降解的合成化学物质，能模拟脂肪酸并在脂肪组织中生物积累，激活过氧化物酶体增殖物激活受体等途径发挥内分泌作用。接触受污染的食物、水和土壤会导致 PFAS 对人类的生殖和发育毒性。流行病学研究表明，PCOS 女性血清中 PFOA（一种 PFAS 成员）水平升高，这与月经周期不规律有关。涉及雌性小鼠 PFOA 的实验干预已被证明具有卵毒性。对羟基苯甲酸丙酯 （PP） 是一种常用于化妆品、个人护理产品和药品的抗菌防腐剂，已被证明对小鼠和人卵巢颗粒瘤衍生细胞系 （KGN） 的卵巢雌二醇分泌和排卵产生不利影响。此外，多环芳烃 （PAH）、杀虫剂和 PCB 是在 PCOS 患者的血清、血浆、FF 和尿液等各种基质中检测到的一些 EDCs。

因此，上面讨论的 EDCs 有可能影响荷尔蒙功能，最终影响性类固醇的功能，破坏代谢过程，损害生殖健康，并加剧与 PCOS 发病机制相关的风险。应进行大规模、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，以确认上述研究的结果并更好地了解潜在的作用机制。

EDCs 减少导致卵巢储备 （DOR） 减少的卵泡数量

卵巢储备功能的下降代表卵巢衰老或衰竭的初始阶段，这可归因于卵巢中可募集卵泡的数量减少或卵母细胞受精能力的下降。卵巢通过提供卵子和性类固醇激素进行受精和维持生殖功能，在 HPG 轴的反馈调节和女性生育能力中起重要作用。环境因素被认为是卵巢减少和生殖损伤的重要因素。

双酚 A

根据临床实践，可以使用窦卵泡计数 （AFC） 来评估卵巢储备的下降，AFC 是通过经阴道超声测量的窦卵泡数量。一项系统评价揭示了 BPA 和 AFC 以及性激素结合球蛋白之间存在负相关。动物实验还表明，BPA 暴露会导致不规则的发情周期性并减少所有水平的卵泡数量，包括 AFC。在中国北方和韩国进行的研究进一步表明，BPA 和双酚 S （BPS） 会破坏类固醇生成，抑制卵泡生长，并增加 DOR 的风险。

除了 AFC，血清中的抗苗勒管激素 （AMH）、卵泡刺激素 （FSH） 和雌二醇 （E2） 等血清指标也用于测量卵巢储备。尽管某些研究报道了 BPA 与 AFC 和 AMH 之间存在负相关，但多种族临床研究必须调查 BPA 与这些 DOR 标志物之间的关系。

PAEs

EARTH 研究调查了女性暴露于 PAEs 对卵巢储备的影响，通过 AFC 测量。平均 AFC 随着 DEHP 浓度的增加而显著降低，与尿液 DEHP 第一四分位数的女性相比，第 2、3 和第 4 个四分位数分别下降了 24%、19% 和 14%。在中国进行的横断面研究还显示，PAEs 暴露可能通过下调 FF 中皮质酮和皮质醇的浓度来降低卵巢储备。此外，PAE 已被证明会增强氧化应激，导致卵泡死亡、卵巢储备更快耗竭和生殖衰老提前。体内和体外实验发现，DEHP 治疗通过破坏卵巢功能相关基因的正常表达、抑制颗粒细胞增殖和通过 SLC39A5/NF-κB/NLRP3 轴减少健康卵泡来驱动卵巢功能障碍。

尽管与 BPA 相比，关于 PAEs 暴露与 DOR 进展之间相关性的研究较少，但越来越多的动物实验证据表明，某些 PAE 可以调节内源性类固醇激素信号传导。因此，人们越来越担心人类卵泡加速丢失和生殖衰老。因此，有必要进行全面分析来检查 PAEs 与卵巢储备标志物之间的相互作用。

农药

杀虫剂包括半挥发性持久性有机污染物，按用途分为杀生物剂、杀菌剂、杀菌剂、杀虫剂和除草剂。由于全球人口的增长和随之而来的对更大食品供应的需求，这些杀虫剂已被广泛使用。杀虫剂在农业领域和家庭实践中的广泛应用是影响女性卵巢功能的潜在环境风险因素之一。拟除虫菊酯是一类广泛使用的杀虫剂，通常通过检测尿液中的代谢物来评估。无条件 logistic 回归分析显示，3-苯氧基苯甲酸 （3-PBA）（一种常用的除虫菊酯杀虫剂的已知代谢物）的浓度与 POI 个体卵巢功能障碍风险升高之间存在显著相关性。此外，马拉硫磷是一种用于农业环境和公共卫生害虫防治的广谱杀虫剂，与氧化应激、DNA 损伤、颗粒细胞凋亡和自噬有关，从而导致生殖毒性。

因此，杀虫剂在环境中持续存在，并通过各种暴露途径（包括摄入）进入生物体，导致卵泡数量大幅减少。此外，这些化学物质能够破坏与卵巢功能相关的基因表达并修饰表观遗传标志物，从而对人类生殖健康构成潜在危害。

其他 EDCs

已发现 PFAS 暴露会通过干扰参与类固醇生成的卵巢酶活性或抑制下丘脑中的 kisspeptin 信号传导来破坏卵泡生成的初始阶段并减少卵巢储备。在 DOR 患者中观察到 PFOA 暴露量更大，并通过改变 FF 的代谢组成对胚胎发育构成威胁。三氯生 （TCS） 是一种具有广谱抗菌特性的脂溶性酚类化合物，可通过皮肤和粘膜接触消费品而暴露于普通人群中。一项包括 109 名寻求生育治疗的女性的前瞻性队列研究发现，尿 TCS 浓度与 AFC 呈负相关，从而影响卵巢储备。法国一项病例对照研究在血清样本中检测到 17 种 POP，其中只有p'p'-二氯二苯基二氯乙烯 （DDE，有机氯农药DDT代谢物） 与 DOR 风险增加显著相关。另一项利用贝叶斯核机和 logistic 回归的病例对照研究验证了 EDCs 对 DOR 的综合和单独影响，特别强调二苯甲酮-4 （BP4） 的影响。此外，PP 生物标志物浓度与卵巢窦卵泡计数呈负相关。动物研究表明，接触对羟基苯甲酸酯会导致生育能力、繁殖力和生殖参数发生变化，加速卵巢衰老。体外实验表明，成熟卵巢卵泡的 PP 暴露导致在培养条件下生长抑制。一项初步研究观察到对羟基苯甲酸甲酯与卵巢体积之间存在适度的负相关，因此对羟基苯甲酸甲酯每增加两倍，卵巢体积就会减少 -4.28%。然而，一项人类流行病学研究报告称，对羟基苯甲酸甲酯 （MP）、乙酯 （EP）、丁基酯 （BP） 和对羟基苯甲酸酯异丁酯 （iBuP） 与卵巢储备参数没有任何关联。

据观察，暴露于 EDC 可通过激活特定信号通路、破坏卵母细胞和颗粒细胞之间的细胞间通讯以及诱导氧化应激来减少卵巢中功能性卵泡的数量。这些影响最终导致 DOR 并对生殖功能产生长期的有害影响。然而，对在生育诊所就诊的女性进行的一项研究发现，尿液和卵巢储备中的酚类和 PAE 代谢物混合物之间没有关联。由于研究数量有限且研究结果不一致，这些 EDC 对不良女性生殖结局的潜在影响仍不确定。

EDC 加速生殖衰老，导致卵巢早衰 （POI）

POI 定义为卵巢功能丧失，代表 DOR 和卵巢早衰 （POF） 之间的中间阶段。它的特点是卵泡过早耗竭，导致闭经、不孕或不育。POI 是一个受多种因素影响的复杂过程，这种情况的发病率增加表明，环境因素可能与遗传因素一起成为主要原因。

双酚 A

EDCs 在 DOR 发展中的作用表明，BPA 和其他增塑剂等化合物对生殖健康构成重大威胁，并导致生殖衰老。研究发现，POI 女性血清中 BPA 和邻苯二甲酸单丁酯 （MBP） 水平较高，这表明这些化学物质可能是 POI 的促成危险因素。在胎儿发育过程中暴露于 BPA 会破坏原始卵泡的平衡激活。这种破坏导致原始卵泡 （PF） 的不可再生库耗尽，而胎儿暴露于 BPA 会诱导颗粒细胞中过度的内质网应激，加速原始卵泡活化和 POI 的后续发展。大量啮齿动物研究表明，BPA 可能通过改变雌激素调节来破坏激素周期，这强调了 BPA 对卵巢功能的重大影响。然而，在中国进行的一项测量 BPA 浓度和生殖激素血清水平的研究发现，BPA 与 FSH 和 AMH 水平之间没有显著关联。

