前言
强直性脊柱炎（AS）是风湿科常见的一种慢性炎症性疾病，好发于18~35岁的青壮年人群。AS起病隐袭，早期诊断存在一定难度。疾病主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直，严重影响其生活质量。近年来，随着AS病理机制研究的深入和诊疗技术的不断进步，其治疗策略也在不断更新和完善，也推动了国内外指南的更新。本期将解读近年来AS领域的各大指南，以期提升读者对于AS诊治及白介素17（IL-17）抑制剂应用的认识。
2022年更新的国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）中轴型脊柱关节炎（axSpA）管理指南[1]提供了关于axSpA的综合管理建议，旨在优化患者的症状控制和生活质量。而随着新型诊断技术和治疗药物涌入国内，我国近两年也发布了《强直性脊柱炎诊疗规范》[2]、《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗专家共识2023年版》[3]和《脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识》[4]等AS的指南共识，为临床医生提供了更为科学、规范的诊疗指导。靶向系统治疗药物尤其是生物制剂的出现，极大提升了指南中AS的治疗目标。目前治疗AS的生物制剂主要包括传统的肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂和后来出现的IL-17抑制剂。纵观指南变迁，IL-17抑制剂的推荐级别不断提升，这与其治疗强直性脊柱炎的优异疗效不无关系。
IL-17抑制剂在指南中的地位
近年来，随着对AS研究不断的深入，生物制剂在AS治疗中的地位逐渐提升，尤其是IL-17抑制剂。
《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗专家共识2023年版》中提到，2022年EULAR将TNF抑制剂和IL-17抑制剂同等推荐为治疗AS的一线生物治疗用药。特别是对于伴有银屑病的ax-SpA患者，IL-17抑制剂被优先推荐使用。
图1. 2022年EULAR的推荐
2022年更新的ASAS/EULAR axSpA管理指南、《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗专家共识（2023年版）》均指出，对于TNF抑制剂治疗效果不佳或产生耐药性的患者，IL-17抑制剂仍然是一个有效的选择。这表明，IL-17抑制剂不仅在初始治疗中具有重要地位，在TNF抑制剂治疗失败后，IL-17抑制剂仍能为患者提供显著的治疗效果和改善生活质量的可能。
图2. IL-17抑制剂是TNF抑制剂治疗效果不佳或产生耐药患者的另一个可选方案
《脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识》中指出，TNF抑制剂与JAK抑制剂治疗均显著增加带状疱疹病毒再激活的发生率。因此，对于有带状疱疹发病风险的患者应慎用TNF抑制剂及JAK抑制剂。此外，该共识指出，应用TNF抑制剂治疗的脊柱关节炎（SpA）患者发生结核病的风险增加。而我国一项银屑病患者的临床研究亦证实，银屑病合并潜伏性结核患者未经抗结核治疗使用司库奇尤单抗，未观察到结核感染发生，因此，存在结核复发的高危患者在使用靶向药物治疗SpA时，推荐优先选用IL-17A抑制剂。指南还指出，IL-17A抑制剂可通过控制炎症达到稳定冠心病患者冠状动脉粥样斑块的作用，因此对合并充血性心力衰竭的SpA患者，推荐优先使用IL-17A抑制剂而非TNF抑制剂。
此外，《强直性脊柱炎诊疗规范》和《中轴型脊柱关节炎诊断和治疗专家共识2023年版》中还提及，对于经过经过非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后仍处于疾病活动期的患者，有条件推荐使用IL-17抑制剂优于不使用IL-17抑制剂。对于NSAIDs治疗后仍处于疾病活动期且存在TNF抑制剂使用禁忌的患者，有条件推荐使用IL-17抑制剂优于柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤或托法替布。
首款国产原研IL-17抑制剂
革新AS治疗局面
