生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。根据临床需要，此篇跳转为（三、1）即第三部分内容的第1篇。
一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇已发出，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
第二部分
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（第二部分，第1~4篇链接如下）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析
（二、7）慢性子宫内膜炎与胚胎植入异常：基于文献系统综的统一病理生理学理论
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响
（二、11）~36篇
第三部分
三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（后续多篇发出）
本文：（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估
（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关
（三、11）~20篇。
本文为第三部分第1篇
宫缩为何难以阻止——孕激素抵抗与孕激素效应不足机制
下面，我们结合子宫内膜异位症病理生理中最为重要的孕激素效应及孕激素抵抗机制，分享EMS相关病理进展，特别是EMS相关炎症免疫，孕酮失活，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷机制导致EMS患者子宫张力高及痉挛（经期痛经），早中晚孕期宫缩持续及产科病理形成的机制。
EMS是一种炎症性疾病，可由氧化应激引发并加速。多种因素可促进该疾病的进展，包括ROS和NOS的过量生产和抗氧化酶的生产或功能的减少。EMS可能改变氧化剂和抗氧化剂之间的平衡，有利于腹膜腔和子宫内膜异位病变内或邻近的氧化应激。这些受损的余额可能会导致严重的新兴市场。此外，炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-14等细胞因子和趋化因子在子宫内膜异位症的发生和发展中发挥重要作用。
EMS在患者中可能有一些病理作用，包括不孕或DNA损伤，这都可能是由氧化应激产生的氧自由基引起的。参与炎症反应、激素受体和氧化应激的基因的遗传变异是与EMS发育相关的危险因素。遗传异常涉及EMS发育通过不同的突变，包括SNPs或染色体异常。因此，EMS是一种多因素的疾病，需要更多的调查来引入其进展中最重要的因素。
炎症反应因子在子宫内膜异位症进展中的作用。子宫内膜异位病变刺激MCP-1的产生，从而导致单核细胞的增殖。此外，增殖的单核细胞和子宫内膜异位病变都激活腹膜巨噬细胞，并刺激这些细胞产生TNF-α。TNF-α增强炎症反应，增加细胞因子的表达，导致血管生成因子和细胞增殖和活力过表达。
MCP-1:单核细胞趋化蛋白1;IL:白介素;TNF-α:肿瘤坏死因子-α;NK-cell:自然杀伤细胞;VEGE:血管内皮生长因子。
EMS是一种炎症性疾病，可由氧化应激引发并加速。多种因素可促进该疾病的进展，包括ROS和NOS的过量生产和抗氧化酶的生产或功能的减少。EMS可能改变氧化剂和抗氧化剂之间的平衡，有利于腹膜腔和子宫内膜异位病变内或邻近的氧化应激。这些受损的余额(过度)可能会导致严重的新兴市场(炎症病理环境）。此外，炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-14等细胞因子和趋化因子在子宫内膜异位症的发生和发展中发挥重要作用。EMS在患者中可能有一些病理作用，包括不孕或DNA损伤，这都可能是由氧化应激产生的氧自由基引起的。参与炎症反应、激素受体和氧化应激的基因的遗传变异是与EMS发育相关的危险因素。遗传异常涉及EMS发育通过不同的突变，包括SNPs或染色体异常。因此，EMS是一种多因素的疾病，需要更多的调查来引入其进展中最重要的因素。
前列腺素是人体最重要炎症介质，前列腺素增加是子宫内膜异位症相关炎症最重要病理生理之一。贯穿子宫内膜异位症和腺肌症全病程，无论是生殖节律或孕期，前列腺素相关病理均是最重要表现。
前列腺素是子宫内膜异位症和腺肌症产生疼痛症状的主因，也是子宫痉挛的原因，更是月经期痛经的主因。也是子宫内膜异位症长期慢性炎症的原因。
