前言
随着类风湿关节炎（RA）治疗药物不断涌现及获批上市，RA的治疗策略也获得了长足发展。西班牙风湿病学会（SER）自2000年起制定并发布了多项共识及内容，以期改善RA患者生活质量。本文基于2015年发布的SER关于类风湿关节炎中生物及合成疗法使用的共识文件进行更新[1]，旨在指导医疗专业人员制定最佳的治疗方案。
SER关于类风湿关节炎中生物及靶向疗法使用的共识文件更新
该共识采用了一种混合性的“适应-阐述-更新”方法，具有科学性。
对于RA的不同治疗药物，共识在糖皮质激素、传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的应用方面，给出了详细的指导意见。
下面是山东第一医科大学附属中心医院张春玲教授对本共识中关于bDMARDs和tsDMARDs的推荐意见进行详细解读。
二线治疗
对RA管理的建议 6a
当使用第一种csDMARDs没有达到治疗目标时，建议添加bDMARD或Janus激酶抑制剂（JAKi）。在某些情况下，也可更换为另一种csDMARD单药治疗或联合治疗。DA 100%; SD = 0.51.（DA：一致程度，SD：标准差）
预后不良因素：类风湿因子和/或抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性；两种或以上的csDMARDs疗效不佳；存在骨侵蚀；对甲氨蝶呤（MTX）反应不足（IR）。
对于存在预后不良因素的患者，建议在对患者的危险因素进行充分评估后，再添加bDMARD或JAKi。即建议b/tsDMARD与csDMARD联合使用，除非有不耐受或禁忌症，因为联合治疗优于b/tsDMARD（特别是肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]）单药治疗。
在MTX-IR RA患者中，不同临床情况下的高方法学质量的随机对照研究（RCT）证明了4种JAKi（托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和非戈替尼）治疗RA的有效性和安全性。
欧洲药品管理局（EMA）风险评估委员会（PRAC）建议，对于65岁或以上、有心血管疾病病史或危险因素的患者、吸烟者或长期吸烟或有其他癌症危险因素的患者，只有在没有足够的治疗方案时才应使用JAKi。对于有血栓栓塞性疾病风险的患者，应谨慎使用JAKi。本工作组认为在RA治疗中，JAKi是bDMARDs的合理替代方案，可以在仔细评估所描述的危险因素后使用。
对RA管理的建议 7
对于需要b/tsDMARD联合csDMARD治疗的类风湿关节炎，推荐联合甲氨蝶呤；当甲氨蝶呤是禁忌或产生不耐受时，推荐联合来氟米特。DA 92%; SD = 039.
对RA管理的建议 9
如果使用b/tsDMARD单药治疗，推荐使用抗白介素（IL）6R或JAKi。DA 100%; SD = 0.29.
所有b/tsDMARD与MTX或其他csDMARD联合使用比单独处方更有效。然而，与抗TNF、阿巴西普（ABA）和利妥昔单抗（RTX）的单药治疗不同，单独使用JAKi和抗IL-6R（沙利鲁单抗、托珠单抗[TCZ]）可以达到足够的治疗效果，与MTX联合使用时的效果类似，优于其他生物制剂的单药治疗。
多项研究均已证明JAKi单药治疗的疗效。托法替布联合MTX与托法替布单药治疗的比较显示了后者的疗效，但其略低于联合治疗。初发RA患者巴瑞替尼单药治疗效果与联合MTX治疗相似。多项研究证明了乌帕替尼和非戈替尼单药治疗的疗效，但是目前还没有与MTX联合使用的直接对照研究。
三线治疗
对RA管理的建议 10a
对于第一种TNFi治疗失败的RA患者，建议选择一种具有不同作用机制的生物制剂，也可以使用JAKi甚至第二种TNFi。DA 100%; SD = 0.39.
对RA管理的建议 10b
对于既往两种或两种以上TNFi治疗失败的RA患者，建议使用具有不同作用机制的生物制剂或JAKi。DA 100%; SD = 0.29.