这些发现的不一致可归因于回顾性病例对照研究的固有局限性，这些研究依赖于暴露水平的诊断后评估。需要注意的是，单一抽样方法仍然可以充分反映人群对 BPA 的平均暴露量。然而，需要通过在职业或环境环境中进行的基于人群的研究进行进一步评估，以充分理解 BPA 暴露与其相关健康结果之间的关联。

已知 PAEs 对生殖系统和人类发育产生毒性。PFs 的储备代表个体的潜在生育能力，在决定女性生殖寿命方面起着重要作用。流行病学研究和实验研究表明，急性和慢性暴露于 PAEs 都会破坏发情周期，加速 PF 的募集，并加速卵巢生殖衰老，最终导致 POF 的发展。临床研究和临床前研究结果表明，PAEs 和 PAH 过度激活钙信号转导通路和 PI3K/Akt 通路，导致 PF 的募集和耗竭，最终诱发 POI 的发生。PAEs 暴露还会降低 AMH 的表达，并提高血清 FSH 水平，从而增加过早绝经的风险并加剧 POF 的症状。此外，在中国进行的一项病例对照研究表明，较高的尿液 PAEs 浓度可能会损害卵巢功能并增加 POF 的机率。此外，小鼠研究结果表明，产前暴露于与环境相关的 PAEs 混合物会加速生殖衰老的生物标志物，导致睾酮和抑制素 B 水平降低、FSH 和 LH 水平升高以及 PF 百分比降低，这些影响延伸到多代。在人类中，与激素分泌和 DOR 减少相关的邻苯二甲酸二丁酯可到达卵巢并影响其功能。炎症因子，特别是肿瘤坏死因子 （TNF） 的产生，已被提出是天然和合成环境雌激素（如邻苯二甲酸二-2-乙基己酯和 BPA）诱导哺乳动物卵巢凋亡的重要因素。

虽然对 PAE 中化学物质对生殖功能影响的研究仍然有限，但研究表明，PAE 会加速 PF 的激活和消耗，扰乱月经周期，并影响生殖衰老。这些发现表明 PAEs 对这些终点影响的潜在表观遗传机制参与其中，但需要进一步调查来证实这一假设。

农药

农药被认为对性腺轴的神经内分泌调节和不同水平的卵巢有影响。对中国女性人群进行的病例对照研究显示，OCPs（尤其是p'p'-DDT）暴露与较低水平的 AMH 之间存在相关性，观察到 POI 风险存在剂量反应关系。从妊娠第 0.5 天到 44 周龄，暴露于可接受的每日摄入量或慢性参考剂量的氯氰菊酯 （CYP） 的雌性小鼠表现出类似于人类 POI 的卵巢表型，其特征是细胞凋亡增加、细胞增殖减少和类固醇生成相关基因下调。此外，在一项涉及性成熟雌性大鼠的研究中，以两种不同剂量施用 II 型拟除虫菊酯杀虫剂 lambda-cyhalothrin （LCT），导致促性腺激素、雌二醇和孕激素水平同时降低，以及卵巢退行性变化。这些发现表明 LCT 的生殖影响。

值得注意的是，许多杀虫剂对非目标生物有毒，包括水生生物、鸟类、家畜，尤其是人类。接触杀虫剂可能会导致全身氧化应激，破坏性腺激素的分泌，并对卵母细胞质量、着床率和妊娠率产生负面影响。因此，政府应加强对农业环境的管理，制定更详细、更完善的农业保护计划，在解决农业有害生物的同时减少农药的使用。

其他 EDC

化合物 4-乙烯基环己烯二氧化物 （VCD） 可用作阻燃剂、抗氧化剂和增塑剂，已被发现选择性地损伤原始和原代卵巢卵泡，耗尽卵泡储备，并诱导 POI 小鼠模型。临床病例对照研究表明，二恶英样 PCB 与 POI 显著相关。2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英 （TCDD） 是有机合成和燃烧的副产品，可在人体和动物组织中迅速积累，导致生育能力下降。暴露于 TCDD 的怀孕 Sprague-Dawley 大鼠表现出卵巢储备减少，这些大鼠的后代在成年后表现出卵泡发育受到抑制。文献的系统评价和知识综合还指出，TCDD 会改变发情周期并损害卵泡发育。Zhang 等人认为，PFOS 暴露可能会抑制卵巢激素的产生并损害卵泡发育，导致 POI 患者卵巢功能丧失和更年期提前。此外，对羟基苯甲酸酯在 4-乙烯基环己烯二氧化物诱导的卵巢衰竭模型中加速卵巢功能障碍。

因此，来自流行病学研究和实验动物模型的增加数据表明，暴露于上述 EDCs 会耗尽和耗尽滤泡细胞，导致更年期、POI 甚至 POF 提前。由于对人类 EDC s暴露水平的前瞻性研究具有挑战性，未来进行大规模动物或细胞实验可能会解决这一限制，并为 EDCs 与卵巢功能之间的关系提供重要见解。

EDC 有助于降低植入和临床妊娠的概率

自 21 世纪初以来，全球人类不孕症率显著增加。HPG 轴的分泌功能受损以及女性生殖系统的形态和功能可能最终导致女性不育。单独或联合接触某些 EDCs 会破坏内分泌系统并损害人类干细胞的完整性。结果，出现了受孕或怀孕至足月的困难，从而将 EDCs 确立为不孕症的关键环境风险因素。

双酚 A

流行病学和实验证据表明，所有双酚都会影响女性不孕症和不孕症。这种影响延伸到 BPS 和双酚 F （BPF） 等 BPA 替代品，它们表现出平行的内分泌干扰作用。涉及暴露于 BPA 或 BPS 24 小时的牛卵丘-卵母细胞复合物 （COC） 的体外成熟实验表明，MII 卵母细胞的纺锤体异常加剧，不同浓度的染色体错位，最终导致不孕症。BPS 存在于辅助生殖技术 （ART） 和细胞培养中使用的培养基中，这可能导致 ART 成功率降低。使用人、小鼠和人颗粒细胞系 （KGN） 模型的干预措施表明，BPA 暴露会异常影响卵巢功能，通过 AMPK/mTOR/ULK1 通路激活颗粒细胞中的自噬，导致卵泡发生异。BPA 诱导的细胞凋亡由 KGN 细胞中 ROS/Ca2+-ASK1-JNK 通路的 GPER 依赖性激活介导，也与女性不孕症的发生有关。全国健康与营养检查调查的数据显示，苯酚和 PAE 代谢物的组合与育龄妇女的不孕症有关，尤其是 BPA 和 DEHP。随着总混合物浓度的分位数的增加，不孕的可能性急剧增加。然而，一些研究表明，BPA 暴露与胚胎着床失败增加、受精卵母细胞减少或卵母细胞计数减少无关。

总的来说，大多数实验表明 BPA 会损害女性不孕症，尤其是在围产期。这种损害通过多种机制发生，包括促性腺激素信号传导中断、性类固醇激素产生、组蛋白修饰和 miRNA 表达。此外，早年接触 BPA 可能会产生跨代影响。在疾病发作前而不是在诊断时评估 BPA 暴露会更有信息量。需要更大规模、更多样化的流行病学研究来完善上述发现。

PAEs

某些 PAE，尤其是 DEHP 的显著较高值表明这些化合物可能作为生殖问题的竞争因素参与，尤其是在特发性不孕症妇女中。一项研究确定了初步证据表明 DEHP 与女性不孕症之间存在关联。已发现尿液 PAE 代谢物浓度与接受生育治疗的女性 FF 中的 AMH 激素浓度呈负相关。这种关联可能对窦卵泡募集和生育治疗结果产生影响。在约旦进行的一项研究证实了高 DEHP 暴露及其与不孕症的相关性。此外，瑞典和爱沙尼亚的 DEHP 代谢物与卵巢敏感性指数呈显著负相关，可能导致女性卵巢功能改变和不孕症。研究还表明，尿液 DEHP 代谢物浓度的父系混合物与较高的不孕症治疗失败率有关。此外，使用从单个卵泡中抽吸的 FF 的研究结果表明，在滤泡细胞中体外观察到的 PAE 诱导的内分泌缺陷也可能发生在与环境相关的暴露水平下的人类中。对 Wistar 大鼠进行的研究表明，暴露于 DEHP 或邻苯二甲酸二异壬酯 （DINP） 会破坏卵巢卵泡的募集并最终成熟，从而可能对女性生育能力造成严重后果。

