前言
银屑病的治疗已经进入靶向治疗时代，生物制剂和小分子药物的应用显著改善了患者的生活质量，特别是在中重度、难治性及特殊类型银屑病治疗方面发挥了积极的作用。我国银屑病诊疗及相关领域专家依据国内外研究数据和临床经验，结合中国银屑病患者的特点，在深入讨论的基础上制订了《中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）》（下称“指南”）[1]。
本指南在2021版的基础上增补了新获批上市治疗银屑病的生物制剂及小分子药物，增加了部分生物制剂的获批适用范围、药物种类、应用原则与方法、疗效与安全性数据，补充及更新了生物制剂及小分子药物用于银屑病患者前的筛查与监测、临床常见问题与对策以及特殊人群应用的注意事项等内容，细化了选择依据、疗效评估、维持或停药方面的推荐意见，为临床医生提供具体的指导意见。
中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）
生物制剂和小分子药物的临床应用
在新版指南中，临床可选用的银屑病生物制剂治疗大幅扩展，从原先的三大类7种生物制剂增加至五大类9种，并新增了4种小分子药物的推荐，为银屑病患者的治疗提供了更多的选择，具体药物及用法见表1。
表1. 中国（未包括香港、澳门及台湾地区）批准上市用于治疗银屑病的生物制剂及小分子药物种类和使用方法等
应用原则和推荐意见
中重度斑块状银屑病在传统治疗无效、失效或无法耐受时，或者疾病明显影响患者的生活质量需要采用系统药物治疗时，可考虑应用生物制剂或小分子药物（推荐强度：A）。在临床应用中，为了增加实现银屑病疾病修饰的机会，应对确定符合应用生物制剂指征的银屑病患者尽早规范使用生物制剂。早期启用生物制剂有助于快速清除皮损，促进银屑病病变皮肤的组织学逆转，也可以预防银屑病复发和降低患者停药后的复发风险。早期干预并预防未来炎症损害和共病的发展是中重度斑块状银屑病患者可实现的潜在治疗目标。
斑块状银屑病可选择IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂或TNF-α抑制剂（推荐强度：A），也可选择小分子药物阿普米司特（推荐强度：A）及氘可来昔替尼（推荐强度：A）。
对于不同的银屑病患者需要慎重选择治疗药物：
TNF-α抑制剂对关节病型银屑病有较好的疗效（推荐强度：A）；
有罹患结核病、乙肝、心力衰竭高风险因素或有既往病史者，IL-17A抑制剂、IL-23抑制剂、IL-12/23抑制剂以及磷酸二酯酶4抑制剂的安全性优于TNF-α抑制剂（推荐强度：C）；
对于有系统性真菌感染、炎症性肠病病史或家族史者，建议不选用IL-17A抑制剂[2]（2024版推荐强度：由C到A）。
鉴于生物制剂及小分子药物的疗效一般优于以往的传统治疗方法，建议以皮损完全清除（PASI 100）或基本清除（PASI 90）、PGA 0/1作为达到满意疗效的指标（简称达标）[3]（推荐强度：C）。
专家指出维持治疗与停药要根据患者情况制定个体化的方案，新版指南中对生物制剂治疗后的维持建议进行了详细分类，具体见表2（推荐强度：C）。阿普米司特长期应用的安全性总体较好，可以根据患者的病情需要进行维持治疗[4]（推荐强度：B）。停药后，病情需要时可重启生物制剂治疗。重启生物制剂的方法建议与2021版指南中推荐相同。
表2. 生物制剂治疗银屑病12~16周后的维持治疗建议
用药前的筛查与治疗过程中的监测
进行生物制剂及小分子药物治疗之前要对银屑病患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无严重感染、恶性肿瘤等，用药前和治疗过程中需要进行的检查项目见表3。2024版新增并完善了生物制剂和小分子药物治疗银屑病前和治疗过程中建议检查的项目，并提供了每次用药后需要进行定期监测的时间。
表3. 生物制剂及小分子药物治疗银屑病前和治疗过程中建议检查的项目
联合治疗
多种生物制剂和小分子药物联合外用糖皮质激素或维生素D3衍生物或其复方制剂可提高疗效，改善病情，缩短应答时间[5⁃6]（推荐强度：A）。
生物制剂与光疗联合治疗中重度银屑病的疗效优于单一疗法，但不推荐作为常规的长期治疗方案[7]（推荐强度：由B到C）。不推荐小分子药物与光疗联合治疗。
生物制剂联合传统系统药物（如甲氨蝶呤或阿维A）治疗银屑病可以提高疗效，优化风险效益，降低免疫原性，有利于疾病的长期管理[8]。但不推荐环孢素与生物制剂联合使用[9-11]（推荐强度：C）。一般不推荐小分子药物与传统系统药物或生物制剂联合应用作为常规治疗选择，也不推荐将生物制剂的联合使用作为银屑病的常规治疗选择[12]（推荐强度：C）。
治疗失败及疗效衰减现象与对策
当生物制剂疗效衰减时，应考虑采取联合传统药物或科学转换为其它生物制剂的方法，例如联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤以提高疗效并降低抗药物抗体的产生；关于生物制剂的转换，要把握慎重、科学、合理的原则。新版指南中提出生物制剂转换为小分子药物或传统治疗方法时，无需洗脱期（推荐强度：C）。
特殊人群的应用
