（1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制
（2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体
（4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？本文：（5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察（5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（12）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关、（17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（18）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战（25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？（26）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响
（28）2023 年 ACREULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响
（29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法
（30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗
（31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较（32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关
（33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活
（34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述
（35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异（35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？（39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点
（40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析（43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现（45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述（46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述（47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征（48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向（48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？（49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。
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抗磷脂综合征（APS）专辑，第（5、1）篇，抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察，此文是发表在J Clin Med. 2024 Jul 18;13(14):4191.![]()
抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察
摘要
抗磷脂综合征 （APS） 是一种复杂的系统性自身免疫性疾病，其特征是高凝状态，导致严重的血管血栓形成和产科并发症。2023 年 ACR/EULAR 指南彻底改变了 APS 的分类和理解，引入了更广泛的诊断标准，包括以前被忽视的心脏、肾脏和血液学表现。尽管取得了这些进步，但对于血清阴性患者，诊断 APS 仍然特别具有挑战性，传统检测失败，但临床症状仍然存在。新兴的非标准抗磷脂抗体为这些患者提供了有希望的新诊断和管理途径。管理 APS 涉及心血管风险缓解和长期抗凝治疗的战略平衡，但由于疗效和安全性不同，使用直接口服抗凝剂仍然存在争议。本文深入探讨了 APS 错综复杂的发病机制，探讨了最新的分类标准，并评估了前沿的诊断工具和治疗策略。关键词：抗磷脂抗体；免疫血栓形成；内皮功能障碍
1. 抗磷脂综合征
1.1. 定义
抗磷脂综合征 （APS） 是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是高凝状态，与血管血栓形成和/或产科并发症有关，包括流产、胎儿死亡和早产。APS 是通过存在称为抗磷脂抗体 （aPL） 的特异性抗体来识别的，这些抗体包括狼疮抗凝物 （LA）、抗 β-2 糖蛋白 1 （a-β2GP1） 和抗心磷脂抗体 （aCL）。当没有其他基础疾病的临床或实验室证据时，可诊断为原发性 APS，而继发性 APS 的特征是存在其他临床疾病，如自身免疫性疾病、感染、药物或癌症。继发性 APS 可表现为多种疾病，包括自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性硬化症或溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜和感染性疾病，这些疾病经常出现 aCL 和/或 LA，可能导致临床表现。
1.2. 分类
用于识别同质研究队列的 APS 分类目前基于 1999 年发布并于 2006 年修订的札幌标准。修订后的 APS 札幌标准要求临床特征（血栓形成或妊娠并发症）和实验室检测 LAC、IgG/IgM aCL 和/或 IgG/IgM 抗 β2GPI，至少间隔 12 周进行 2 次 aPL 检测。然而，修订后的 Sapporo （札幌）标准并未纳入某些循证定义（例如，微血管疾病或妊娠并发症），导致纳入了具有不同风险特征的异质性“aPL 阳性”患者群体进行研究。
2023 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology， ACR）/欧洲抗风湿病联盟（European League against rheumatism， EULAR）APS 分类标准扩大了提示 APS 的表现范围（前面文章，本段后链接，本系列第三篇（3）已翻译了该标准的核心表格，稍后的文章会分享该标准的其他表格译文）。这些以前被归类为“非标准表现”，现在包括与该综合征相关的皮肤、肾脏、心脏和血液系统并发症。此外，新标准引入了一种分层方法，通过考虑静脉血栓栓塞和心血管疾病的传统危险因素来评估大血管血栓形成的风险，并根据患者的总体血栓形成风险特征分配不同的诊断权重。此外，2023 年 ACR/EULAR 标准纳入了不同的微血管领域项目，重新定义了妊娠并发症，同时还增加了心脏瓣膜病和血小板减少症作为标准。ACR/EULAR 标准显示特异性好，但敏感性较低。事实上，当应用于两个验证队列时，ACR/EULAR 标准在两个队列中都达到了 99% 的特异性，但在队列 1 中显示出 83% 的敏感性，在队列 2 中显示出 84% 的敏感性。相比之下，Sapporo 标准在队列 1 中显示特异性为 91%，在队列 2 中为 86%，在队列 1 和队列 2 中的敏感性分别为 100% 和 99%。必须认识到，改良的 Sapporo 标准和 2023 年 ACR/EULAR 标准都可以作为分类工具，以确定用于临床研究的特定 APS 患者群体。1.3. 血清阴性抗磷脂综合征
虽然这些标准具有较高的特异性，但其敏感性可能较低。即使没有这些标准，也不排除APS的诊断，但在临床实践中，这些标准通常被广泛使用，临床医生也清楚其局限性，会将复杂病例转诊至专科中心。然而，在日常临床实践中，发现患者有典型的APS临床表现，但持续出现包括aCL和aβ2GPI在内的aPL阴性结果（ELISA检测的IgG和IgM以及根据国际血栓与止血学会指南检测的LA）的情况并不罕见。有人建议为这些患者诊断出阴性APS（SN-APS）。事实上，尽管推荐在常规实验室实践中使用aPL，但aPL代表一组与血清磷脂结合的血浆蛋白[主要为β2GPI、凝血酶、蛋白C、蛋白S、annexin V（膜联蛋白 V）、annexin II（膜联蛋白 II）和氧化低密度脂蛋白]反应的异质性抗体家族，以及磷脂-蛋白质复合物和负电荷磷脂。