研究已经确定的初步证据表明，DEHP 与女性不孕症之间的关联可能通过改变发情周期、加剧氧化应激和破坏卵母细胞质量，导致着床、临床妊娠和活产的可能性降低。值得注意的是，由于研究对象、方法和数量的限制，应谨慎解释这些研究的结果。

重金属

环境退化会增加人类接触来自自然来源和人类活动的重金属 （HM） 的可能性。这种接触会导致各种健康后果，包括生殖问题。2013 年至 2018 年 NHANES 数据的横断面分析显示，尿砷 （As） 和镉 （Cd） 与女性不孕症有关，而血液/尿铅 （Pb） 与超重/肥胖妇女和高龄妇女的不孕症有关。Cd 已被证明可通过线粒体功能障碍介导的通路诱导人颗粒细胞系 KGN 凋亡，并可能导致女性生殖毒性。Pb 暴露通过激活 IRE1α-JNK 信号转导通路影响大鼠的卵巢发育、卵泡生成和类固醇生成，对生殖健康构成危害。卵泡液 （FF） 提供的微环境会影响卵母细胞的质量。FF 中过量的铁和钙会降低优质胚胎的比率，而过量的钾会损害囊胚率。六价铬 （Cr） 是一种环境污染物，其使用和处置不当会通过提高氧化应激、导致 DNA 双链断裂、微管破坏和异常染色体分离来破坏大鼠的卵母细胞发育。这些影响可能导致胚胎致死、不育或出生缺陷。此外，汞会损害人类原代子宫内膜基质细胞的功能，影响人类的生育能力，并对 IVF 手术的结果构成危害。

众所周知，接触重金属会对卵母细胞成熟、排卵和受精产生不利影响。这是通过诱导氧化应激和对生物分子的损伤来实现的，最终影响女性的生殖能力和辅助生殖治疗。尽管确切的因果关系仍不完全清楚，但这些发现对不孕症患者的管理具有重要意义。为了减轻对生殖系统的潜在危害，尽量减少在日常生活中接触金属污染物并仔细考虑特定微量元素的摄入至关重要。

其他 EDC

除了上述 BPA、PAE 和重金属外，许多其他 EDCs 对生殖健康也有不利影响。草甘膦是草甘膦类除草剂的主要成分，已被证明会破坏各种动物模型的雌性繁殖，包括鱼、雏鸡、大鼠、小鼠和母羊羔羊。它的影响可能包括受孕时间延长、自然流产、死产和发育缺陷。这些影响被认为是由参与雌激素途径的雌激素受体和分子的改变介导的。毒死蜱 （CPF） 是一种非常有效、低成本且易于获得的杀螨剂杀虫剂，无论是由于荷尔蒙变化还是由于直接的局部作用，都会诱导大鼠子宫的增殖变化。这一结果可能表明 CPF 长期暴露可能影响生殖或成为子宫增生病理发展的危险因素。硫丹是主要的环二烯杀虫剂之一，也被证明会导致女性卵巢退化、激素合成、卵泡成熟、排卵过程和卵巢周期的改变，从而导致不孕症的增加。一项人群水平的研究显示，在体重指数高的个体中，尿液中的农药代谢物浓度与不孕风险之间的相关性增强。此外，一项涉及 1,182 对试图怀孕的夫妇的 12 个月前瞻性随访研究发现，高水平的 TCS（个人护理和家居产品中的一种常见成分）会导致月经异常和生育能力低下的风险升高。通过经过验证的气相色谱离子凌空质谱法测定不孕妇女尿液中聚丙烯的浓度，已被发现与卵巢储备参数有关。这表明聚丙烯可能具有降低生育能力的潜力。对瑞典接受辅助生殖技术治疗的不孕妇女血液中的 POP 和 FF 的分析揭示了 HCB 水平与临床妊娠和活产结果之间的关联。随后的研究发现，FF 中 PCB 和杀虫剂浓度较高与胞浆内单精子注射程序中子宫内膜厚度变薄、取卵卵母细胞数量减少和受精率降低有关。FF 中自我报告的生活方式因素和 EDC 浓度表明，PFAS 的存在会增加卵巢对激素刺激的敏感性，同时降低胚胎质量和生育能力，尤其是孕前暴露。检查 DES 对人类卵巢皮层影响的体外模型提供了令人信服的证据，表明它降低了单层卵泡的密度并对生育能力产生负面影响。此外，使用环境相关剂量的 TBT 在体外和体内破坏哺乳动物卵巢功能的研究显示，卵巢功能和生育能力受损，部分原因是对类固醇反馈机制的异常敏感和对卵巢的有害影响。对羟基苯甲酸乙酯和二苯甲酮、TCS 和 BPA 的混合物与美国女性的不孕症有关。在大型化学混合物中，在瑞典和爱沙尼亚妇女中观察到 DEHP 代谢物和对羟基苯甲酸甲酯水平，可能还有 PFOA，与卵巢敏感性指数呈负相关，表明这些化学物质可能导致卵巢功能改变和不孕症。有趣的是，在亚洲人中进行的研究宣布，对羟基苯甲酸酯混合物对夫妻繁殖力的联合影响不显著。

有令人信服的证据表明，EDCs 可能会损害人类健康和生殖潜力。上述研究表明，FF 中的卵母细胞可以直接暴露于这些化学物质，导致内分泌介导的影响，从而导致排卵失败。此外，某些 EDCs 已被证明可导致子宫内膜功能障碍和植入失败，可能是通过氧化应激、炎症和凋亡介质的参与。这些影响最终会降低怀孕率并对女性生殖功能构成威胁。当务之急是倡导对旨在怀孕的女性和男性进行合理的生活方式改变，以尽量减少 EDCs 暴露。综上所述，这些研究的结果应该得到深入的验证，身体反应的差异以及环境与基因之间的相互作用需要通过后续的前瞻性人群研究来阐明。

EDC 会干扰一些与乳腺癌 （BC） 相关的内分泌和内分泌靶点

乳腺是下丘脑-垂体-卵巢轴的目标调节器官。该轴的不平衡会导致荷尔蒙分泌紊乱，进而通过引起细胞和组织增殖和分裂的突变来影响乳房。这些改变还会影响癌基因和肿瘤抑制基因的表达，最终导致 BC 的发病机制。BC 是一种生殖系统的激素依赖性特异性肿瘤，约占女性癌症的 30%，是女性死亡的主要原因之一。卵巢分泌的雌激素和孕激素刺激导管内肌上皮细胞的增殖，雌激素是关键生命阶段负责乳腺发育的主要性激素。BC 的危险因素可分为家族性、遗传性和环境暴露。EDCs 的雌激素特性可能与 BC 发病率的增加有关。人口学研究证实了 BC 和 EDCs 的发病率之间的关系，例如 BPA、PAEs、杀虫剂、对羟基苯甲酸酯、多溴联苯醚 （PBDE） 和其他环境雌激素化合物。

双酚 A

研究表明，与非癌性个体相比，癌性患者 BPA 的平均浓度更高，这可能会增加 BC 发病率的风险。深入研究报道，BPA 可能通过 PGC-1α 介导的线粒体生物发生和上皮-间充质可塑性在低转移性人 BC 细胞中诱导转移性侵袭。值得注意的是，共同暴露于 DEHP 和 BPA 会增加乳腺肿瘤的发生率并减少潜伏期，这似乎增强了致癌物诱导的肿瘤的易感性。尽管 DEHP 没有表现出明显的雌激素活性，但它仍然可以破坏 ER 活性以增加血清雌二醇水平。尽管如此，最近的一项荟萃分析，包括 9 项涉及 7820 例 BC 病例的病例对照研究，发现 BPA 和 BC 之间没有关联。

