在妊娠早期使用NT和其他标志物筛查染色体非整倍体扩大了超声在妊娠早期的使用。妊娠早期超声的这种扩展导致检测到单个或多个胎儿畸形，这在某些情况下表明可能存在遗传综合征。之前文章介绍了在妊娠早期检测到胎儿异常的四种可能途径。这四种途径包括：（1）超声上存在明显的结构异常，（2）检测到NT增厚并导致胎儿异常的病情检查，（3）存在阳性家族史导致发现复发病例，以及（4）通过详细的超声检查检测到异常。在没有遗传综合征伴胎儿异常的家族史的情况下，在妊娠早期对遗传综合征的新诊断是相当具有挑战性的。当在妊娠中期或晚期出现一系列超声异常时，超声专家通常能够提示存在特定综合征。然而，这在妊娠早期是一项更具挑战性的任务，因为在妊娠早期，遗传综合征的所有超声特征的完整显示是罕见的。然而，在妊娠早期有四种方法可以诊断综合征：

• 侵入性诊断存在异常核型，例如三体性、三倍体、X单体和大的不平衡易位、缺失和重复。

• 微缺失和微重复的存在，用荧光原位杂交（FISH）或比较基因组杂交（CGH 或微阵列）检测。

• 通过特殊病症的选择性分子遗传学检查或使用下一代测序检测到的单基因疾病。

• 具有“关联”或“序列”的遗传综合征，没有或尚未定义的分子遗传背景。

  
  

异常核型、缺失、重复

如果在超声上检测到异常，作者认为不建议做NIPT检查，因为它是一项筛查测试，会错过一些明显的染色体异常。在这种情况下，应提供侵入性诊断，例如绒毛膜绒毛取样（CVS）。传统的核型分析将检测出大的平衡或不平衡易位（图 6.33）、罕见的花叶三体、标记染色体和等染色体（图 6.34 和34+）以及数字染色体异常的存在。在传统的核型分析中也可以识别出大的染色体缺失，如大多数缺失4p-（Wolf-Hirschhorn综合征）（图 6.35）或缺失18p-（De Grouchy综合征）（图 6.36）。小缺失，称为微缺失，例如22q11（DiGeorge综合征），通常太小而无法通过这种方法识别（图 11.6）。当怀疑这种情况时，可以使用FISH检测微缺失（例如，FISH在结轮异常中缺失22q11）或使用CGH或微阵列检查完整染色体。尽管这种CGH技术的成本和局限性，但最近变得很流行。一些中心将CGH作为CVS或羊膜腔穿刺术后的一线基因检测，而另一些中心则将其用于疑似DNA失衡或作为正常核型分析后的二线检测。最近的研究表明，在胎儿畸形妊娠中，CGH检测到的染色体异常比非整倍体多6%。

上图显示了胎儿在妊娠12周时经阴道获得一名30岁妊娠患者进行颈项透明层（NT）筛查。A：NT为2mm，在正常范围内，鼻骨缺失（箭头）。B：左心室发育不良（LV），疑似左心发育不良综合征，彩色多普勒显示血流仅穿过右心房（RA）和心室（RV）。绒穿显示部分单体9q和部分三体2p为不平衡易位。父母染色体的核型分析揭示了父亲中以前未知的平衡易位。

上图中A是妊娠11周时胎儿的颈项半透明层增厚（4.7mm）。B是头部对应的轴向平面，C是表面模式下的3D超声。请注意B和C中增厚的颈项半透明层（NT），表现为胎儿背侧透明增厚（箭头）。在这个阶段没有看到其他异常。绒毛膜绒毛取样显示四体性 9p。

上图（34+）是妊娠13周时的胎儿，四体12p，也称为帕利斯特-基利安综合征，伴有颈项透明层增厚、脐膨、股骨短、左侧膈疝 ，心脏右移，胃（星号）在胸部。此外，还存在多指畸形。

上图是一位高龄孕妇早孕期筛查测量颈项透明层（NT）为 3mm（星号）以及鼻骨缺失（箭头），如图A所示。在B中也发现异常的右锁骨下动脉 （ARSA），走行于气管后面（T）。我们高度怀疑21-三体综合征。绒穿培养显示缺失4p- （红色箭头）。4 号染色体短臂的远端部分不存在。请记住，在这种情况下进行无创产前检查会错过诊断。

妊娠13周时的孕早期超声显示图A存在前脑无裂畸形（星号），B和C存在面部异常，D存在发育不良肾脏（K），E存在椎体异常（Vert.）和F存在紧握的手指（箭头）。18p缺失通常与前脑无裂畸形有关，因为TGIF基因存在于18号染色体的短臂以及脊髓和其他异常上。请记住，在这种情况下进行无创产前检查会错过诊断。

妊娠13周时的胎儿缺失22q11。请注意，在图A中，存在正常的面部轮廓和正常的颈项半透明层（NT）。还要注意A中六指（数字 1-6）的存在，如手所示。在B中，四腔心显示室间隔缺损（VSD）。C：在三血管气管切面显示主动脉弓离断（IAA）（箭头）。使用靶向FISH的绒穿取样证实了疑似缺失22q11。

