文献速递｜国际湿疹委员会关于口服JAK抑制剂治疗特应性皮炎的实用指南

由IEC成员组成的国际小组受邀参与撰写本文，他们均具备JAK抑制剂领域的专业知识。小组成员对感兴趣的主题进行了排序，并分为涵盖10个小节的不同工作小组。为确保各作者小组之间的一致性，在撰写前，小组从阿布昔替尼、乌帕替尼和巴瑞替尼对应厂家处获取了最新的不良事件（AE）数据。随后，各小组针对特定主题开展文献综述，查阅AE数据和产品标签信息，并结合分析结果和专家意见形成总结。最终，每个小组的结论和建议在提交前均由全体作者及IEC研究委员会进行审查和修改。

口服JAK抑制剂在许多国家被批准用于治疗中重度AD患者，使用JAK抑制剂治疗AD的临床适应症因地区而异，应在考虑个人风险效益评估、当地许可、监测要求和治疗成本的基础上，与患者共同决策，启动治疗。

免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）引起的全身炎症与静脉血栓栓塞（VTE）风险升高有关，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。例如，在类风湿性关节炎（RA）患者中，每10000患者发生VTE的风险为4.7%，而普通人群为2.5%。相反，一项针对年龄大于18岁的AD患者的队列研究未能显示AD与VTE风险之间的联系，而且AD中VTE的总体发病率较低。

在开始使用JAK抑制剂之前，建议考虑VTE风险因素，包括VTE病史、年龄大于65岁、遗传性血栓性血友病（如凝血因子 V Leiden）病史、使用外源性雌激素、近期手术、行动不便、未控制的高血压、肥胖、目前或之前吸烟、癌症、妊娠和伴随的IMIDs。如果存在风险因素，应根据个体情况谨慎考虑以最低剂量开始治疗，让患者参与共同决策，并在必要时咨询其他专家（如血液科专家）。还应指导患者了解VTE的警示信号和潜在的VTE危险因素。

前瞻性安全性研究显示，JAK抑制剂治疗会增加恶性肿瘤风险。一项随机开放安全终点试验对接受托法替布治疗的RA患者进行了调查，结果显示与TNF抑制剂组相比，癌症的风险比为1.48（95% CI：1.04-2.09）。一项对接受乌帕替尼与阿达木单抗治疗的RA患者进行的随机研究发现，直到156周，恶性肿瘤发生率（IR）相似。对巴瑞替尼治疗AD的六项双盲随机安慰剂对照研究的分析发现，恶性肿瘤的IR为0.22/100人年，而安慰剂对照组为0.66/100人年。对使用阿布昔替尼治疗中重度AD的六项IIb/III期临床研究进行的分析显示，非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）IR为0.39-0.47，判定的恶性肿瘤（前列腺癌、胃腺癌，不包括NMSC）IR为0.10-0.15。

在临床试验中，开始使用JAK抑制剂后，在老年患者中发现了恶性肿瘤。但总体而言，使用JAK抑制剂发生恶性肿瘤的风险仍然很低，如果不进行长期观察，就无法准确估计这一风险。与基于人口的估计值相比，恶性肿瘤发生率似乎并没有定性升高。

对于有合并心脏、肝脏或肾脏疾病的患者应谨慎选择接受JAK抑制剂治疗。严重肝病（Child-Pugh C）患者不应使用JAK抑制剂，但轻度或中度（Child-Pugh A/B）肝功能损害患者无需调整剂量。

肾功能对JAK抑制剂的暴露程度有显著影响。对于巴瑞替尼和阿布昔替尼，不推荐用于重度肾功能损害患者（估算肾小球滤过率eGFR<30 mL/min），而对于轻度至中度肾功能损害患者（eGFR≥30 mL/min），建议根据药品说明书调整剂量。对于乌帕替尼，重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 mL/min）推荐的最大剂量为每日15mg，而轻度或中度肾功能损害患者则无需调整剂量。

与TNF抑制剂相比，口服JAK抑制剂的患者发生主要心血管不良事件（MACE；心血管死亡、心肌梗死、中风）的概率更高，因此，在开具JAK抑制剂处方时，应与每位患者讨论MACE的益处和风险，尤其是对于有心血管危险因素的患者。既往心肌梗死或中风是使用JAK抑制剂的相对禁忌症。

JAK抑制剂对妊娠的影响研究有限，动物实验显示其具有致胎性和致畸性。RCT研究中严格排除未避孕、计划妊娠或已妊娠患者，但仍有意外妊娠发生，临床试验和上市后监测数据显示，妊娠结局包括健康新生儿、自然流产和人工流产等多种情况。JAK抑制剂已知通过动物乳汁分泌，可能进入人乳，哺乳期禁用；对生育的研究显示其对男性影响不显著，而阿布昔替尼对雌性动物有短暂负面影响，但可逆。基于安全性考虑，建议妊娠期、哺乳期及计划妊娠患者避免使用，治疗期间需使用高效避孕措施，停药后避孕时间为巴瑞替尼1周，阿布昔替尼和乌帕替尼4周。