这些非标准 aPL， 结合不同的方法学途径， 如“TLC”， 已被扩展至薄层色谱(TLC)免疫染色以检测aPL， 并可帮助医生诊断和管理SN-APS患者。确实， 一项最近的系统性回顾比较了非标准抗磷脂综合征(NC-APS)， 主要是SN-APS， 与明确的APS， 结果显示SN-APS患者的预后与APS患者相似。该系统性回顾包括3798名参与者， 发现NC-APS和明确的APS在血栓形成或妊娠并发症的发生率上没有显著差异。此外， 在复发性血栓形成方面， SN-APS患者的预后与明确的APS患者相似。Zohoury 及其同事发现，抗波形蛋白/心磷脂蛋白 （aVim/CL） 和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原 （aPS/PT） 是 SN-APS 患者敏感性最高的非标准 aPL。此外，对 SN-APS 患者的其他研究揭示了非标准 aPL 与临床表现之间的关联。具体来说，双重阳性（TLC免疫组织化学染色阳性加上aVim/CL通过ELISA检测阳性）在呈现混合性血栓和产科特征方面的可能性比值为8。此外，在 SN-APS 患者中，TLC 免疫染色的 aCL 与指示缺血性改变和偏头痛的脑磁共振成像相关，而 aVim/CL 与网状青斑和血小板减少症的存在有关，抗氨甲酰化-β2GPI 与血小板减少症相关。此外，aVim/CL 检测呈阳性的 APS 患者妊娠并发症发生率和血小板减少症患病率更高。因此，考虑到 SN-APS 患者似乎与确诊 APS 患者具有相同的预后，非标准 aPLs 可以支持 SN-APS 患者的诊断，确定临床亚群，并指导医生选择治疗。1.4. 临床方面
血栓形成事件是 APS 患者最常见的表现，可影响任何大小的血管，包括静脉和/或动脉以及任何身体部位。其中，深静脉血栓形成 （DVT） 是最常见的，尤其影响下肢，通常影响双侧。其他不太常见的情况包括浅静脉血栓形成、矢状窦血栓形成、上肢静脉循环障碍和腔静脉血栓形成。大约 1/3 的 DVT 病例可出现肺栓塞等并发症。此外，动脉血栓形成主要针对脑血管系统，导致缺血性中风。心肌梗死和脑血管事件被认为是导致死亡的主要原因，APS 中的心肌功能障碍可由冠状动脉或微血管血栓形成引起。APS 患者表现出过早加速动脉粥样硬化的风险增加。尽管传统的心血管危险因素与一般人群相似，但 APS 患者的颈动脉和股动脉粥样硬化斑块的发生率更高。在总共 1000 例 APS 患者的 10 年随访中，最常见的心脏表现是瓣膜增厚/功能障碍、赘生物和心肌梗死。因此，瓣膜病被纳入最新的分类标准。Libman-Sacks 心内膜炎的特征是主要累及二尖瓣的瓣膜赘生物增厚和/或无小微生物，这将导致功能不全。二尖瓣和主动脉瓣最常受到影响，三分之一的原发性 APS （PAPS） 患者在经胸超声心动图 （TTE） 上显示瓣膜疾病。PAPS 中 HVD 的患病率从 10% 到 60% 以上不等，SAPS 患者的患病率更高。在组织病理学上，APS 相关瓣膜病表现为纤维化、钙化、血管增生和血栓形成。免疫球蛋白和补体沉积物常出现在瓣叶上。产科病理学（复发性流产、胎儿死亡和继发于胎盘功能不全的早产）是APS的札幌和ACR/EULAR分类标准中包含的另一组临床表现。由于为评估 aPL 肾病而成立的小组委员会的努力，该病症被纳入 ACR/EULAR 分类标准。此外，小组委员会根据组织病理学表现（急性：血栓性微血管病；慢性：有组织的微血栓或再通、纤维和纤维细胞闭塞、纤维性内膜增生和局灶性皮质萎缩，伴或不伴甲状腺化）和aPL的存在，修订了急性和慢性aPL肾病的定义。在一小部分 APS 患者中，小口径血管中可能迅速发展为多发性血栓形成，导致多器官衰竭和高死亡率，从而形成灾难性的 APS（灾难性抗磷脂综合征，CAPS）。来自“CAPS Registry”的数据，包括 749 例患者，涉及 778 例 CAPS 事件，结果显示 404 例 （52%） 有心脏受累，主要是心力衰竭 （55%）、瓣膜病 （31%） 和急性心肌梗死 （28%）。值得注意的是，58 例患者中有 48 例 （83%） 在活检或尸检时表现出心脏血栓性微血管病的病理证据。此外，值得注意的是，心脏受累与死亡率增加无关。APS 患者表现出与 aPL 相关的加速动脉粥样硬化。这种增强的动脉粥样硬化与 APS 血栓炎症和动脉粥样硬化形成之间共有的常见内部机制有关。这些机制涉及由 aPL 介导的先天免疫失调、氧化应激和内皮功能障碍。