除了与先天免疫系统的相互作用外，还报道了血小板与 B 细胞以及 T 细胞之间的串扰。血小板已被证明可诱导 B 细胞同种型转换。当血小板在体外与 B 细胞共孵育时，B 细胞会增加其 IgG1、IgG2 和 IgG3 的产生，这表明血小板含量有助于 B 细胞功能并改变适应性免疫。T 细胞激活通过血小板 GPIIb/IIIa、CD40L 和淋巴细胞整合素 α M 介导的 T 细胞溶解细胞和 T 辅助细胞增加血小板聚集。实验方法表明，血小板可能促进淋巴细胞募集到血管炎症部位的受伤血管，构成 T 细胞运输的核心步骤。此外，活化的血小板可以通过释放血小板因子 4（PF4，趋化因子 [C-X-C 基序] 配体 4，CXCL4）、RANTES（CC-趋化因子配体 5，CCL5）或血清素（5-HT）来调节 T 细胞功能。例如，PF4 是限制 Th17 扩增和分化所必需的。血清素主要储存在血小板δ颗粒中，可以激活幼稚 T 细胞以刺激其增殖。因此，血小板和淋巴细胞之间的相互作用应被视为血栓炎症过程中的相关交叉点;因此，血小板 - 免疫细胞相互作用中的受体将在以下章节中进一步描述。
神经炎症与多种其他疾病有关，包括肌萎缩侧索硬化症 （ALS）、癫痫、创伤性脑损伤、帕金森病和亨廷顿舞蹈病，但也与类风湿性关节炎、肥胖和糖尿病等非神经系统慢性病有关。虽然血小板对其中一些疾病中枢神经系统 （CNS） 炎症的贡献最近已在其他地方进行了综述，但本综述侧重于 MS 和阿尔茨海默病 （AD）。
实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化症中的血小板
MS 是一种慢性脱髓鞘和神经退行性疾病。尽管 MS 的发病机制仍不完全清楚，但它通常被认为是一种由基因-环境相互作用引起的异质性免疫介导疾病。脱髓鞘的局灶区域（斑块）构成了 MS 的病理标志。这些区域的典型特征是血脑屏障 （BBB） 的破坏，其中抗原呈递细胞 （APC），如 B 细胞和骨髓细胞（巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞）通过 BBB 并启动记忆 T 细胞分化为促炎性 T 辅助性 （Th） 淋巴细胞（Th1 和 Th17）。随后炎症效应细胞募集到 CNS 薄壁组织中是由白细胞或内皮粘附分子介导的，并伴有小胶质细胞的促炎刺激，从而促进轴突髓鞘的破坏。几十年前就已经报道了 MS 患者的血小板异常。这些观察结果得到了最新报告的支持，这些报告在实验性诱导的自身免疫性脑脊髓炎 （EAE，小鼠 MS 的对应物） 患者的 MS 斑块以及小鼠的脑组织中检测到血小板特异性 GPIIb （CD41）。因此，PAF 的脑脊液 （CSF） 水平与 EAE和 MS 疾病活动度相关。有趣的是，PAF 受体敲除降低了 EAE 小鼠炎症和脱髓鞘的严重程度。最近，研究表明，血小板特异性识别脑丰富的神经节苷节苷脂 GT1b 和 GQ1b，血小板识别血管周围间隙区域的脑特异性糖脂，从而触发免疫反应级联反应。明确证明血小板对 EAE 疾病发病机制的重要贡献，血小板耗竭减弱了小鼠的 EAE，尤其是在疾病的效应期;从而降低 CCL-2、CCL-5、CCL-19、CXCR-4 和 IL-1β 的 CNS mRNA 水平以及粘附分子 ICAM-1 的表达（图 2）。始终如一，血小板耗竭减少了白细胞向发炎的 CNS 的募集。此外，针对 GPIIb/IIIa 和血小板 GPIb 的阻断抗体及其与白细胞抗击受体 Mac-1 的相互作用改善了 EAE;因此，血小板在 EAE 中的参与被认为是多方面的。相比之下，P-选择素不是 EAE 发育所必需的。
图 2.血小板介导的多发性硬化症 （MS） 炎症和相应的实验性自身免疫性脑脊髓炎 （EAE） 小鼠模型：自身免疫性 T 细胞诱导多发性硬化症中血脑屏障 （BBB） 的破坏。因此，淋巴细胞、巨噬细胞 （MΦ） 和中性粒细胞 （Ne） 等炎症细胞穿透 BBB，促进星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性激活，最终导致髓鞘破坏和轴突损伤。血小板可以通过粘附在内皮细胞上并以各种方式与炎症细胞和内皮细胞相互作用来介导 MS/EAE 中的神经炎症，如此处所示。此外，血小板释放血清素 （5-HT）、白细胞介素 （IL）-1β 和血小板活化因子 （PAF），这反过来又与 MS 的疾病进展有关。GP，糖蛋白；ICAM-1，细胞间粘附分子 1；Mac-1，巨噬细胞-1 抗原；PSGL-1，P-选择素糖蛋白配体-1；ROS，活性氧；VCAM-1，血管细胞粘附蛋白 1；vWF， von Willebrand 因子。