大规模的流行病学研究对于确定 BPA 和 BC 之间的因果关系至关重要。ER 是一种关键的转录因子，它与其他生长因子协同驱动激素敏感的乳腺细胞的肿瘤发生和生长。至少，BPA 暴露可能是导管增生的危险因素，可能是通过雌激素依赖性机制。

PAEs

研究表明 PAEs 与 BC 风险之间存在正相关。在墨西哥和托卢卡市，与无疾病的女性相比，在 BC 女性中观察到血清 PAE 浓度的增加存在差异，从而支持 PAEs 暴露与 BC 发病率之间呈正相关的假设。有人提出，PAE 可以与 ERα 信号转导产生多种平行相互作用，强调 BC 细胞增殖的不良健康结果。此外，有证据表明芳烃受体 （AhR） 的激活可以促进癌细胞转移。MEHP 和 TCDD 均可诱导 MCF7 人 BC 细胞的迁移和侵袭，这种促进部分依赖于 AhR。有趣的是，共同曝光可以产生对抗效果。此外，其他作者发现 PAEs 代谢物可以上调解整合素和金属蛋白酶结构域 33 （ADAM33） 的表达，这在降低 BC 风险中起着重要作用。

PAEs 作为一种常用的增塑剂，广泛应用于工业、医疗和生活相关领域，被认为是无处不在的环境激素。BC 发展的复杂潜在机制、PAE 的广泛多样性以及研究人群的种族差异可能促成了相反的发现。

多溴联苯醚

多溴联苯醚 （PBDE） 是合成的卤化化合物，由于在各种家用产品（如家具和电器中的硬塑料涂料）中广泛用作添加剂，因此作为环境污染物被广泛分布。由于其内分泌干扰作用，PBDE 因其与 BC 的潜在联系而引起了人们的极大兴趣。某些 PBDE 同系物已被证明可以刺激人 BC 细胞的增殖。最近涉及中国女性的研究显示，BC 生长与 BDE-47 暴露之间存在正相关关系，BDE-47 是 PBDE 同系物之一，由于其在环境中的广泛存在和对健康的不利影响而受到高度关注。然而，来自法国和加利福尼亚病例对照研究的证据表明，多溴联苯醚与 BC 之间没有显著关联。此外，在检查恶性和良性肿瘤组织时，未观察到 PBDE 水平的显著差异。

由于多溴联苯醚的结构与多氯联苯相似，因此多溴联苯醚也被认为是可疑的人类化学致癌物。虽然 PBDE 导致癌症的机制尚不清楚，但应努力减少每日接触，因为它们会进入食物链并在更高的捕食者中积累，最终被人类食用。

农药

在考虑乳腺癌 （BC） 与人类环境因素之间的联系时，除了饮食之外，最引人注目的数据来自农业中的农药暴露，这与 BC 发病率的增加有关。雄性和雌性大鼠和小鼠的乳腺对非有机氯（如长春唑啉、阿特拉津、草甘膦、毒死蜱）和有机氯（包括硫丹、甲氧氯、六氯苯）杀虫剂敏感。实验模型已经证明了这些化合物的各种作用，包括改变乳房发育、受损的细胞增殖和类固醇受体表达和信号传导、增加恶性细胞转化和肿瘤发展以及增加血管生成。

到目前为止，大多数研究都集中在单个杀虫剂或化合物对性激素受体的直接调节作用上。很少有前瞻性研究调查 OCP 与 BC 诊断后总体死亡率或 BC 特异性死亡率的关系。因此，需要进一步扩展体内和流行病学研究的证据。

对羟基苯甲酸酯

流行病学证据还表明，对羟基苯甲酸酯暴露与 BC 的发展之间存在联系。例如，一项研究表明，女性尿液总对羟基苯甲酸酯的最高五分位数与 BC 风险增加有关。此外，已在乳腺组织中检测到对羟基苯甲酸酯，包括乳腺肿瘤组织。具体来说，已观察到对羟基苯甲酸酯在生物学相关水平上增强 BC 细胞系的增殖，主要以 ER 依赖性方式。机制研究还表明，在怀孕和哺乳期间暴露于 PP 会增加上皮细胞增殖，降低胶原蛋白厚度，并改变乳腺中的免疫细胞谱。然而，一些研究中报告了相互矛盾的结论。例如，一项涉及多种族队列的病例对照研究表明，绝经后妇女的总对羟基苯甲酸酯暴露与 BC 风险呈负相关。值得注意的是，这些研究之间的一个主要区别是，一种情况下收集诊断后尿液样本，另一种情况下收集诊断前尿液样本，导致比较结果存在潜在困难。此外，在检查个人护理产品使用（对羟基苯甲酸酯的潜在来源）与 BC 风险之间关联的研究中，出现了相互矛盾的结果，在挪威女性和癌症队列中发现了弱负相关，与姐妹研究中不太频繁的使用者相比，中度至频繁使用美容产品的人患 BC 的风险高出 10% 至 15%。

越来越多的研究表明，在敏感发育时期接触低剂量的对羟基苯甲酸酯会导致乳腺形态和基因表达发生变化。在乳腺细胞增殖和分化的关键时期（如青春期和怀孕）遇到的 EDCs 有可能影响乳腺发育，但需要进一步阐明这种关系。对羟基苯甲酸酯在消费品中的使用的主要担忧是它们可能模拟内源性激素，可能与对 BC 发展至关重要的其他信号转导途径产生交叉作用，以及调节参与局部雌激素代谢的关键酶。

其他 EDC

世界卫生组织 （WHO） 和内分泌学会都强调了二恶英的致癌作用。美国的一项前瞻性队列研究表明，城市固体废物焚烧炉 （MSWI） 产生的二恶英暴露与侵袭性 BC 之间存在正相关关系，居住在 MSWI 5 公里范围内的女性风险更高。然而，嵌套在法国 E3N 前瞻性队列中的一项病例对照研究并未显示空气中二恶英暴露量增加患乳腺癌的风险，这可能是由于人口规模小。鉴于二恶英被国际癌症研究机构 （IARC） 归类为已知的人类致癌物，并且其致病机制是合理的，因此提出二恶英在乳腺癌发展中可能的作用是合理的。此外，暴露于 PFOA 会促进人乳腺上皮细胞的增殖、迁移和侵袭潜力。在法国女性中观察到乳腺癌风险与全氟烷基化物质（包括 PFOA）之间存在正相关。然而，一项针对加州教师的嵌套病例对照研究表明，诊断后测得的血清 PFAS 水平与乳腺癌风险之间没有相关性。具体而言，循环 PFOS 浓度与雌激素受体阳性肿瘤相关，而低浓度 PFOS 和 PFOA 与雌激素受体阴性肿瘤相关。换句话说，50 岁以下的女性风险更高，当肿瘤为雌激素受体阳性时，这种风险会增加。一项后续研究表明，PFOA 对乳腺发育的抑制可能会通过激活与肿瘤发生相关的信号转导通路而增加患乳腺肿瘤的风险。

此外，滴滴涕或其脂质、血清或血浆中的代谢物与 BC 发病率之间的关联值得注意。在卡罗来纳州乳腺癌研究中，较高的 DDE 和 DDT 水平与较差的总生存期有关 。研究表明，宫内和婴儿 DDT 暴露会增加绝经前 BC 的风险，而婴儿期后 DDT 暴露会增加绝经后早期 BC 的风险。这强调了首次暴露的时间和年轻时的暴露水平对于准确评估 BC 风险至关重要。相反，一项调查有机氯化学物质对乳房 X 光检查乳房密度潜在影响的横断面研究发现，女性较高的 DDE 水平与 BC 风险之间没有相关性。此外，一项针对中国女性的基于医院的病例对照研究发现，某些 PCB 暴露与 BC 发病率升高之间存在正相关。此外，一项荟萃分析强调了与五种特异性多氯联苯（PCB 99、PCB 105、PCB 118、PCB 138 和 PCB 183）相关的 BC 风险增加。

关于 Cd，最近一项针对队列研究的荟萃分析发现，膳食镉摄入量与 BC 之间仅存在边际正相关，没有明确的机制。体外和动物模型研究表明，这种重金属具有类似雌激素的特性，可以增加 BC 细胞的迁移和上皮-间充质转化，并且可以促进活性氧的产生。重要的是要注意，发育中的乳腺组织在儿童和青少年时期容易受到选定的 EDCs 的影响。多环芳烃 （PAH） 是一类 EDCs，被认为可能会延迟女孩乳房发育的开始。PAH 是煤、石油、天然气、木材和纸张不完全燃烧的副产品。值得注意的是，特别值得注意的是，到目前为止，已在吸烟者排放的烟雾中检测到 150 多种 PAH。富含 PAH 的 EDCs 混合物已被证明可增强芳烃受体和抗凋亡信号转导，从而促进 BC 细胞中的增殖表型。