JAK抑制剂通过抑制IFN-γ信号通路影响细胞杀伤功能，从而可能削弱机体对病毒和细胞内细菌的抵抗力。带状疱疹（HZ）是JAK抑制剂的已知并发症，初步数据显示，与使用度普利尤单抗相比，阿布昔替尼和乌帕替尼治疗AD的患者HZ感染率更高，但整体发生率低于3%，多为轻中度病例。湿疹疱疹样皮炎（EH）的发生率在使用巴瑞替尼时呈剂量依赖性增加，在阿布昔替尼和乌帕替尼的研究中也有所升高，但总体发生率较低且无剂量依赖性。结核（TB）感染是JAK抑制剂的潜在风险，但在AD患者中接受巴瑞替尼、阿布昔替尼或乌帕替尼治疗者几乎未见相关报道。罕见机会性感染的发生率与安慰剂相当。

疫苗接种是预防感染的重要手段。推荐AD患者在使用JAK抑制剂前完成灭活肺炎疫苗、流感疫苗及两剂重组带状疱疹疫苗（Shingrix）接种。如果无法获取灭活疫苗，可在开始治疗前3-4周接种活疫苗（如Zostavax）。尽管疫苗接种应尽可能在JAK抑制剂治疗前完成，但实际临床情况可能限制了治疗的延迟。未来需进一步研究接种疫苗与停用JAK抑制剂间隔时间对免疫保护效果的影响。

• 胃肠道：据报道，口服JAK抑制剂会出现腹痛、腹泻、恶心和呕吐。在针对RA的JAK抑制剂安全性研究中，3%-7%的患者出现恶心，而在AD的研究中，恶心发生率高达7%-20%。大多数恶心病例发生在治疗第一周内的女性患者身上，15天后缓解。

• 痤疮：在RA临床试验中，痤疮和毛囊炎的报道并不多见，但在AD试验中，痤疮和毛囊炎是最常见的皮肤不良事件之一。在JAK抑制剂治疗AD的临床试验中，巴瑞替尼的痤疮发生率最低，而乌帕替尼的发生率最高，且有明显的剂量依赖趋势。高达17%每日服用最高剂量乌帕替尼（30 mg）的患者会出现痤疮。

• 头痛：据报道，头痛是所有JAK抑制剂在RA和AD中最常见的神经系统相关不良事件。在AD患者中，头痛的严重程度通常较轻且短暂（持续时间小于1天）。

由于JAK抑制剂可与多种药物发生相互作用，因此在开始治疗前，建议对药物相互作用关系进行全面审查。最好在开始治疗前进行结核病、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒筛查。根据性活动和避孕情况，建议有可能怀孕的患者进行妊娠试验。关于实验室监测，我们建议测量基线全血细胞计数（CBC）和差值、全套代谢检查（葡萄糖、钠、钾、碳酸氢盐、氯化物、钙、白蛋白、总蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、血尿素氮和肌酐）以及血脂检查。根据产品说明书、患者特征和风险评估结果，应在用药后4至12周复查全血细胞计数、肝酶和血脂，此后每3至6个月复查一次。

• 血液学参数：如果患者血红蛋白降至8 g/dL（5 mmol/L）以下，绝对淋巴细胞计数<0.5×10⁹/L或绝对中性粒细胞计数<1×10⁹/L，应考虑中断治疗并调整剂量。曾有血小板减少的罕见病例报道，大多发生在开始服用阿布昔替尼片的几周内。血小板计数小于150×10⁹/L的患者不建议使用阿布昔替尼，如果血小板计数低于50×10⁹/L，则应停止使用阿布昔替尼。有时可以以较低剂量重新开始JAK抑制剂治疗，而不会再次出现血小板减少症。

• 肝酶：据报道，某些JAK抑制剂（尤其是乌帕替尼）会导致肝酶升高。在肝酶升高的情况下，我们建议评估是否存在先前未知的肝脏疾病或潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑是药物性肝损伤或肝酶持续升高，应中断治疗并考虑转诊至消化内科。

• 肾功能：JAK抑制剂主要通过细胞色素P450酶代谢，代谢产物部分随尿液排出体外。对中度至重度肾功能损害患者进行的研究有限，有报告称这些患者的JAK抑制剂水平升高。我们建议根据临床情况在基线和治疗期间定期测量肾功能。如果出现肾功能不全的情况，我们建议考虑进行更密切的后续实验室监测、停止治疗并转诊至肾内科。

