前言
免疫代谢是近20年一直在讨论的话题，目的是阐明新陈代谢与免疫之间错综复杂的相互作用。随着免疫代谢学的提出和检测技术发展，免疫系统的代谢调控得以逐步总结，并变得越来越清晰。在许多疾病中，包括癌症、自身免疫疾病、代谢性疾病和许多其他疾病，免疫细胞会发生代谢重编程，从而诱发促炎或抗炎作用。新陈代谢调节引起的免疫细胞表型和功能变化会进一步影响疾病的发生和发展。
2024年10月9日，由四川大学华西第二医院张南南教授团队领衔的研究综述发表于Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（简称STTT，IF：40.8），该综述不仅揭示了免疫系统代谢调控在健康与疾病状态下的作用机制，也指出了具有前景的创新的干预策略[1]。
免疫系统代谢调节的作用机制与干预策略的文章发表于STTT
免疫细胞中的代谢途径和重编程
免疫细胞的代谢以代谢重编程和免疫细胞激活之间的复杂联系为特征。免疫细胞采用特定的代谢程序，可以根据其不同的表型而改变，这一过程被称为代谢重编程。糖代谢和脂代谢的重编程与能量产生密切相关，在免疫代谢中备受关注。此外，氨基酸信号在调节免疫应答中也发挥了重要作用。
免疫细胞，尤其是促炎细胞，依赖糖酵解产生能量。如M1巨噬细胞和效应T细胞在执行功能时，表现出高水平的糖酵解。这种代谢途径为免疫细胞提供了快速的能量供应，同时产生乳酸等代谢产物，参与免疫调节。
氧化磷酸化是细胞的主要能量来源，在幼稚T细胞和调节性T细胞中占主导地位。
脂肪酸氧化是M2巨噬细胞的重要代谢途径，用于产生能量和炎症介质。
脂肪酸合成是效应T细胞和调节性T细胞的重要代谢途径，用于合成细胞膜成分和其他脂质。
氨基酸是免疫细胞的重要营养物质，参与细胞增殖、分化和功能调节。
表1. 免疫细胞的代谢途径（Aerobic glycolysis：有氧糖酵解；PPP：磷酸戊糖途径；TCA cycle：三羧酸循环；Glutaminolysis：谷氨酰胺代谢；GLUT1：葡萄糖转运子1）
癌症中免疫细胞的代谢调节
在癌症的发生和发展过程中，肿瘤细胞和免疫细胞会发生剧烈的代谢重编程。肿瘤细胞对新陈代谢的需求很高，并与免疫细胞进行新陈代谢竞争。肿瘤微环境是一种免疫抑制环境，导致免疫细胞发生代谢重编程，以适应这种环境。肿瘤衍生的乳酸是调节免疫细胞表型的重要代谢物。
M2巨噬细胞吸收葡萄糖的能力异常高，而效应T细胞和糖酵解中的葡萄糖代谢却降低了。核因子κB（NF-κB）、Toll样受体-2（TLR2）和FoxP3可调节葡萄糖代谢。
脂质积累在M2巨噬细胞和效应T细胞中上调，脂质合成在胆固醇调节元件合蛋白（SREBPs）的介导下在调节性T细胞中上调。FAO在M2巨噬细胞中非常活跃，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）和CD36参与了调节。
M2巨噬细胞中谷氨酰胺代谢和丝氨酸合成增加，蛋白激酶RNA样ER激酶可上调丝氨酸合成。在效应T细胞中，谷氨酰胺摄取减少。
图2. 癌症中免疫细胞的代谢调节（Immunosuppressive：免疫抑制；Lactate：乳酸；Serine：丝氨酸）
自身免疫性疾病中免疫细胞的代谢调节
系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）和类风湿关节炎（RA）是自身免疫性疾病的典型代表。一般来说，自身免疫性疾病的受累部位以促炎表型的免疫细胞为主。具有促炎表型的免疫细胞的新陈代谢在自身免疫性疾病中十分活跃。
雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）/缺氧诱导因子1α（HIF-1α）信号通路、雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）/过氧化物酶体增殖物激活受体y（PPARy）信号通路、锌转运蛋白（Zip8）、葡萄糖转运体1（GLUT1）、细胞性髓样细胞瘤基因（c-Myc）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和白细胞介素-27（IL-27）已被证明参与糖代谢的调节。如SLE患者外周血单核细胞表现出高水平的糖酵解和氧化磷酸化。IBD患者免疫细胞中的糖代谢同样由促炎表型细胞主导，M1巨噬细胞极化在IBD中上调。
NF-κB和CD36可调节脂肪酸氧化（FAO）。SLE患者T细胞的脂质合成增强，有利于促炎性Th17细胞的功能，自反应性B细胞可能通过CD36介导的FAO上调增强脂质摄取。而RA患者免疫细胞的脂质代谢与RA的严重程度有关。