鉴于大多数关于 EDC 与 BC 风险之间关系的研究都是病例对照研究，因此在样本采集过程中不可避免地存在暴露估计可能存在潜在偏倚。应考虑关注 EDC 暴露的持续时间、剂量和年龄与 BC 风险之间关联的前瞻性研究。此外，雄激素水平对 BC 发展的影响也很重要，探索 EDCs 对睾酮和 BC 风险的影响至关重要。目前，当个人（包括 BC 患者或 BC 高风险个体）决定是否使用含有这些 EDCs 的常见产品时，应谨慎行事。

EDCs 促进雌激素依赖性子宫内膜癌 （EC） 的发展

EC 是女性中第六大最常见的癌症。最普遍的症状是异常子宫出血，同时也可能出现阴道分泌物和子宫积脓。在 HPG 轴功能障碍和孕激素转换不足的情况下，子宫内膜长时间暴露于雌激素可促进子宫内膜增生和潜在 EC 的发展。大多数 EC 是雌激素依赖性 I 型癌症，过度暴露于 EDC 会增加相关风险。

长期暴露于 BPA 已被证明会损害小鼠子宫中的类固醇激素信号传导，可能导致子宫增生和癌症的发展。关于 EDC 对 EC 风险的研究已经很广泛。除了受体介导的机制外，BPA 还可能通过表观遗传突变发挥其致癌作用，从而改变发育途径和细胞过程。低剂量 BPA 基因特征已证明对 EC 患者生存结局的预测价值。使用电感耦合等离子体发射光谱法进行的分析探讨了 EC 和血镉 （Cd） 水平的危险因素，表明摄入 Cd 或环境暴露于 Cd 可能导致雌激素依赖性疾病，包括 EC。此外，高膳食 Cd 摄入量可能与 EC 女性的不良结局有关。随着越来越多的证据表明血清痕量金属浓度改变与 EC 之间存在关系，需要对更大的患者群体进行进一步研究以验证和评估我们的发现。特别是关于血清铜和锌 （Zn） 浓度，这已显示出与痕量金属水平和 EC 改变的潜在联系。在多种族队列中进行的一项嵌套病例对照研究显示，邻苯二甲酸单异丁酯 （MiBP） 和 MnBP 的尿液排泄与 EC 风险之间存在正相关。此外，发现 EC 的发生与烷基酚聚氧乙烯醚 （APEO） 的使用有关，APEOs是广泛用作乳化剂的非离子表面活性剂。

越来越多的证据表明 EDCs 与激素相关肿瘤的发生和发展之间存在联系，EC 就是一个典型的例子。疑似 EDCs，包括 BPA、MiBP、MnBP 和 APEO，被认为通过多种途径诱导遗传毒性，从而增加 EC 的发展速度。此外，铜等非必需重金属在体内的过度积累与 EC 的发生有关。由于妇科癌症对女性生殖健康的负担，迫切需要更多的研究来确定风险因素。EC 的预防和治疗应基于减少对上述 EDCs 的暴露。

EDC 诱导卵巢癌 （OC） 细胞异常增殖和转移

现有数据表明，OC 与许多雌激素调节通路相关，类似于 CC，这些通路也部分受 HPG 轴功能的调节。OC 早期症状的隐匿，加上缺乏准确的无创筛查方法，导致超过 70% 的患者在诊断时进展到晚期，导致 OC 占妇科癌症相关死亡人数的三分之二以上。多种因素，包括遗传、内分泌和环境，都可能导致 OC 的形成过程，其中 EDCs 是一个已确定的风险因素。

基因本体分析显示，暴露于 100 nM BPA 会导致许多基因失调，特别是与 OC 相关的 159 个基因。利用癌症基因组图谱 （TCGA） 和基因型-组织表达 （GTEx） 数据库的基因表达数据进行计算机分析，表明 94 个基因中有 14 个在 BPA 存在下完全失调，而其余 80 个基因由于疾病本身已经表现出表达模式失调。尽管 EDCs 通常不修饰 DNA 序列，但每类 EDC 都有其特定的作用机制，这可能与其他机制不同。重金属 Cd 会增加卵巢细胞系 SKOV-3 中 P-糖蛋白的表达，这可能会对抗癌治疗产生负面影响。二苯甲酮-1 （BP-1） 是一种在个人护理产品中发现的内分泌干扰化合物，表现出类似雌激素的作用。分子动力学模拟与基于酵母的分析相结合，证明 BP-1 与 ERα 配体结合结构域的持续结合，导致 OC 细胞异常增殖和转移。

这些研究强调了具有性激素活性的 EDCs 在 OC 病因中的潜在作用。尽管相对罕见，但 OC 是一种高度致命的疾病。暴露于增塑剂、化妆品和其他产品中常见的 EDCs，如 BPA、Cd 和 BP-1，可能会通过表观突变导致 OC 的进展。用不同化合物观察到的不同变化表明多种机制参与促进女性生殖病理学。这些发现为实施预防措施提供了见解，旨在减少对上述 EDCs 的暴露，从而影响疾病进展。

EDC 调节宫颈癌 （CC） 的细胞周期

CC 与 EC 和 OC 一起，可能受损 HPG 轴功能，导致激素分泌脉搏节律异常，是女性最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。虽然人瘤病毒 （HPV） 是 CC 的必要但不充分原因，但其他重要的辅助因子，包括某些 EDCs，也起着重要作用。在 CC 女性患者中观察到高水平的 BPA 和 PAEs 暴露，其中代谢物 MEHP（DEHP 的副产品）表现出最高浓度。鉴于观察到 CC 女性尿液样本与 HPV 感染之间的相关性，需要更多的研究来调查 EDCs 和 HPV 之间相互作用导致的 CC 的潜在协同增殖。

癌症基因表达的调控涉及表观遗传学和遗传学之间的合作相互作用。EDC 不仅具有通过 HPG 调节体内激素水平的能力，还可以通过表观突变等各种途径影响 OC 的生物过程。由于癌症发展的多因素性质，在理解 OC 和 EDCs 之间的相关性方面仍然存在很大的知识差距。

除了 BC、EC、OC 和 CC，肿瘤也可能出现在其他妇科部位，例如阴道和输卵管。EDCs，尤其是 BPA，对妇科癌症的发生和进展构成各种威胁。然而，由于难以评估终身暴露，确定 EDCs 的致癌作用具有挑战性。虽然成年人通常需要更高浓度的 EDCs 才能产生毒性作用，但低剂量会影响发育阶段，并且累积暴露于环境中会导致以后的疾病表现。导致癌症的 EDC 的确切数量尚不清楚，但据推测，在胚胎期、青春期、更年期以及卵巢处于退化状态时，它们可能更容易受到 EDC 形式的外源性化学物质的影响。换句话说，即使在低剂量下，EDCs 也会产生影响，并会引起不可预测的相互作用，从而确定它们被认定为潜在的致癌物。使用离体和体内模型进行更多研究可能有助于弥合有关 BPA、其他 EDCs 或其混合物对致癌作用影响的知识差距。

男性生殖系统中 EDC 的研究

EDCs 通过各种机制对女性生殖系统产生负面影响，包括但不限于下丘脑-垂体-卵巢轴的调节。同样，男性生殖功能主要受下丘脑-垂体-睾丸轴的调节。EDCs 影响下丘脑，刺激垂体分泌 Gn，Gn 通过 Leydig 细胞雄激素分泌和支持细胞活化调节精子发生。EDC 还会对男性生殖器官的功能产生负面影响，尤其是睾丸，这对精子发生和雄性激素分泌至关重要。EDC 会影响精子发生，损害精子质量，并导致睾丸发育不良综合征 （TDS） 的发作。TDS 包括隐睾症、尿道下裂和睾丸变化等疾病，这些疾病会增加患癌症的风险。重要的是，越来越多的证据表明，EDCs，如 BPA、DES、PCB 和杀虫剂，也可能参与 TDS 和其他男性生殖系统相关疾病的发展，甚至癌症，对男性生殖健康构成重大威胁。图 3 显示了与男性生殖系统疾病相关的常见 EDsC 的全面概述。