前列腺素起源于血小板花花四烯酸，是白细胞炎症红肿热痛和炎性渗出的病理机制；也是血管内膜血栓素和缩舒功能的重要调节介质，同时也是阴茎勃起，子宫肌层收缩，内膜脱落和水肿，痛经的基础机制，同时也是消化道痉挛疼痛及炎症的原因。因此，长期以来对抗血小板如非甾体类抗炎药如芬必得，阿司匹林，对乙酰氨基酚等多种类解热镇痛药，是临床十分常见的镇痛和解热，感冒等用药。前列腺素也是病毒感染和感冒症状的主因，因此，对抗前列腺素合成药物具有解热镇痛作用。如上图。
前列腺素合成增加不仅仅参与雌激素合成转化，并与孕激素受体缺陷致孕激素抵抗机制相关。如下图：
（三）血小板通路，前列腺素合成转化通路与雌激素效应，孕激素抵抗机制关联，是形成孕激素抵抗的基础机制
EMs炎症纤维化，孕激素抵抗关联：腺肌症、子宫肌瘤，腺肌瘤，息肉病理生理
腺肌症、子宫肌瘤，腺肌瘤，息肉病理生理
特别是，子宫平滑肌张力高或痉挛时影响子宫胎盘胎儿血供，孕早期导致子宫血供和血管血供下降，舒张期血流消失，王若光教授指出，这并不是用肝素指征，而是需要松弛子宫才能真正增加子宫血供，这在全孕期均十分重要。
（三）子宫内膜异位症雌激素效应，孕激素抵抗，炎症及催产素效应等诱导宫缩
雌激素和PRs在子宫内膜异位症中的作用。与子宫内膜间质细胞相比，由于DNA甲基化改变（去甲基化和甲基化），子宫内膜间质细胞中ERβ水平较高，ERα水平较低。在这两种细胞类型中，PR基因的甲基化程度也有差异。ERβ/ERα比例的严重升高可能是子宫内膜间质细胞中ERα和PR表达受到抑制的部分原因。
DNA甲基化异常，组氨酸蛋白抗体阳性——子宫兴度奋高，PR低相关孕激素抵抗相关。
甾体激素的分子特征子宫内膜异位症组织中的受体。在子宫内膜异位症组织，高局部的雌二醇水平是通过各种核受体如NR5A1和ESR2，它们是相连的通过涉及炎症因子的反馈回路。异常低ESR1:ESR2比值与子宫内膜异位症间质细胞相关低水平的PGR，这会导致孕酮抵抗和进一步通过异常导致高雌激素环境维甲酸信号通路。
（1）在子宫内膜异位症组织中，局部高水平的雌二醇是通过各种核受体如NR5A1和ESR2的上调来维持的，这些核受体通过炎症因子的反馈回路连接起来。子宫内膜间质细胞ESR1:ESR2异常低与PGR水平低有关，PGR水平低导致孕酮耐药，并通过异常维甲酸信号通路进一步促进高雌激素环境。
（2）高雌激素环境，在内膜及间质组织中，导致EMS和CTD疾病发生及加重。
（3）内膜异位，EMT，所有子宫内膜病变似乎都经历了相同的分子过程如上皮-间充质转化(EMT)，成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化(FMT)，平滑肌肉上皮化生(SMM)和纤维原形成。
cox - 2, 环氧合酶-2；ESR1,雌激素受体，ESR2，雌激素受体；HSD17B2；2型17β-羟基类固醇脱氢酶；PGE2前列腺素E2；PPARβ/δ过氧化物酶体增殖物激活受体；PGR，孕激素受体；RAR:视黄酸受体；RERG,ras样雌激素调控生长抑制剂；NR5A1, 类固醇合成因子1；StAR:类固醇急性调节蛋白；TNF，肿瘤坏死因子，Endometrium内膜，endometriosis（异位内膜），no promoter methylation（甲基化），cell survival(细胞存活) anti-apoptosis（抗凋亡） inflammation（炎症）
（四）子宫内膜异位症和腺肌症是妊娠病理之魔
多数临床医生他们所说的宫缩就是过去认为的阵缩，而实际上子宫内膜异位症和腺肌症所致宫缩是子宫张力增高，甚至痉挛并不呈现阵缩。
临床医生对分子病理生理学相关机制完全无知，对子宫张力持续性增高，痉挛性张力高，而非阵缩（分娩式宫缩），认为没有阵缩就没有宫缩，这样提示对前列腺素，催产素，雌激素效应介导，孕激素抵抗及孕激素相对或绝对不足，炎症或感染等所致子宫张力持续性增高无法理解。
由于子宫张力增高，导致宫颈会无阵缩性缩短，这是宫内压持续增加所致。把宫颈逼短。
甚至有些医生把子宫张力高认为是缺钙，而延误及时的应对。
子宫张力高张及痉挛，以及雌激素关联的慢性炎症，子宫平滑肌顺应性下降，
子宫张力高，无阵缩性宫缩持续状态是宫颈机能不全的主因，甚至有些宫颈环扎因宫缩持续失败。
胎儿宫内旋转，脐带螺旋指数增加，脐带打结均由于宫缩所致。
胎膜早破，大月分流产和早产等均与子宫内膜异位症和腺肌症高度相关。
缓解子宫痉挛是最好的增加子宫胚胎（胎盘）血供，而不是盲目过度抗凝（低分子肝素）
绒毛板突出可见于内异症合并孕妇糖尿病，炎症因子，滋养细胞增殖相关，胚芽小或无而HCG高或上升不良。
黄体功能不足是子宫内膜异位症和腺肌症的内分泌特征，这也是孕激素抵抗（受体缺陷），孕激素效应相对不足或绝不足的基础。
卵巢功能减退，卵巢早衰均与子宫内膜异位症和腺肌症炎症免疫病理损伤直接相关。伴随自身免疫疾病时，卵巢及卵母细胞损伤则更加严重。
低雄——子宫内膜异位症和腺肌症最重要内分泌病理特征之一。