乳酸被认为是代谢、炎症和自身免疫的交汇点。紊乱的乳酸代谢和关节滑膜组织中由局部缺氧引起的乳酸积聚是RA的重要特征。
图3. 自身免疫性疾病中免疫细胞的代谢调节（Synovial tissues：滑膜组织；Lipid uptake：脂质摄取；catabolism：分解代谢）
代谢性疾病中免疫细胞的代谢调节
慢性低度炎症一直被认为是代谢性疾病的一个重要特征。肥胖症、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢性疾病的典型代表。来自脂肪细胞的肿瘤坏死因子（TNF）-α可诱导M1巨噬细胞极化，而胰岛素则支持产生白细胞介素（IL）-1的T辅助细胞（Th1）分化。一般来说，在具有促炎表型的免疫细胞中，新陈代谢途径会被上调。葡萄糖转运子1（GLUT1）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和肌肉丙酮酸激酶同工酶2（PKM2）参与调节免疫细胞的新陈代谢。M1巨噬细胞被激活后可渗入脂肪组织，引起胰岛炎症，并诱发肝脏炎症。免疫细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子参与了疾病的进展。
图4. 代谢性疾病中免疫细胞的代谢调节（HCC：肝细胞癌；NASH：非酒精性脂肪性肝炎; IFN-γ：干扰素-γ；GLP-1：胰高糖素样肽-1）
基于免疫代谢的靶点和治疗
如前所述，不同表型的免疫细胞具有不同的代谢特性，代谢途径会影响免疫细胞的功能。当疾病发生和发展时，免疫细胞的表型和代谢途径会发生变化，这促使研究者通过调节代谢途径来探索潜在的治疗靶点。基于免疫代谢的治疗策略包括：
通过抑制糖酵解来治疗疾病。例如，抑制HIF-1α、mTORC1或PKM2来降低免疫细胞的糖酵解活性，从而减轻炎症和增强抗肿瘤免疫反应。
通过增强氧化磷酸化来治疗疾病。例如，激活PPARα或其他信号通路来增强免疫细胞的氧化磷酸化活性，从而增强抗肿瘤免疫反应和抗炎反应。
通过调节脂质代谢来治疗疾病。例如，抑制脂肪酸合成或增强脂肪酸氧化来调节免疫细胞的脂质代谢，从而增强抗肿瘤免疫反应和抗炎反应。
通过调节氨基酸代谢来治疗疾病。例如，抑制谷氨酰胺代谢或增强谷氨酰胺合成来调节免疫细胞的氨基酸代谢，从而增强抗肿瘤免疫反应和抗炎反应。
其他代谢途径也可能参与免疫代谢，例如核苷酸代谢和谷胱甘肽代谢，未来需要进一步研究。
专家总结
覃芳教授：本研究综述了免疫系统在健康和疾病状态下代谢调控的机制和干预策略。
免疫细胞具有代谢各种营养物质的能力，并在激活过程中进行复杂的代谢重编程。免疫代谢是免疫细胞功能和疾病发生发展的重要决定因素。代谢途径和代谢重编程会影响免疫细胞的表型和功能，从而促进疾病进展。基于免疫代谢的治疗策略具有巨大的潜力，但仍需进一步研究和验证。
专家点评
覃芳教授：免疫代谢主要聚焦于人体内免疫系统和新陈代谢之间的相互作用和紧密调控关系。在生理情况下，免疫代谢帮助维持机体免疫平衡，抵御外来侵害；在病理状态下，免疫细胞会发生代谢重编程，从而诱发促炎或抗炎作用。日前，癌症、自身免疫性疾病、代谢性疾病等几大类疾病的免疫细胞异常代谢途径和代谢重编程被四川大学华西第二医院张南南团队总结并发表综述。从该综述中可见，以免疫细胞代谢作为治疗靶点是具有广阔前景的治疗方法。未来研究还需要阐明不同代谢途径的作用、免疫细胞类型及疾病发病的免疫代谢机制，以期探索新的治疗靶点和策略，为治疗疾病带来更多方法。
解读专家
覃芳 教授
广西医科大学第一附属医院风湿免疫科 副主任医师
医学博士，硕士研究生导师
广西医学会风湿病学分会青年委员会 副主委
广西康复医学会风湿免疫康复专业委员会 常委
广西医师协会风湿免疫分会 委员
广西医学会骨质疏松与骨矿盐疾病学会 委员
广西预防医学会风湿免疫专委会 委员
参考文献：
[1] Hu T, Liu CH, Lei M, Zeng Q, Li L, Tang H, Zhang N. Metabolic regulation of the immune system in health and diseases: mechanisms and interventions. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 9;9(1):268.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
更多自免领域资讯，敬请关注“自免医时空”！
点击
阅读原文
下载全文PDF