此外，来自血小板致密颗粒的 5-羟色胺也可能诱导 EAE 中的神经炎症，因为据报道血小板 5-羟色胺会促进中性粒细胞募集到小鼠急性 CNS 炎症部位。值得注意的是，在这种情况下，血清素转运蛋白耗尽的小鼠对 EAE 不太敏感，此外，选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀治疗降低了复发性 MS 患者的疾病活动度。有趣的是，血小板分泌血清素已被证明可以刺激 T 细胞以阶段依赖性方式分化为致病性 Th1、Th17 和产生干扰素γ/白细胞介素-17 的 CD4 T 细胞：在 MS 和 EAE 早期，高水平的血小板衍生血清素刺激致病性 T 细胞亚群的分化，促进促炎反应。在 MS 和实验性自身免疫性脑炎的后期，血小板产生促炎因子和刺激 CD4 T 细胞的能力耗尽，但增加了它们与 CD4 T 细胞形成聚集体的能力，从而减少 T 细胞活化并下调 EAE。
此外，Sotnikov 等人证明了血小板在 EAE 发病机制中的新作用，因为血小板上的 P-选择素可以与整合在星形胶质细胞和神经元脂筏中的唾液化鞘糖脂（神经节苷脂）相互作用，这可能构成一种新型的神经元损伤危险信号。在神经炎症期间，血小板识别这些特定的脑糖脂结构并在中枢神经系统实质中积累，从而触发进一步的免疫反应级联反应。令人着迷的是，阻止血小板和 CNS 中脑源性脂筏之间的相互作用大大改善了 EAE 的发育。针对 MS 的神经精神症状，如焦虑和抑郁，最近研究表明，GPIb 抗体介导的血小板耗竭阻止了 EAE 诱导的焦虑样行为增加，这与促炎环境减少到小鼠海马体的控制水平有关。然而，有人认为血小板只是 MS 中凝血和血栓炎症系统与神经炎症相互作用的一个参与者。例如，组织因子和凝血酶在 MS 患者的慢性活动性病变中高度表达。有趣的是，水蛭素对凝血酶的抑制改善了 EAE。此外，Göbel 等人报道，在 MS 患者的 CNS 组织中可检测到 FXII 的沉积。令人抓狂的是，FXII 的缺陷或药物阻断使小鼠不太容易受到 EAE 的影响。考虑到上述血小板和 FXII 的相互作用，FXII 介导的血小板对 EAE 的贡献可能是可行的。概括地说，血小板 GPIIb/IIIa 和 GPIb 受体都体现了未来 MS 治疗的有希望的靶点。此外，P2Y12 受体拮抗剂氯吡格雷和替格瑞洛最近已被证明可以减轻小鼠 EAE 的疾病严重程度。然而，糖蛋白抑制剂和 ADP 受体拮抗剂尚未在治疗 MS 患者的临床试验中得到研究。但有趣的是，醋酸格拉替雷 （Copaxone） 是 FDA 和 EMA 批准的用于治疗 MS 的药物，已被证明可以抑制凝血酶诱导的人和小鼠血小板钙内流。此外，醋酸格拉替雷还降低了凝血酶诱导的 PECAM-1、P-选择素和活性形式的 GPIIb/IIIa 表面表达以及小鼠和人血小板聚集体的形成，表明醋酸格拉替雷通过影响免疫细胞和血小板来抑制神经炎症。
二十年前，在 AD 患者中证明了血小板活化增强。后来，这被称为脂质过氧化增加。相应地，在 AD 的转基因小鼠模型中，血小板显示出增强的活性和对内皮下基质成分的粘附增加。进一步指出血小板在 AD 进展中的病理生理相关性，β-分泌酶（ß-secretase，一种裂解 APP 所需的酶）的活性已被证明与对照组相比，AD 患者外周血小板中的活性升高。
有趣的是，在 Aß 斑块形成之前，聚集的血小板在 AD 小鼠模型中显示为第一个病理体征，表明血小板是 AD 早期的治疗靶点。事实上，Donner 等人发现，合成单体 Aβ40 可以通过其 RHDS （Arg-His-Asp-Ser） 序列与 GPIIb/IIIa 结合，从而刺激血小板分泌 ADP 和伴侣蛋白聚集蛋白。这伴随着纤维状 Aβ 聚集体的形成，并进一步 Aβ40 在前馈环中与血小板结合。引人注目的是，氯吡格雷抑制了血小板培养中的 Aβ 聚集;此外，血小板抑制减少了转基因 AD 模型小鼠循环中聚集蛋白的数量以及 CAA 的发生率。在器官型离体脑切片模型中，从 AD 小鼠中分离的血小板可促进野生型小鼠脑中的严重血管损伤、基质金属蛋白酶激活和神经炎症，从而在受损血管部位诱导 Aß 样免疫反应性，从而强调抗血小板药物作为对抗 CAA 和 AD 的有用治疗靶标的潜力。