图 3EDC 对男性生殖健康的影响。EGME，乙二醇单甲醚；ATZ，阿特拉津；PBDEs，多溴联苯醚；β-HCH，β-六氯环己烷；PFQ， 吡氟喹唑；DBP，邻苯二甲酸二丁酯；PFNA，全氟壬酸。

EDCs 损害精液质量并导致男性不育

不孕症影响全球约 15% 的人口，其中 40-50% 的病例是男性因素造成的。男性不育症发病率的增加可归因于多种因素，包括荷尔蒙失衡、解剖学原因、性传播疾病、遗传、环境和生活方式因素。虽然导致男性不育的机制尚不完全清楚，但荷尔蒙平衡的变化，尤其是在精子发育过程中，可能会影响精子质量。由于下丘脑-垂体-睾丸严格控制着男性生殖系统，因此作为抗雄激素或模拟雌激素的 EDCs 可能会干扰这些机制并对精子发生产生深远影响。实验证据表明，增加对 EDCs 的暴露可能会导致精子数量下降，以及精子活力和形态受损。此外，精液参数的分析，如精子数量、活力和形态，为睾丸功能提供了有价值的见解，并可作为生育能力评估的工具。

双酚 A

BPA 会对精子质量产生负面影响，并直接影响精浆，从而影响睾丸环境。使用动物模型和体外方法的研究表明，暴露于 BPA 与精子数量减少、精子活力和速度受损、附睾重量减少、胰岛素信号传导和葡萄糖调节受损以及血清中 Gn、睾丸类固醇和睾酮水平降低有关。一项涉及 74 名和 83 名来自有职业暴露和无职业暴露的工厂男性工人的研究发现，BPA 暴露增加与较高的羟甲基化水平有关，这表明对男性生育能力有潜在的不利影响。此外，对育龄中国男性的研究表明，BPA 与血清激素水平改变（例如低睾酮水平）之间存在关联，最终导致男性生育能力下降。低睾丸激素水平是男性不育的主要原因，因为这种激素对整个男性生殖道的大多数过程都至关重要。然而，一项涉及 146 对接受体外受精的夫妇的研究发现，BPA 浓度不会显著影响精子浓度或活力参数。同样，在尿液中的 BPA 浓度与精液参数之间没有发现统计学上的显著关联。

已经研究了不同男性群体中 BPA 暴露与生育能力之间的相关性，但结果仍然相互矛盾且不确定。不一致的发现可能是由于 BPA 暴露水平的变化。虽然男性不育不能仅仅归因于 BPA 暴露，但较高浓度的 BPA 可能会导致不育。此外，在职业暴露于 BPA 的环氧树脂工人中，观察到精子 LINE-1 羟甲基化的改变。此外，一项中国队列研究发现，LINE-1 的高甲基化与有不育风险的男性吸烟显著相关。因此，通过吸烟等生活方式因素每天接触 BPA 可以通过 HPG 轴调节雄性激素或通过表观遗传修饰损害精子质量，可能导致男性不育。将来，应在标准化的 BPA 暴露水平下进行多样本研究，并应鼓励男性建立健康的生活方式，例如戒烟，以尽可能避免不必要的 BPA 暴露。

PAEs

PAEs 代谢物的血清水平已被确定为男性不育症的可靠预测因子。许多研究一致报告了尿液中 PAEs 的水平与至少一个表明精液质量低的精液参数之间存在正相关，一些研究还表明精子 DNA 损伤。DEHP 尿液浓度的父系混合物与较高的不孕症治疗失败率有关，为 PAE 代谢物水平与精子质量下降之间的联系提供了令人信服的证据。此外，精浆中特定 PAE 的环境相关浓度与精液量、精子活力、活力和精子头部形态改变的减少有关，导致精液量和精子活力低于参考值。

此外，机制研究表明，精子鱼精蛋白在精子凋亡过程中充当分子生物标志物，可能介导 PAEs 暴露与精子凋亡之间的关联。此外，已发现亲脂性邻苯二甲酸酯可能通过抑制磷脂酶 A2 信号通路来损害人精子顶体反应。MEHP 已被证明可诱导端粒结构和功能紊乱，通过小鼠精原细胞来源细胞系中的 c-Myc 及其上游转录因子介导细胞周期失调和细胞凋亡。此外，已观察到较低水平邻苯二甲酸二乙酯的长期饮食给药会诱导小鼠睾丸生殖细胞炎症和精子病变，突出了慢性 DEP 暴露后不良的男性生殖结果。总之，血清、尿液和精浆中 PAEs 及其代谢物的水平与精子参数密切相关。在不育男性中检测 PAEs 可能会阐明 PAEs 导致精子毒性的机制，并提供可靠的证据，证明 PAEs 将来可能通过诱导精子凋亡对男性不育症构成严重威胁。

农药

一项研究的证据表明，多种 OCP 的血清浓度可能与血清睾酮水平改变相关，表明农药暴露对男性生殖健康的潜在不利影响。许多研究一致证明农药暴露与精子参数受损之间存在关联，尤其是精子活力和精子 DNA 完整性。值得注意的是，祖先暴露于 p,p'-DDE 与睾丸组织学受损、F1 代精子生育能力降低以及父系印记基因的跨代精子 DNA 低甲基化有关。DDE 是有机氯杀虫剂 DDT 的代谢产物，已被证明具有抗雄激素作用。在一项针对中国男性的横断面研究中，血清 γ-六氯苯 （γ-HCH）（一种种子混合和灭菌剂）水平较高与精子活力降低相关，即使在调整了多次测试后，这种关联仍具有统计学意义。进一步的研究证实，HCH 通过影响赖氨酸戊二酰化和线粒体功能来损害人类精子活力。此外，一项人类调查报告称，尿液中拟除虫菊酯代谢物的浓度与精子非整倍体发生率升高有关。还发现暴露于有机磷农药会降低精子数量、浓度、总和渐进活力以及正常的精子形态，这可能是通过睾丸激素非依赖性机制。

已经进行了广泛的体外和体内研究，以调查杀虫剂对男性生殖系统的影响和潜在机制，揭示了一系列可能最终导致不育的负面影响。氨基甲酸酯在全球范围内广泛使用，已被发现可破坏各种信号转导通路，例如乙酰胆碱或 kisspeptin 介导的信号转导通路，从而损害类固醇生成和精子发生。苯甲酰脲农药虱螨脲与哺乳动物显著的组织学和组织化学损伤有关，导致睾丸功能受损和随后的不育。此外，乐果 （DM） 是一种用于蔬菜、水果和农作物害虫防治的重要有机磷酸酯杀虫剂，已被发现对精子形态、生育能力和胚胎有不利影响，由于其在土壤和农作物中的持久性，对人类和非目标生物构成潜在的健康风险。此外，amitraz （AMZ） 是一种广泛用作杀虫剂和杀螨剂的甲脒杀虫剂，已被证明会诱导牛精子的改变，在环境中发现的浓度下可能会影响雄性生育能力。同样，接触其他杀虫剂，如二嗪磷 （DZN）、哒肟素 （PDB）、联苯菊酯 （BF）、氟氯酮 （FLC）、氟虫腈 （FPN）、乙杀唑 （ETX） 、吡虫啉 （IMI） 、阿特拉津 （ATR） 、氯氰菊酯 （CYP） 、毒死蜱 （CPF）、西玛津 （simazine）、硫丹和溴氰菊酯可导致精子数量、活力、正常度、活力显着下降，并增加畸形率。此外，在代森锰锌处理的大鼠中观察到每日精子产量、附睾精子数量、活动、活力和低渗性肿胀尾部肿胀精子显著减少。代森锰锌是一种接触性杀菌剂和乙烯-双-二硫代氨基甲酸酯的锰盐和锌盐的聚合物复合物，与睾丸的组织学改变和睾酮生物合成的减少有关。此外，胡椒酰丁醇 （PBO） 是一种半合成亚甲二氧苯基化合物，通常用作增效剂，以增强农业和家庭用农药的杀虫效果。研究表明，PBO 显著降低了精子活力、运动学以及顶体反应和获能的精子。使用杀虫剂及其增效剂可能会直接或间接导致男性生育能力障碍。此外，接触这些农药会引发炎症、线粒体缺陷、DNA 损伤和表观遗传基因甲基化，对生殖系统相关细胞产生毒性和病理影响，对生殖器官和男性生殖健康造成持久和严重的后果。因此，需要做出更大的努力来保护我们自己和我们的环境免受这些杀虫剂的有害影响。