总体而言，某些特殊人群不是生物制剂和小分子药物的绝对禁忌，如哺乳期，结核潜伏感染患者和身体条件允许的肿瘤患者等，通过疾病筛查和预防治疗、并选择合适的药物可以减少患者的疾病负担。
对于妊娠期银屑病患者，当病情严重或不稳定需要系统治疗时，在患者充分知情同意下可考虑使用生物制剂。阿达木单抗、英夫利西单抗或依那西普的哺乳期女性，其乳汁中的药物浓度非常低，这为在哺乳期继续使用这些药物提供了基础[13]（推荐强度：C）。
阿普米司特、托法替布和乌帕替尼等药物在动物实验中显示具有致畸风险和排泄到母乳中的可能，因此，在怀孕和哺乳期间禁用这些药物。
除阿达木单抗、司库奇尤单抗外，新版指南中提到乌司奴单抗及佩索利单抗在我国获批用于治疗儿童银屑病。小分子药物仅欧洲批准托法替布可治疗2岁以上儿童关节病型银屑病，其余国内外均未批准。
建议对准备接受所有生物制剂或小分子药物治疗的银屑病患者进行结核病筛查和评估。一般认为应用小分子药物阿普米司特治疗并不增加银屑病患者的结核感染风险[14-16]。活动性结核病患者禁用生物制剂和JAK抑制剂。对于非活动性结核病和结核潜伏感染患者，应慎用生物制剂和JAK抑制剂，如需要使用，则应在治疗前先给予预防性抗结核治疗。
治疗银屑病的各种生物制剂有诱发乙型肝炎病毒（HBV）再激活风险，因此治疗前均应常规筛查HBV感染状况。拟用生物制剂及JAK抑制剂治疗的银屑病患者HBV感染筛查及处置流程见图1。
图1. 拟接受生物制剂及JAK抑制剂治疗的银屑病患者乙型肝炎病毒（HBV）感染筛查及处置流程
应用生物制剂和小分子药物治疗的银屑病患者发生上呼吸道感染较常见，也与带状疱疹的发生率升高相关。在使用靶向IL-17和IL-23的生物制剂时应注意可能发生的机会性感染。
多项研究证明TNF-α抑制剂可显著降低主要心血管不良事件的发生率[17]，已成为银屑病合并心血管疾病风险患者的首选系统治疗药物（推荐强度：B）。值得注意的是TNF-α抑制剂禁用于合并Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭的银屑病患者，在射血分数低于50%时，应避免使用。
恶性肿瘤并非生物制剂或JAK抑制剂治疗的绝对禁忌，但需进行肿瘤筛查及对已有肿瘤进行严密监测，充分评估患者的风险及获益，必要时联合肿瘤相关科室进行多学科共同诊治[18-20]（推荐强度：C）。
银屑病患者在生物制剂治疗过程中，同时接种灭活疫苗或重组疫苗不会增加安全性方面的风险，但可能影响免疫效果。在接种活疫苗前后均应停止使用生物制剂至少2~3个半衰期[21]（推荐强度：C）。
接受乌帕替尼、托法替布及氘可来昔替尼等JAK抑制剂治疗的患者用药前短期及治疗期间应尽可能避免接种活疫苗，推荐接种的时间窗口为治疗开始前4周[22]。理论上，JAK抑制剂用药期间可以接种非活疫苗（推荐强度：C）。
对于择期手术者可根据手术风险的高低予以不同处理（推荐强度：C）：①低风险手术，生物制剂的使用不受影响，不需要停药；②中、高风险手术，应根据不同生物制剂的半衰期于术前停药10~80 d（3~4个半衰期）[23]。
考虑到托法替布存在诱发静脉血栓的风险，因此建议手术前3~4 d停用JAK抑制剂，如果手术伤口条件允许，可在术后3~5 d重新使用[24]（推荐强度：C）。
专家点评
张峻岭教授：新版指南中，临床可选用的银屑病生物制剂治疗大幅扩展，从原先的三大类7种生物制剂增加至五大类9种，并新增了4种小分子药物的推荐，为银屑病患者的治疗提供了更多的选择。
TNF-α抑制剂对关节病型银屑病有较好的疗效，对于有结核感染和再激活风险的患者应进行筛查和评估；
IL-17抑制剂在斑块状银屑病中的起效迅速、总体安全性良好，但是合并炎症性肠病的患者慎用；
IL-12/23抑制剂的优势在于其长期疗效，以及用药频率低，上呼吸道感染是其最常见的不良反应；
小分子药物口服给药更加便捷，消除了患者对注射药物的焦虑，同时也需要关注胃肠道反应或带状疱疹等感染性疾病发生的风险。
为了增加实现疾病修饰的机会，确定符合应用生物制剂指征的银屑病患者应尽早规范使用；当生物制剂疗效衰减时，应考虑采取联合传统药物或科学转换为其它生物制剂的方法，同时也要尽量避免不良反应的发生。此外，在疗效评估方面，由于最新生物制剂的高疗效，PASI 100或PASI 90已成为新的评估标准。
总而言之，生物制剂和小分子药物的治疗选择需综合考虑银屑病患者的病情、皮肤及关节受累情况、治疗目标、共病等因素。维持治疗与停药也要根据患者情况制定个体化的方案。某些特殊人群并不是生物制剂和小分子药物的绝对禁忌，通过疾病筛查和预防治疗、并选择合适的药物可以减少患者的疾病负担。
解读专家
张峻岭 教授
天津市中医药研究院附属医院皮肤科主任
国务院特殊津贴专家
不列颠哥伦比亚大学访问学者
中国医师协会皮肤科分会常委
天津市医师协会皮肤科医师分会会长
参与《中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南（2024版）》制定
参考文献：
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
更多自免领域资讯，敬请关注“自免医时空”！