单基因疾病和其他综合征

在妊娠早期发现的许多胎儿异常也可能由单基因固有疾病（例如骨骼异常、与纤毛病相关的中枢神经系统异常、多囊肾病等）引起，并且可能逃避CGH的检测。在这些情况下，需要了解典型的超声特征，以便检测所涉及的特定基因。最近，选择性panel 在遗传疾病中的使用有所增加，未来下一代外显子或基因组测序的使用将得到更广泛地使用。在此之前，超声医生应该熟悉妊娠早期的胎儿异常，这些异常通常与单基因遗传模式有关。

提示胎儿异常与单基因遗传类型可能存在关联的能力取决于检查者的专业知识和胎儿异常的类型。例如，在妊娠早期存在枕骨脑膨出和多指畸形的情况下，相对容易提示Meckel-Gruber综合征的诊断（图 8.21、13.30 和 13.31）。当显著增厚的NT与正常核型相关并持续到妊娠中期时，提示 Noonan综合征（图 9.45）。当异常细微且妊娠早期超声标志物的表现不完整时，单基因综合征的诊断是困难的。在这种情况下，需要在妊娠中期早期进行随访超声检查。在两个病例中，作者观察到妊娠12至13周时存在股骨短和多指畸形，CVS显示核型正常。15周时的随访超声显示短肋骨，这导致我们提示存在短肋多指或Ellis-Van Creveld 综合征，分子遗传学检测证实了两种病例的诊断（图 14.18 和 14.22）。通常，遗传病是在妊娠早期通过常规筛查或在存在母系或父系携带者状态的情况下进行诊断性检查而被诊断出来的，并且在出现任何超声标志物之前。此类情况的例子包括囊性纤维化、结节性硬化症、脆性X、地中海贫血、镰状细胞、贮积病等。还有VATER关联或常染色体隐性遗传病（如 Fryns 综合征（图 10.20））等关联，迄今为止尚无特异性遗传鉴定。表 6.6 列出了作者在怀孕前三个月诊断的几种遗传综合征和病症及其相应的超声数据。超声特征和所有遗传综合征的基因检测的详细讨论超出了公众号的范围。感兴趣的可以参考参考书和互联网网站，如 Online Mendelian Inheritance in Man （www.OMIM.org） 和 Orphanet （www.orphanet.net）

妊娠12周胎儿的Meckel-Gruber综合征。 图A（箭头）中存在枕部脑膨出，B（箭头）存在多囊肾，C （箭头）存在多指。妊娠早期枕骨脑膨出的存在应促使更仔细地观察胎儿肾脏和四肢是否有提示Meckel-Gruber综合征的相关异常

妊娠13周胎儿的Meckel-Gruber综合征。可见肾脏增大呈多囊肾致腹部膨胀（A-C）。D：彩色多普勒下骨盆的轴向平面显示两条脐动脉，中间没有看到膀胱。羊水在这个妊娠期仍然正常，通常在16周左右消失。这次怀孕是近亲夫妇的结果，复发风险为 25%。

上图是妊娠13周时患有Meckel-Gruber综合征的胎儿的矢状面（A）和冠状面（B）。注意A中存在枕骨脑膨出，B中存在双侧多囊肾（箭头）。与图13.30中的怀孕类似，羊水仍然存在。

上图是一位40岁孕妇12周的超声图像。注意A和B中存在一个增宽的颈项透明层（星号）。C和D：分别是正常的四腔心切面和正常的三血管气管切面。E. 显示双肾盂分离，绒毛膜绒毛取样显示核型正常，但由于超声检查结果，Noonan 综合征的分子遗传学检查证实了PTPN11基因突变，在50%的受影响病例中显示。

上图是两个胎儿（A）和（B）在妊娠13周时二维超声中胎儿胸部的轴向平面，伴有骨骼发育不良和肋骨异常。注意在A中，成骨不全症胎儿存在肋骨骨折（箭头），在B中，患有短肋多指综合征的胎儿存在短肋骨（箭头）。与图14.22进行比较，请注意，在妊娠不到14周时可能不会出现短肋骨。

A-D：妊娠13周时单绒毛膜双胎妊娠胎儿四肢和胸部的二维和三维超声图像。注意A和B存在股骨短，C出现正常肋骨，D出现多指。15周（E）的随访超声检查显示新发现短肋，因此怀疑短肋多指综合征的诊断。分子遗传学诊断证实存在Ellis-van Creveld综合征，属于短肋多指综合征组。

妊娠12周时患有Fryns综合征的胎儿，表现为颈项半透明层增厚（NT）（A和B）、第四脑室扩张（4V）和腭裂（MG）、短手（C）、高回声肾 （K） 伴肾盂扩张（D）和典型的膈疝（CDH）（E和F），心脏移至右半胸（E），肝脏和胃（星号）移至上胸（F）。

上表中所列图像后期会陆续上传到公众号。