对RA管理的建议 10c
对于非TNFi类生物制剂或一种JAKi治疗失败的RA患者，可以使用任何其他DMARD或JAKi。DA 100%; SD = 0.39.
在临床实践中，专家组评估了三种不同的可能需要改变生物制剂或JAKi的情况。首先评估了TNFi治疗失败后DMARDs（包括另一种TNFi）或JAKi的疗效、留存率和/或成本，关于在第一种TNFi失败后转向第二种生物制剂，不同的研究包括临床试验和队列研究都证明了其他作用机制的生物制剂、JAKi甚至第二种TNFi的疗效。证据的支持使小组成员在提出建议时达成了很大程度的一致并且可用的证据表明选择一个特定的药物会优于另一种药物，应根据每个患者的个性化评估进行选择。
其次，现有证据表明在两种或两种以上TNFi药物失败后转换为具有不同作用机制的生物制剂或JAKi与继续TNFi药物相比，改用不同机制药物后的疗效更好。工作组高度一致推荐在两个或两个以上的TNFi治疗失败后转换不同作用机制的生物制剂或JAKi，同样应对每个病例进行个性化的评估后进行选择。
最后，针对既往至少一次非TNFi或JAKi生物制剂治疗失败的患者。不同质量的研究从科学证据的角度分析了AMO失败患者的治疗，与TNFi药物相比，另一种其他机制药物或JAKi展示了优势，尤其是从生存的角度。然而，在不同的研究中使用的药物的可变性再次限制了药物选择优先级的建议。最后，有关JAKi治疗失败的患者的研究，已经显示了第二种JAKi的疗效，类似于TNFi或AMO药物的疗效。
所有上述讨论的情况，都应考虑限制65岁以上有心血管疾病、癌症病史或癌症危险因素的患者使用JAKi的建议。
药物减量
对RA管理的建议 11
对于使用b/tsDMARDs治疗的RA患者，在疾病缓解或低疾病活动度至少6个月时，建议考虑减少剂量。DA 77%; SD = 0.29.
对于缓解或低疾病活动度的患者，有人提出暂停或逐步减少剂量，除了减少支出外，也可以使患者的风险降低。但也有人认为，在很大比例的患者中，暂停生物治疗会导致疾病复发和更严重的不可逆损伤，因此不建议减量或停用。
现有证据表明，在大多数情况下，维持缓解或低疾病活动度至少6个月的RA患者可能会减少b/tsDMARDs的剂量。疾病复发时可以通过加强治疗恢复疾病控制。
一些研究确定了与减少剂量成功相关的特征和标记物：短病程RA、男性患者、早期缓解或低疾病活动度、类风湿因子低滴度或阴性，以及与MTX、其他csDMARDs或糖皮质激素（GC）联合使用。
对于接受MTX联合bDMARDs或tsDMARDs治疗的缓解或或低疾病活动度RA患者，选择减少剂量还是延长间隔时间，两种方案结果没有差异。在决策中应考虑成本和其他因素，如合并症、抗药物抗体的形成和患者的意见。
图. RA治疗流程
专家点评
点评专家
张春玲 教授
张春玲教授：近年有多个关于RA诊疗的专家共识发布，有关生物制剂和靶向合成DMARDs治疗的推荐建议亦不断被完善和更新。此共识强调了RA早期治疗的重要性，建议维持缓解或低疾病活动度为RA的治疗目标；在糖皮质激素、csDMARDs、bDMARDs和tsDMARDs的使用及转换用药方面，给出了相关建议；提出了对于使用b/tsDMARDs治疗的RA患者，如何减少药物剂量的建议；更新了在特定的临床背景下，如患有肺部疾病、癌症病史、心力衰竭或脱髓鞘疾病的患者，使用bDMARDs和JAKi的推荐意见。对指导风湿科医师规范、个体化诊疗RA的临床实践具有重要意义。
参考文献：
[1] Álvaro-Gracia Álvaro JM, et al. Update of the Consensus Statement of the Spanish Society of Rheumatology on the use of biological and synthetic targeted therapies in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2024 Oct;20(8):423-439.
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