除了说明血小板的潜在治疗相关性外，最近的代谢组学分析还表明，血小板磷脂酰胆碱是诊断 AD 和 CAA 的有前途的生物标志物。
迄今为止，非心源性栓塞性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作 （TIA） 患者接受乙酰水杨酸（阿司匹林）或氯吡格雷的抗血小板治疗以进行二级预防。然而，小鼠体内实验研究表明，与阿司匹林相比，替格瑞洛治疗可减少梗死面积并在 tMCAO 后恢复神经功能。然而，SOCRATES 临床试验表明，替格瑞洛在降低急性缺血性卒中或 TIA 后 90 天的卒中、心肌梗死或死亡率方面并不优于阿司匹林。然而，THALES 试验的当前结果表明，替格瑞洛和阿司匹林组在轻中度急性非心源性栓塞性缺血性卒中或 TIA 患者中 30 天内发生卒中或死亡的复合风险低于单独使用阿司匹林，而替格瑞洛组严重出血更频繁。强调 GPVI 所描绘的作用，新型 GPVI-Fc 融合蛋白 Revacept 阻断 GPVI 结合的胶原蛋白靶标，已被证明可以改善小鼠卒中模型中的脑梗死体积和功能结果。此外，Revacept 增强了小鼠 tMCAO 后溶栓治疗的疗效。因此，一项临床 II 期试验旨在检查患有症状性颈动脉狭窄、TIA 或中风的患者与单独使用抗血小板治疗 （Revacept） 联合抗血小板治疗 （NCT01645306） 相比是否利用 Revacept 联合抗血小板治疗。进一步的 II 期试验将评估 Revacept 在接受择期 PCI 患者中的疗效和安全性。此外，使用单克隆抗 GPVI 抗体 （ACT017） 完全阻断血小板 GPVI 构成了另一种治疗方法，尽管出血风险可能高于 Revacept 治疗。因此，最近开始了一项评估 ACT017 在急性缺血性中风患者中应用安全性的临床 II 期试验 （NCT03803007）。对于 GPIb，Caplacizumab 是一种抗 vWF 人源化单可变域免疫球蛋白（所谓的纳米抗体），可抑制超大型 vWF 多聚体与血小板上 GPIb 之间的相互作用。考虑到 vWF-GPIb 轴在临床前缺血再灌注损伤模型中的描绘意义，caplacizumabs 血小板保护作用在血栓性血小板减少性紫癜 （TTP）中提高了这种新型 vWF 抑制剂也可能对缺血性卒中患者具有保护作用的希望。此外，在 III 期临床试验中，PAR-1 抑制剂 vorapaxar 对动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防有益。然而，PAR-1 抑制剂增加了中度或重度出血的风险，包括颅内出血;因此，Vorapaxar 不应用于有中风、短暂性脑缺血发作或颅内出血病史的人。此外，PAR-4 抑制剂 BMS-986141 目前正在进行 II 期试验，检查它是否能有效减少最近患有急性中风或 TIA 并接受阿司匹林 （NCT02671461） 的患者的中风复发。有趣的是，磷酸二酯酶 （PDE）-3 抑制剂西洛他唑通过降低环磷酸腺苷 （cAMP） 的水平来减少血小板聚集，被认为可以减少既往缺血性中风患者的中风复发。相应地，Bieber 等人最近才得出结论，另一种新型 PDE-3 抑制剂（V 物质）可保护小鼠在 tMCAO 后免受梗塞损伤。令人惊讶的是，物质 V 不会影响血小板功能。就 MS 而言，据报道 PDE-4 抑制剂异丁司特 （MN-166） 治疗也抑制血小板聚集，与进行性 MS 患者脑萎缩进展缓慢有关。此外，阿司匹林后来已被证明可以改善小鼠的 EAE。由于阿司匹林对一般疾病活动的影响尚无定论，因此需要进一步研究来确定阿司匹林以及 GPIIb/IIIa、GPIb 和 P2Y12 受体拮抗剂对 MS 患者的益处和风险。
结论
总之，越来越多的证据表明血小板在神经炎症的协调中起着关键作用。因此，血小板可以被视为免疫细胞。最近的广泛实验方法表明，血小板参与 AD 、 MS 和中风相关神经炎症的发病机制。扩展我们对这些新概念的了解将有助于进一步了解神经炎症性疾病的机制，并可能揭示可行的治疗策略，以改善患者的生活质量。参考文献（略）