孕酮在生殖内分泌中的作用，黄体功能不足及轴腺靶效应，孕酮与内膜转化，孕酮与蜕膜化及缺陷，孕激素与雄，雌协调等，请参前文。
孕激素与衰老和生殖衰老，孕激素抗炎等机制，后续我们文章分再分享。并请参前期相关文章。
读懂并理解类固醇激素合成转化十分重要。然而目前许多医生仍然不理解或未触及。
子宫内膜异位症患者中雌激素受体（ERs）和孕酮受体（PRs）表达相关的表观遗传机制，包括两个经典机制：DNA甲基化和组蛋白修饰，以及其他非经典机制，如miRNAs和lncRNA。
子宫内膜异位症相关的DNA甲基转移酶和去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、甲基转移酶和去甲基化酶以及染色质结构调节因子的差异表达。在子宫内膜和子宫内膜异位症中，miRNAs在控制表观遗传调节因子方面也有新的作用。这些表观遗传调节因子的变化导致不同的染色质组织和DNA甲基化，其结果是基因表达独立于遗传序列。与类固醇激素产生和信号传导、免疫调节以及子宫内膜细胞特性和功能相关的基因的表观遗传学改变的表达都已被确定，导致孕酮效应下降或阻止，在子宫内膜异位症及其不孕的病理生理学机制中一直处于核心作用。
月经周期中子宫内膜差异表达的表观遗传调控基因列表。
miRNAs在子宫内膜异位症孕激素抵抗中的病理作用
在炎症通路中，miRNA表达的显著变化，调节炎症细胞因子、转录因子(如NF-κB、STAT3、HIF1α)和炎症蛋白(包括COX-2和iNOS)等，导致孕激素抵抗及子宫内膜异位症病理生理进展。
（3）AKR1C1致孕酮失活
诱发早产，前列腺素，以及催产素，导致宫缩早产。
（4）somatic KRAS体细胞变异致局部孕酮失活
突变型KRAS通过表观遗传沉默下调孕酮受体的表达，导致子宫腺肌症患者的孕酮抵抗，从而诱导着床窗期(WOI)子宫内膜上皮的增殖和保留，导致阻碍滋养外胚层向基质的侵袭。这一机制是子宫内膜异位症和腺肌症反复种植失败（RIF）和反复流产（RPL），以及导致产科病理（子痫和FGR等）最重要机制。相关内容我们会在后续本长文的第三大部分，子宫内膜异位症和腺肌症生殖损害中再具体分享。RAS通路与肿瘤及炎症及子宫内膜异位症相关炎症，衰老，自噬等多方面机制相关。这是国际肿瘤药物靶标和机制研究的热点之一。
带有G12C突变的KRAS自主激活MAPK信号通路。
AKT，蛋白激酶B;ERK，细胞外信号调节激酶;gtpase激活蛋白;GDP，鸟苷二磷酸;GRB2，生长因子受体结合蛋白2;MEK，丝裂原活化蛋白激酶;丙酮酸脱氢酶脂酰胺激酶同工酶1;PI3K，磷酸肌肽3-激酶;RAF, RAF激酶;受体酪氨酸激酶;SOS，非七激酶子（son of sevenless嘌呤核苷酸交换因子，它激活Ras以响应生长因子刺激）。RAS/RAC鸟嘌呤核苷酸交换因子
KRAS 和 PIK3CA等相关内容较多我们后续会继续分享。
（5）孕酮受体膜组分1 (PGRMC)变化导致孕酮效应变化
PGRMC是一种非经典受体，介导对孕酮的非基因组反应，分布在不同的亚细胞区室中。PGRMC属于膜相关孕酮受体(MAPR)家族。已经表征了两种PGRMC亚型(PGRMC1和PGRMC2 ),并且两者都在人类子宫内膜中表达。人子宫内膜中PGRMC的表达在月经周期中受到不同的调节。虽然PGRMC1主要在增殖期表达，而PGRMC2主要在分泌期表达，但这种表达在子宫内膜异位症等病变中会发生变化，其中PGRMC2表达显著降低，从而促进孕酮抵抗。在子宫内膜癌中，PGRMC1过表达，其激活诱导肿瘤生长，并在孕酮存在的情况下产生化疗耐药性。因此，PGRMCs在子宫内膜的孕酮作用中起着关键作用。
PGRMC1和PGRMC2蛋白结构示意图。
（5）炎症致失活机制
该通路中总结了，血小板及NFκB，以及HSDF17β2缺陷在雌激素生成与效应，孕激素抵抗相关炎症信号通路激活与内异症病理生理的机制。
同时，NLRP3激活的巨噬细胞促进子宫内膜异位症中子宫内膜间质细胞的迁移。子宫内膜异位囊肿基质细胞中异常的自噬诱导会减弱孕酮对 NLRP3 炎性的抑制从而对子宫内膜异位症产生病理影响。
在前面文章中，也有关于免疫因素影响孕激素效应的相关内容。
（六）环境内分泌干扰物因素
可参前文：子宫内膜异位症起源，点燃与病理进展（环境内分泌干扰物）。后续我们还会分享环境内分泌干扰物影响的相关文章。
孕酮与分娩发动与早产，还涉及复杂免疫炎症机制（后续文章继续分享）。
未完待续。
子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理
二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响
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