• 肌酸磷酸激酶：在JAK抑制剂治疗期间，CPK水平升高的报道屡见不鲜。这些升高通常没有症状，与体育锻炼有关。一般来说，不建议在JAK抑制剂治疗期间监测CPK水平。如果出现临床症状（如肌无力和/或肌痛），则应测量CPK水平。
  

JAK抑制剂在短期和中期研究（最长达2年）中显示出明确的疗效，但其长期持续使用的疗效和安全性仍需进一步研究。间断使用和剂量调整的效果尚未充分探索，例如JAK抑制剂是否可作为糖皮质激素的替代治疗AD急性发作，以及变动剂量管理慢性AD是否存在长期影响。这些问题对于优化JAK抑制剂的临床应用尤为重要。

目前已有研究比较了JAK抑制剂与IL-4/IL-13拮抗剂的短期疗效与安全性，但仍需更长时间的随机对照研究来明确两者在长期应用中的表现。此外，JAK抑制剂与甲氨蝶呤（MTX）、IL-4/IL-13拮抗剂或IL-13拮抗剂联合使用的潜力也值得深入研究，为复杂病例提供更多治疗选择。

目前尚无任何国家批准JAK抑制剂用于12岁以下儿童，但针对3岁及以上儿童的研究正在进行中。未来需要评估JAK抑制剂对儿童免疫系统发育和共病的影响，并进一步定义其安全性。由于JAK抑制剂可下调AD及其共病（如哮喘和过敏性鼻炎）的2型细胞因子信号，其在改善这些共病中的作用也需要深入研究。

JAK抑制剂用于AD治疗的另一个关键问题是明确其长期安全性。目前，RA患者中托法替布的长期研究结果被广泛应用于整个JAK抑制剂领域的安全性评估。然而，托法替布是一种泛JAK抑制剂，与主要抑制JAK1的乌帕替尼和阿布昔替尼以及抑制JAK1和JAK2的巴瑞替尼存在机制上的差异。而这些差异可能导致不同的长期AE风险，甚至可能比托法替布更安全。因此，基于真实世界数据的长期观察研究将是评估JAK抑制剂作为单一疗法或联合治疗在长期安全性上的关键步骤。

总之，尽管JAK抑制剂在治疗AD方面展现了广阔前景，但其长期安全性、对儿童患者的适用性、联合治疗方案以及对AD共病的影响仍需进一步研究，以优化其临床应用和指导用药决策。

贾虹教授：该研究发表于2024年9月10日British Journal of Dermatology（BJD，IF:11）杂志上^[1]。该研究中，IEC共识专家意见声明提供了一种实用的处方JAK抑制剂的实用指南，包括选择合适的患者、剂量、临床和实验室监测以及长期使用方面的建议。

该项研究阐述了AD患者考虑使用JAK抑制剂的实用指南，以寻求快速减轻疾病负担和瘙痒、口服给药和灵活给药的潜力。在开具JAK抑制剂处方之前，应评估基线危险因素，包括年龄增长、静脉血栓栓塞、恶性肿瘤、心血管健康、肾/肝功能、妊娠和哺乳期以及免疫功能。特别是临床医生重点关注的JAK抑制剂不良反应方面。

IMIDs引起的全身炎症与VTE风险升高有关，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。最近的流行病学研究以及之前的实验和临床研究表明，自身免疫性疾病不仅应被视为炎症性疾病，还应被视为高凝性疾病^[1]。所以在IMIDs患者开始使用JAK抑制剂之前，建议考虑VTE风险因素，根据个体情况谨慎考虑以最低剂量开始治疗，并进行密切检测。

前瞻性安全性研究显示，JAK抑制剂治疗会增加恶性肿瘤风险。如接受托法替布治疗的RA患者随机开放安全终点试验结果显示，与TNF抑制剂组相比，比值比为1.48。接受乌帕替尼与阿达木单抗治疗的RA患者的随机研究显示，恶性肿瘤的发生率相近。因此，JAK抑制剂诱发恶性肿瘤的风险也是一个重要的考虑因素，医生应对患者进行相关预防和指标检测。

口服JAK抑制剂在许多国家被批准用于治疗AD患者。但是使用JAK抑制剂治疗AD的临床适应症因地而异，一些国家认可在没有危险因素的情况下将其作为一线治疗，而另一些国家则将其限制为对传统口服免疫抑制剂或生物制剂反应不充分或出现不良反应后的二线药物。但所有JAK抑制剂的使用都需要进行实验室监测，并针对潜在的安全问题发出黑框警告。在开始治疗时，应综合考虑个人风险效益评估、当地许可、监测要求和治疗成本诸多方面，并与患者共同决策。