了解农药诱导对精子产生毒性的潜在分子机制，为未来男性不育症的治疗提供了理论依据。研究结果明确表明，杀虫剂会对精液质量产生不利影响，进而损害男性生殖功能的正常功能。此外，一项检查环境拟除虫菊酯对少精症男性精子形态影响的研究进一步巩固了这一点。此外，流行病学证据支持农药与男性生育能力之间的相关性，特别是与工人和暴露人群的精液质量、DNA 片段化和染色体非整倍体有关。据推测，杀虫剂可能通过降低抗氧化能力、损害睾丸激素分泌、睾酮代谢的全身改变、线粒体功能障碍直接影响精子发生，或通过影响 HPG 轴类固醇生成并诱导表观遗传修饰的变化来影响生育能力。

其他 EDC

在各种体外和体内研究中，对羟基苯甲酸酯与较弱的雌激素和抗雄激素作用有关。一项研究表明，怀孕期间使用对羟基苯甲酸酯会导致睾丸生殖细胞的线粒体生物能量学和抗氧化能力以及几个 F1 代器官的抗氧化能力发生显著变化，有助于了解后代男性不育症。对羟基苯甲酸酯，尤其是丁基，会影响大鼠睾丸的酶抗氧化系统，导致细胞抗氧化能力下降，这可能与男性不育有关。然而，一项基于夫妇的前瞻性队列研究表明，男性伴侣接触对羟基苯甲酸酯与生育能力无关。

重金属通过影响 HPG 轴、睾丸功能、精子发生和精子加工而引起毒性。高水平的汞与男性精液质量下降和更高水平的 DNA 损伤有关，并导致生育能力降低和自然流产率升高。Cr III 被归类为内分泌干扰化学物质，其化合物 Cr III 吡啶甲酸盐 （CrPic3） 通过改变活性氧、睾酮水平和精子参数（如精子活力和精子数量异常）来影响男性生育能力。

一项对 272 名职业暴露男性和 247 名未暴露男性的荟萃分析发现，职业暴露于高水平溶剂的参与者的精子活力显著降低。据报道，全职消防员由于职业暴露于多种内分泌干扰溶剂（如阻燃剂和 PAH）而患不孕症的风险增加。特别令人感兴趣的是它们暴露于 PFAS 作为水性成膜消防泡沫的主要成分。基于人类干细胞的精子发生模型显示，PFAS 在不直接影响生殖细胞活力的情况下降低精原细胞和原代精母细胞标志物的表达，这表明精原干细胞库的耗竭和原代精母细胞异常对男性生育能力产生潜在的长期影响。此外，乙二醇单甲醚 （EGME） 降低了大鼠和小鼠精母细胞特异性基因的表达。乙二醇基化学品在商业和工业应用中通常用作溶剂、防冻剂和冷却剂。

流行病学研究显示生育障碍增加，其特征是精子质量参数较低且隐睾症和尿道下裂的发生率较高。然而，精子发生的调节涉及许多导致其功能障碍的复杂潜在生化过程，包括暴露的发育年龄、短期和长期影响、剂量方法和剂量相关反应。虽然这些 EDC s可能导致精液参数受损，但将这些 EDCs 与已知的男性生育能力下降联系起来的无可辩驳的证据是难以捉摸的。这部分是由于进行确定因果关系所需的纵向研究的复杂性，以及与进行涉及人类暴露的前瞻性临床试验相关的伦理问题。此外，只有有限数量的人体研究来评估低剂量暴露对后代的潜在长期或表观遗传影响。鉴于目前在了解环境如何影响男性生育能力方面存在差距，当务之急是尽量减少接触这些 EDCs，并在可行的情况下实施前瞻性队列研究，以阐明对男性生殖健康的不利影响。

EDC 影响睾丸下降到阴囊位置，导致隐睾症

隐睾症是一种以睾丸未降为特征的疾病，可显著损害生殖细胞并降低生育能力，同时还会增加睾丸扭转、疝气和恶性肿瘤的风险。此外，它一直是公认的孕产妇和围产期风险因素，可导致早产、低出生体重和胎儿发育迟缓，从而影响新生男性的生长发育。

一项前瞻性分析显示，隐睾症男孩母体血清、胎盘和血清中双酚 A （BPA） 水平呈正相关。具体来说，妊娠 10-17 周期间母体血清 BPA 浓度较高与后代隐睾症发病率增加有关。此外，一项针对隐睾症儿童的研究强调，相对于对照受试者，BPA 、 BPS 和 BPF 的血浆水平显著升高。此外，一项回顾性分析发现，在产前发育过程中暴露于 DES 的男性的儿子中隐睾症的发生率增加。在动物研究以及暴露于 DES 的妇女的后代中观察到 DES 的跨代效应。此外，产前暴露于环境相关水平的 PBDEs 会导致雄性后代睾丸发育不全，其特征是肛门生殖器指数和睾丸器官系数降低，隐睾症的发病率增加。此外，产前暴露于阿特拉津 （ATZ），一种用于预防农作物和草坪草中阔叶杂草的除草剂，可能通过下调胰岛素样 3  诱导雄性小鼠后代的隐睾症和尿道下裂。在挪威 HUMIS 研究中，暴露于 PCB-74、PCB-114、PCB-194 和雌激素有机氯农药 β-六氯环己烷 （β-HCH） 也可能增加隐睾症的风险。然而，在法国西部，没有观察到十氯酮（一种有机氯农药）的母体或脐带血浆浓度与整体畸形或睾丸未降风险之间的关联。隐睾症表现出空间异质性，主要聚集在法国北部的前煤矿和冶金工业地区，表明环境因素与较高的发病率相关。然而，关于 EDCs 与隐睾症之间关系的研究结果并不一致。其他流行病学研究发现，子宫内暴露于 PCB、二恶英或 HCB 与隐睾症之间没有关联。

几项研究指出，一些 EDCs 在整个怀孕期间都会穿过人类的胎盘，并且根据胎儿器官的不同，生物积累水平不同。与女性胎儿相比，男性胎儿似乎更容易受到 EDCs 的影响。虽然隐睾症的发生与 EDCs 之间存在相关性，但 EDCs 暴露与隐睾症发病率之间的显著关联尚未明确确定。因此，全面评价环境内分泌干扰物的生殖毒性至关重要。需要进一步的研究来探讨这些具体问题。

EDC 干扰男性生殖器的发育，导致尿道下裂

尿道下裂是儿童泌尿系统中最常见的先天性畸形之一，但其病因尚不清楚。它的特点是在阴茎腹侧形成尿道口。异生化学物质，包括某些药物和环境污染物，尤其是 EDCs，被认为是导致尿道下裂发展的主要因素。

对雌性 SD 大鼠 DEHP 干预的观察发现，DEHP 显著改变雄性胎儿的氧化平衡，通过减少氧化应激诱导隐睾症和尿道下裂。大多数回顾性研究报告说，父母职业接触农药与尿道下裂的风险至少增加两倍有关。VHEMBE 出生队列研究检查了母体围产期血清和尿液中 EDC 的水平，并进一步将这些数据与后代男孩的泌尿生殖系统检查结果相关联。该研究发现，较高的产前暴露于拟除虫菊酯类杀虫剂与尿道下裂风险增加有关。怀孕大鼠在生殖道有性分化过程中暴露于杀虫剂吡氟喹唑 （PFQ） 和邻苯二甲酸二丁酯 （DBP） 破坏了雄激素信号通路并诱导尿道下裂。然而，在怀孕期间观察到与房屋附近的所有作物种植面积相关的隐睾症风险略有增加，尤其是果园，并且在法语中没有观察到尿道下裂的关联。因此，住宅中农药活性成分的暴露显示出与出生缺陷的不同关联模式。同样，一项专门研究调查了患有和没有尿道下裂影响的男婴的母亲的母乳样本中 EDCs 的存在，没有发现任何确凿的证据将尿道下裂与 POP 暴露联系起来。