此外，这两个过程都需要血小板活化和聚集、凝血酶的产生以及巨噬细胞同时分化成泡沫细胞。因此，在 7 年随访期间，64 例 APS 患者中有 33 例 （51.6%） 在颈动脉和股动脉超声上出现新的动脉粥样硬化斑块也就不足为奇了。值得注意的是，在调整混杂因素后，APS 患者动脉粥样硬化进展的风险比健康对照高三倍 （OR = 3.07，p = 0.007），风险 比糖尿病患者高两倍 （OR = 2.25，p = 0.047）。 一项多变量分析表明，斑块进展与 SLE 和传统心血管危险因素独立相关。此外，达到持续的低密度脂蛋白靶标水平可降低斑块进展的风险。2. 发病机制
2.1. 内皮功能障碍
内皮细胞是血管稳态的重要调节剂，具有抵消血栓形成和炎症的机制。肝素类蛋白聚糖、前列环素、蛋白 C 受体和组织因子通路抑制剂共同有助于维持抗血栓形成内皮表面。内皮功能障碍是正常内皮功能的变化，涉及结构和功能特征的丧失，导致心血管风险增加。内皮功能障碍是多种病理变化的结果，包括内皮活化，这种情况主要由粘附分子的表达定义。它通常由促炎细胞因子诱导，促炎细胞因子促进循环白细胞的募集和粘附到血管壁上。在白细胞介素-1 （IL-1）、IL-6 和可溶性白细胞介素 2 受体 （sIL2-R） 等炎性细胞因子存在的情况下，内皮细胞通过诱导基因表达、从自身免疫系统募集细胞以及增加通透性和血栓形成潜力来经历转变并参与宿主防御。在 APS 中，aPL 可以直接靶向内皮细胞，导致内皮功能障碍和激活。从机制上讲，aPL 与内皮细胞上的表面受体结合，触发与炎症和血栓形成相关的信号通路。在动物模型中，aPL 给药增加组织因子活性并促进白细胞-内皮相互作用，从而导致血栓形成事件。抗 β2-糖蛋白 1 抗体与细胞表面的 β2-糖蛋白 1 结合导致培养的内皮细胞、血小板、单核细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和滋养层细胞的激活，以及细胞类型依赖性激活标志物的表达和释放。动物模型已经证实，输注抗 β2-糖蛋白 1 抗体会增加组织因子的蛋白质表达，组织因子负责激活凝血级联反应。此外，体外研究表明，aPLs直接激活内皮细胞，诱导粘附分子和组织因子的表达，在APS患者的循环中检测到的内皮衍生微粒表明内皮活化，并表明白细胞-内皮相互作用的易感性。然而，在 APS 中，正常静止的内皮发生激活，失去其抗血栓形成特征并呈现出促炎表型。这种转变促进了白细胞和内皮细胞之间的相互作用，导致白细胞外渗和血管炎症。参与白细胞-内皮相互作用的关键分子的破坏可以减轻 aPL 介导的血栓形成，突出了内皮功能障碍在 APS 病理生理学中的重要性。此外，APS 中的内皮功能障碍不仅限于血栓形成，还有助于其他临床表现的发病机制，例如血管炎症、动脉粥样硬化和器官损伤。了解 aPL 和内皮细胞之间错综复杂的相互作用对于阐明 APS 的病理生理学和制定靶向治疗策略至关重要。2.2. 血栓形成
将 aPLs 注射到小鼠、大鼠或仓鼠体内不会诱发自发性血栓形成并发症。然而，根据血栓形成的“多重打击”假说，与输注对照抗体相比，当存在 aPL 时，引发事件（如轻微血管损伤）后的血栓反应会明显增强。动物模型中的这一观察结果与 aPL 是人类血栓形成危险因素的发现相吻合。动物模型清楚地表明，抗β2-糖蛋白1的抗体，特别是抗结构域1的抗体，可以诱导强烈的血栓前表型。根据一项研究，无论 β2-糖蛋白 1 和凝血酶原如何，aCLs 都有可能增加小鼠血栓形成的风险。2.3. 补体
与健康供体和非狼疮结缔组织病患者相比，原发性 APS 患者的血清 C3 和 C4 水平较低。在原发性 APS 患者血清中观察到 C3 或 C4 水平与 C3a 或 C4a 水平升高之间存在显著的负相关。这表明原发性 APS 中的低补体血症是由于补体蛋白的消耗和补体途径的激活。补体蛋白参与 aPL 相关血栓形成的发展。激活的补体系统通过膜攻击复合物或过敏毒素（尤其是 C5a）与血栓前状态有关。过敏毒素通过其表面的特异性受体激活单核细胞或内皮细胞，导致产生促血栓形成分子，例如组织因子。最近，据报道，补体系统和血小板之间的相互作用也可能导致补体相关的血栓形成。3. 治疗方面