既往国内临床上治疗AS只能依靠进口的IL-17抑制剂，患者的治疗选择有限。然而，夫那奇珠单抗的成功上市，将打破AS当前的治疗格局。
夫那奇珠单抗是国内原研的首个人源化IgG1的IL-17抑制剂，主要通过特异性结合IL-17A，阻断其与IL-17受体的相互作用，从而抑制下游炎症信号通路的激活。在结构方面，它具有独有的创新结合表位，可高效结合IL-17A，达到快速阻断IL-17A信号通路的作用。药理学方面，夫那奇珠单抗具有亲和力高，阻断活性强的特点。在治疗AS的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中[5]，其展现出快速起效、强效降炎、改善脊柱功能和疾病活动度，以及安全可耐受的特点，可有效减轻AS患者的疾病负担。
作为国产原研IL-17单抗的“排头兵”，夫那奇珠单抗有望缓解国内广大AS患者的病痛，改善患者的远期预后。尤其在NSAIDs治疗无效或不耐受的情况下，夫那奇珠单抗可以作为一种有效的治疗方案，帮助患者更好地控制病情，改善生活质量。
夫那奇珠单抗在AS治疗中的优势
在夫那奇珠单抗治疗AS的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，第16周夫那奇珠单抗120mg组的ASAS 20应答率为65.6%，显著高于安慰剂的42.5%（p<0.0001）；并且夫那奇珠单抗120mg组起效迅速，在第2周时ASAS 20应答率便明显高于安慰剂组（34.0% vs 11.6%，p<0.0001）。
图3. 16周ASAS 20应答率
在研究中，患者接受夫那奇珠单抗治疗后，第2周时总背痛VAS评分、夜间痛VAS评分及晨僵评分较基线改善明显优于安慰剂组，且这种改善效果可以持续至第32周。这表明夫那奇珠单抗能够迅速缓解AS患者的疼痛和僵硬症状，改善患者的生活质量。
图4. 2周总背痛VAS评分、夜间疼痛VAS和晨僵评分较基线变化
在上述临床研究中，第2周时夫那奇珠单抗治疗组的炎性指标CRP、ESR值及ASDAS-CRP评分较基线变化明显高于安慰剂组，且效果持续至第32周。此外，当安慰剂组患者在第16周转换为夫那奇珠单抗治疗后，CRP、ESR、ASDAS-CPR在前4周也出现了大幅度的改善。
图5. 2周CRP、ESR和ASDAS-CRP较基线变化
研究显示，第16周时夫那奇珠单抗组的Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、Bath强直性脊柱炎衡量指数（BASMI）评分较基线变化均明显高于安慰剂组。
图6. 16周时BASDAI、BASFI、BASMI评分变化
在安全性方面，夫那奇珠单抗表现良好。在临床研究中的核心期，夫那奇珠单抗在AS的治疗期间出现的不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）发生率数值上略高于安慰剂组（TEAE：83.7% vs 81.5%；TRAE：55.8% vs 41.8%），但主要为轻中度不良事件。严重不良事件（SAE）与安慰剂组相近（1.0% vs 0.7%）。未发生导致退出研究或死亡的TEAE。常见的不良事件包括肝功能检查异常、注射部位反应、过敏反应等，但发生率相对较低，且可通过相应的处理措施进行控制。
表1. 安全性数据
此外，相较于其它IL-17抑制剂，夫那奇珠单抗给药频次更低，密集期仅注射3次，每年仅需注射14次，而其它IL-17抑制剂密集期需注射5~7次，每年需注射16次。夫那奇珠单抗更低的给药频次，有助于提高患者依从性。
注：夫那奇珠单抗银屑病适应症的获批推荐剂量为240mg（120mg注射两次），第0、2、4周进行皮下注射，随后每4周给药一次。
总 结
夫那奇珠单抗作为一种新型的生物制剂，在强直性脊柱炎的治疗中展现出诸多优势。其通过特异性结合IL-17A，阻断炎症信号通路，能够快速缓解疼痛和僵硬症状，强效降低炎症水平，改善脊柱功能和疾病活动度，且具有良好的安全性。随着国内外指南共识的更新，IL-17抑制剂在AS治疗中的地位已提升为一线生物制剂，尤其是对于伴有银屑病、充血性心力衰竭及具有结核复发或带状疱疹高风险的axSpA患者，优先推荐使用IL-17抑制剂。未来，随着对夫那奇珠单抗研究的不断深入，其在AS治疗中的应用将更加广泛，并将为广大AS患者带来更多的获益。
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