因此，很明显，在全面了解环境因素对尿道下裂发生的影响方面仍然存在挑战。绝大多数研究声称，尽管病例数有限，但严重暴露于农业杀虫剂在尿道下裂的发病机制中占有重要地位。这些差异可归因于 EDC 吸收、代谢或分布的个体差异。尽管如此，这些研究确实提供了有关暴露量化的宝贵信息。为了全面评估多次 EDCs 暴露的潜在综合影响，有必要开发多重暴露模型。

EDC 改善前列腺癌 （PC） 的致癌作用

前列腺和睾丸一样，其发育和维持依赖于体内雄激素的局部活性和 HPG 轴的调节。EDCs 通过干扰雄性激素的正常功能产生生殖毒性。前列腺在性成熟后生长非常缓慢，通常仅在严重的晚期才会引起症状，例如 PC。PC 是一种激素依赖性癌症，已成为一个严重的全球健康问题，对男性的健康状况产生重大影响。EDCs 是一个主要的环境和健康问题，因为它们会破坏正常的前列腺功能，刺激 PC 生长，并损害免疫和神经元系统。

目前有一些 EDC 可以被认为是致癌的，例如 PC 用二恶英。一生中长期低剂量接触 BPA 与前列腺疾病风险增加有关。这可能是通过干扰参与前列腺内雄激素和雌激素产生的基因，以及与 PC 发育有关的其他基因来实现的。表观遗传标志物，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰，也可能有助于这些作用。BPS 是 BPA 的替代物，研究发现它通过调节基因 COL1A1 和 COL1A2 的表达来促进 PC 的进展。此外，苯是一种在石油和原油产品中发现的挥发性有机化合物，即使在低环境浓度下，也会使发生 PC 的机率增加两倍。一项 40 年的系统评价支持，致瘤性最强的 EDC 组是 PAE、重金属和杀虫剂。在一项涉及 80 名 PC 患者的研究中，使用液相色谱或电喷雾电离串联质谱法对尿液样本中经常检测到的 PAE 代谢物，例如 DEHP、DiBP 和丁基苄基 （BBzP） 进行定量。结果表明，暴露于这些代谢物与 PC 的发生之间存在关联，尤其是在腹部肥胖的男性中。另一项检查良性 PC 中重金属毒性的探索性病例对照研究使用原子吸收分光光度法估计了 Pb 和 Cd 水平，表明与重金属毒性相关的 PC 风险增加。此外，血镉水平与 PC 呈负相关，而血铅、尿锡和铊水平呈正相关。关于血清重金属与 PC 之间关联的多金属分析显示，血清 As 和 Zn 水平增加了患 PC 的风险。与其他 EDCs 相比，接触这些金属带来的风险在 PC 患者中尤为明显。另一项研究考察了杀虫剂和已建立的 PC 基因座的综合影响，为杀虫剂可能增加 PC 风险的潜在机制提供了证据。一项关于每种 PFAS 血清浓度和侵袭性 PC 风险的前瞻性嵌套病例对照研究表明，PFAS 的血清浓度与侵袭性 PC 风险增加没有关联。尽管如此，体外实验证实了 PFOA 和全氟壬酸 （PFNA） 在前列腺癌细胞生长中的促进作用。此外，还监测了暴露于各种稀释度的 PFOA 和 PCB 153 的前列腺癌细胞系的细胞毒性和增殖，结果表明，即使在p摩尔浓度下，PFOA 和 PCB153 也会增加 PC 的增殖。

上述研究为理解一些 EDCs 在 PC 中的作用提供了新的见解，并引起了人们对环境与男性生殖系统癌症风险和进展的关系的关注。多项发现强调，即使是低浓度暴露于各种类型的 EDCs 也会对 PC 细胞产生不同的影响，这强调了研究 EDCs 化合物对疾病各个阶段的影响的重要性。EDC 暴露引起的 HPG 轴分泌中断可能代表导致 PC 的异常发展的重要一步，而 EDC 混合物的综合效应增加了 PC 的风险，超出了归因于个体 EDCs 暴露的风险。因此，更多的前瞻性研究应该弥补机械实验的局限性，并纳入可比较的毒理学数据。

EDC 破坏睾丸细胞的稳态，导致睾丸癌 （TC）

TC 是年轻男性最常见的恶性肿瘤之一，但发病机制尚不完全清楚。隐睾症、尿道下裂、少精症、遗传因素和 EDCs 被认为是 TC 的高危因素。EDCs 引起的 HPG 轴功能障碍，导致雄性激素水平发生变化，是隐睾恶性转化的直接原因，也可能是 TC 的原因。系统评价和荟萃分析的结果一致表明，与成年男性的产后暴露相反，母体 EDCs 暴露与 TC 风险增加有关。

新出现的证据支持男性生殖系统疾病与肿瘤之间的联系，尤其是男性不育症和 TC。流行病学证实，不育男性患 TC 的可能性增加了 60% 以上。此外，全氟辛烷磺酸等 EDCs 会对睾丸特异性生物标志物胰岛素样肽 3 和雄烯二酮产生负面影。草甘膦制剂被广泛用作非选择性内吸性除草剂，并已被证明会影响雄性豚鼠的睾丸重量，严重损害睾丸生长性能并诱导生殖毒性。在巴西进行的一项为期 20 年的 TC 生态研究表明，杀菌剂和杀虫剂增加了年龄标准化死亡率。长期暴露于已知会诱发急性生殖毒性的 Cd 和 Pb 化合物，与 TC 患者血液 Cd 水平显著升高有关，突出了 Cd 作为 TC 预测中重要参数的潜在作用。动物实验还表明，睾丸损伤的严重程度随着 Cd 浓度的增加而增加，这可能会影响睾酮合成。在另一项研究中，新生儿暴露于 EDCs 导致 65% 的 DES 治疗小鼠不育和睾丸肿瘤。此外，关于 EDC 促进 TC 细胞发育机制的研究表明，Cx43 和 MAPK 信号转导通路的连接和非连接功能可能参与 EDCs 破坏体内 TC 细胞生长平衡的过程。

尽管只有某些研究报告了暴露于 EDCs 后 TC 的风险增加，并且作用机制仍然不明确，但不能忽视 EDCs 对男性生殖健康构成威胁的作用。暴露于增加的 EDCs 会破坏雄激素表达，破坏激素受体结合，导致 HPG 轴失衡，干扰类固醇生成和激素代谢，或改变表观遗传机制，所有这些都可能导致 TDS 和其他生殖系统癌症疾病。癌细胞长期暴露于 EDC 应被视为癌症治疗的潜在障碍，因为许多研究表明，暴露于这些化合物会促进放射和化疗耐药性。尽管正在进行研究，但某些 EDCs 在激素敏感癌症中的确切作用模式及其对肿瘤生长和转移的影响，尤其是在人类中，仍然知之甚少。鉴于 EDCs 的广泛流行和广泛使用，持续评估其长期生殖健康影响，特别是在致癌作用方面，对于根除其中最糟糕的情况并提高民众的敏感性以尽量减少其使用至关重要。

EDCs 对全球健康的影响已成为一个主要的公共问题，最初主要集中在它们通过 HPG 轴诱导激素样作用的作用上。然而，现在的研究清楚地表明，EDCs 的作用机制要多样化得多。EDCs 介导特定细胞功能（如细胞生长、增殖、分化、细胞凋亡和致癌）的机制通过各种常见途径导致上述生殖系统相关疾病的发生和发展。这些途径涉及靶基因转录的基因组调控、膜结合 ER 或其他受体介导的非基因组快速信号转导、涉及生长因子和细胞因子的自分泌或旁分泌信号通路，以及主要以 DNA 甲基化、组蛋白修饰形式出现的表观遗传改变（图 4)。对它们行为的更广泛理解不仅涉及生殖毒性，还突出了它们强大的致癌和促癌作用。EDCs 以多种形式存在，并广泛存在于许多产品中。某些物质可通过吸入和饮食摄入进入人体，对生殖系统产生影响，严重影响生殖健康，可能导致 UFs、EMs、PCO、DOR、POI、不育、BC、EC、OC、CC、隐睾症、尿道下裂、PC 和 TC。鉴于最近某些 EDCs 被重新归类为人类致癌物，应以更大的样本量进一步调查上述结果与生殖系统疾病之间的关联。

Figure 4

图 4EDC 的分子机制 - 基因组途径、非基因组途径、自分泌/旁分泌信号传导和表观遗传改变。

缩写

未完待续。

下篇：

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，全文第二部分，二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估

（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性

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