血栓预防是 APS 管理中的重大挑战。一级血栓预防是指预防无血栓病史的个体血栓形成，而二级血栓预防旨在防止初始血栓事件后血栓复发。一期血栓预防的关键是通过改变生活方式对心血管危险因素进行常规管理。无症状持续性 aPL 个体的管理是根据每个人的情况量身定制的，特别是考虑到任何其他心血管危险因素。对于具有高风险特征的患者，其特征是抗磷脂抗体滴度高、三重阳性、其他心血管危险因素或其他系统性自身免疫性疾病，可能建议使用低剂量阿司匹林 （LDA） 进行一级预防。一项对 7 项观察性研究的荟萃分析支持使用 LDA 进行一级预防，该研究涉及 460 名无症状的抗磷脂抗体携带者。该分析发现，与未服用 LDA 的患者相比，使用 LDA 的患者首次血栓形成的风险降低了一半。应该澄清的是，LDA 的保护作用在预防动脉血栓形成而不是静脉血栓形成方面得到证明。值得注意的是，这种影响主要在回顾性研究中观察到，而不是在前瞻性试验中观察到。基于经验证据和体外研究，羟氯喹已用于临床实践，但迄今为止尚未进行严格的RCT。不明原因的静脉血栓形成和动脉血栓形成值得关注，应使用维生素 K 拮抗剂（VKAs，如华法林）或偶尔使用低分子肝素进行无限期抗凝治疗。来自一项仅关注静脉事件患者的随机对照试验的数据，以及来自主要涉及静脉事件的五项研究的综合数据表明，与2-3的INR目标相比，以3-4的目标国际标准化比值（INR）为目标并无额外的优势。尽管直接口服抗凝剂 （DOACs） 在普通人群中越来越多地用于血栓形成的二级预防，但缺乏关于它们在 APS 中的有效性和安全性的证据。一项回顾性分析纳入了 3 项比较达比加群与华法林的 RCT 以及 1 项比较利伐沙班与华法林治疗静脉血栓性 APS 的 RCT 患者的 APS，结果显示 DOAC 和 VKA 之间的结局没有差异。然而，这一证据受到样本量小、高危 APS 患者代表性不足以及随访持续时间有限的限制。由于利伐沙班组血栓栓塞事件（主要是动脉血栓栓塞事件）的发生率增加，利伐沙班与华法林在三联抗磷脂抗体阳性APS患者中的首次随机对照试验被提前终止。因此，不建议将利伐沙班用于三重 aPL 阳性的 APS 患者。3项比较利伐沙班与VKA治疗APS的RCT显示，尽管利伐沙班的安全性与VKA相似或更高，但利伐沙班与血栓形成事件的风险较高相关。这些试验存在明显的方法学弱点，包括由于利伐沙班受者动脉血栓形成而过早终止TRAPS试验，以及Ordi-Ros等人在研究中未能达到非劣效性阈值。此外，最近评估阿哌沙班与 VKA 的 ASTRO-APS 试验过早终止，结果令人失望，显示阿哌沙班组的血栓形成事件更多。总的来说，比较DOACs与VKAs的RCTs在设计上存在重大局限性，且样本量较小，导致统计把握度不足。进行有足够把握度的RCT的挑战加剧了这一问题，特别是在处理一种罕见的疾病时，这表明观察性研究如何通过提供对DOACs在APS患者中的有效性和安全性的额外见解来弥补这一不足，尽管只是部分补救。最近针对RCT的系统评价和meta分析发现，DOACs在预防血栓形成事件（尤其是动脉血栓形成事件）方面似乎不如VKA有效。在这种情况下，专家们的共识是，对于尽管坚持 VKA 治疗但仍难以达到 2-3 目标 INR 的患者或有 VKA 禁忌症的患者，特别是如果他们出现单阳性或双阳性 aPL 而未检测到 LA 或有既往静脉事件史，则可以考虑使用 DOACs。对于 CAPS（一种具有高死亡率和并发症发生率的形式），EULAR 建议将糖皮质激素、肝素和血浆置换或 IVIG 的联合治疗作为一线方法，而不是单药治疗。对于难治性CAPS病例，根据一些病例报告的结果，可以考虑B细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗）或补体抑制治疗（如依库珠单抗）。4. 结论
修订后的分类标准，包括 2023 年 ACR/EULAR 指南，扩大了对 APS 的理解和识别，纳入了更广泛的临床表现和风险分层方法。尽管取得了进展，但 APS 的诊断仍然具有挑战性，尤其是在血清阴性 APS 的情况下，传统的 aPL 检测呈阴性，但临床症状仍然存在。非标准 aPL 已成为诊断和管理这些患者的宝贵工具。血栓形成事件，尤其是深静脉血栓形成，在 APS 中很常见，在最新标准中纳入心脏表现强调了该综合征的全身影响。灾难性 APS 是一种死亡率高的严重形式，加速的动脉粥样硬化进一步复杂化。血栓预防的重点是使用低剂量阿司匹林和羟氯喹进行一级预防，并使用维生素 K 拮抗剂进行长期抗凝治疗以进行二级预防。由于证据不一致和安全问题，使用直接口服抗凝剂存在争议，尤其是在高危患者中。总之，APS 是一种复杂的疾病，需要细致入微的诊断和管理方法。对非标准 aPL 和新治疗策略的持续研究对于改善患者预后至关重要。不断发展的标准和对 APS 的更深入理解为更好的临床干预和个性化护理奠定了基础。错误之处，欢迎大家多多指正交流。
